医学统计学(8)

1、医学统计学医学统计学（8 8）研究设计研究设计调查研究调查研究实验研究实验研究临床试验临床试验动物实验动物实验现场试验现场试验 根据对研究对象是否进行干预分为：根据对研究对象是否进行干预分为：调查研究：调查研究：客观地反映事物的实际情况，客观地反映事物的实际情况，未加任何干预措施。未加任何干预措施。实验研究实验研究 ：根据研究目的主动加以干预根据研究目的主动加以干预措施，控制非试验因素的干扰，回答研究措施，控制非试验因素的干扰，回答研究假设所提出的问题。假设所提出的问题。 实验研究实验研究是以人、动物或生物材料为研究是以人、动物或生物材料为研究对象，在研究实施过程中，研究者根据研对象，在研究实

2、施过程中，研究者根据研究目的对研究对象主动施加干预措施，控究目的对研究对象主动施加干预措施，控制非研究因素的干扰，并观察对象和总结制非研究因素的干扰，并观察对象和总结其结果，回答研究假设所提出的问题。其结果，回答研究假设所提出的问题。根据研究对象不同，实验研究又可分为： 动物实验研究动物实验研究 以实验动物和实验样品为对象临床试验临床试验 以患者为对象现场试验现场试验 以自然人群为对象n基本要素基本要素n基本原则基本原则n常用实验设计类型常用实验设计类型n临床试验临床试验n样本量的估计样本量的估计实验研究设计实验研究设计实验研究的基本要素实验研究的基本要素受试对象受试对象处理因素处理因素实验效

3、应实验效应受试对象受试对象处理因素处理因素实验效应实验效应解释专业问题解释专业问题 1 .1 .处理因素处理因素 亦称实验因素或研究因素，是根据不同的研究目的欲施加给受试对象的某种或某些因素，是研究者希望通过实验研究能够科学地考察其作用大小的因素。 处理因素的强度称为水平，如以药物、毒物作为处理因素，剂量、浓度、作用时间等就是水平；如以年龄作为处理因素，不同的年龄组就是水平。 处理因素必须标准化。处理因素要始终保持不变，处理因素必须标准化。处理因素要始终保持不变，按一个标准进行实验。按一个标准进行实验。 如果实验的处理因素是药物，那么药物的成分、剂如果实验的处理因素是药物，那么药物的成分、剂型

4、、含量、出厂批号、给药时间、给药途径等必须型、含量、出厂批号、给药时间、给药途径等必须保持不变，按一个标准进行实验。保持不变，按一个标准进行实验。 如果实验的处理因素是手术，那么就不能开始时不如果实验的处理因素是手术，那么就不能开始时不熟练，而应该在实验之前使熟练程度稳定一致。熟练，而应该在实验之前使熟练程度稳定一致。 在实验研究中所有影响实验结果的干扰性影响因素在实验研究中所有影响实验结果的干扰性影响因素都称为非处理因素，亦称非实验因素、区组因素或都称为非处理因素，亦称非实验因素、区组因素或混杂因素。如动物的窝别、体重等。其他未加控制混杂因素。如动物的窝别、体重等。其他未加控制的许多因素的综

5、合作用统称为实验误差。的许多因素的综合作用统称为实验误差。 实验研究的目的不同，对实验的要求也不同。若实验研究的目的不同，对实验的要求也不同。若实验研究中影响观察结果的因素很多，应结合专实验研究中影响观察结果的因素很多，应结合专业知识，区分重要的实验因素和非实验因素，必业知识，区分重要的实验因素和非实验因素，必要时做一些预实验或借助他人的经验，通过选用要时做一些预实验或借助他人的经验，通过选用合适的实验设计方法预防和控制非实验因素的影合适的实验设计方法预防和控制非实验因素的影响。响。 实验因素的水平选取不宜过密，否则不仅使实验实验因素的水平选取不宜过密，否则不仅使实验次数增多，而且许多相邻水平

6、的结果的影响也十次数增多，而且许多相邻水平的结果的影响也十分接近，使该因素的不同水平对结果的影响规律分接近，使该因素的不同水平对结果的影响规律不能真实地反映出来，易于得出错误的结论。同不能真实地反映出来，易于得出错误的结论。同时还会造成人力、物力和时间的浪费。总之，要时还会造成人力、物力和时间的浪费。总之，要结合实际情况和具体条件，选取实验因素的水平结合实际情况和具体条件，选取实验因素的水平。 2 .2 .受试对象受试对象 实验所用的动物、离体组织标本、人体内取得的某实验所用的动物、离体组织标本、人体内取得的某些样本、特定疾病的患者、健康志愿者等即为受试些样本、特定疾病的患者、健康志愿者等即为

7、受试对象，亦称为实验对象，亦称为实验( (试验试验) )对象。对象。 在实验设计中，受试对象的确定取决于实验目的：在实验设计中，受试对象的确定取决于实验目的： 研究医学参考值范围的试验对象为健康人或相对研究医学参考值范围的试验对象为健康人或相对健康者。健康者。 研究临床疗效时受试对象为确诊为某病的患者。研究临床疗效时受试对象为确诊为某病的患者。 基因靶向研究时的受试对象为基因结构较为清楚基因靶向研究时的受试对象为基因结构较为清楚的动物。的动物。 蛋白质组学研究时的受试对象为从细胞中提取的蛋白质组学研究时的受试对象为从细胞中提取的蛋白质。蛋白质。 探索某种诊断方法时的受试对象为确诊为某病的探索某

8、种诊断方法时的受试对象为确诊为某病的患者和未患本病的人。患者和未患本病的人。 作为受试对象还必须满足以下条件：作为受试对象还必须满足以下条件： 对处理因素敏感。对处理因素敏感。 对处理因素有比较稳定的反应性。对处理因素有比较稳定的反应性。 可行性等。可行性等。 受试对象的选择应有一定的标准，如受试对象为患受试对象的选择应有一定的标准，如受试对象为患者时，应包括诊断标准者时，应包括诊断标准( (西医诊断标准、中医疾病西医诊断标准、中医疾病诊断标准、中医证候诊断标准诊断标准、中医证候诊断标准) )、纳人与排除的标、纳人与排除的标准、剔除与脱落的标准、年龄、性别、文化水平、准、剔除与脱落的标准、年龄

9、、性别、文化水平、经济状况、居住条件、生活习惯、饮食因素、嗜好经济状况、居住条件、生活习惯、饮食因素、嗜好等；等； 如受试对象为动物，应包括动物的种类、品系、年如受试对象为动物，应包括动物的种类、品系、年龄、性别、体重、窝别、营养状态等。龄、性别、体重、窝别、营养状态等。 一个完整的实验设计，最好根据特定的设计类型估一个完整的实验设计，最好根据特定的设计类型估计出较合适的样本含量。样本过大或过小都有弊端计出较合适的样本含量。样本过大或过小都有弊端。 受试对象的选择应根据实验目的与内容进受试对象的选择应根据实验目的与内容进行严格确定，要保证实验对象的一致性，行严格确定，要保证实验对象的一致性，并

10、确保一定的数量。实验对象选择的合适并确保一定的数量。实验对象选择的合适与否直接关系到实验的实施难度，以及实与否直接关系到实验的实施难度，以及实验研究新颖性和创新性。验研究新颖性和创新性。 3 .3 .实验效应实验效应 是处理因素作用于受试对象所引起的反应强弱，它通过具体的效应指标来表达。效应指标的选择应根据研究目的，结合专业知识，在仪器和试剂允许的条件下，选择对说明实验结论最有意义的客观指标。 指标选择应注意以下几点指标选择应注意以下几点: : 关联性：效应指标与研究目的有本质联系。关联性：效应指标与研究目的有本质联系。 客观性：尽量选用客观性强的指标。客观性：尽量选用客观性强的指标。 灵敏性

11、：尽量选用灵敏度高的指标。灵敏性：尽量选用灵敏度高的指标。 精确性：包括准确度与精密度。精确性：包括准确度与精密度。 准确度是指观察值与真值的接近程度，其大小受准确度是指观察值与真值的接近程度，其大小受系统误差的影响系统误差的影响( (如灵敏度、特异度如灵敏度、特异度) )； 精密度是指重复观察时观察值与其均值的接近程精密度是指重复观察时观察值与其均值的接近程度，其大小受随机误差的影响。度，其大小受随机误差的影响。 对一些半客观对一些半客观( (如获取如获取 pH pH 试纸的数值、病试纸的数值、病理切片或理切片或 X X 线片结果线片结果) )或主观指标或主观指标( (如定性指如定性指标的判

12、断、定性实验结果人为打分或赋值标的判断、定性实验结果人为打分或赋值) )，一定要事先严格规定读取数值的标准，一定要事先严格规定读取数值的标准，必要时进行统一培训。只有这样才能准确必要时进行统一培训。只有这样才能准确地分析实验结果，提高实验结果的可信度地分析实验结果，提高实验结果的可信度。n基本要素基本要素n基本原则基本原则n常用实验设计类型常用实验设计类型n临床试验临床试验n样本量的估计样本量的估计实验研究设计实验研究设计实验实验设计的四项原则设计的四项原则 四项原则是控制误差和偏倚的重要措施：四项原则是控制误差和偏倚的重要措施： 随机随机 对照对照 均衡均衡 重复原则（足够的样本含量）重复原

13、则（足够的样本含量） 受试对象受试对象处理因素处理因素实验效应实验效应解释专业问题解释专业问题非处理因素非处理因素受试对象受试对象处理因素处理因素实验效应实验效应受试对象受试对象A A受试对象受试对象B B处理因素处理因素非处理因素非处理因素非处理因素非处理因素+ +对照原则对照原则基本原则基本原则对照对照对照原则对照原则 对照即在实验过程中，确立可供相互比较的对照即在实验过程中，确立可供相互比较的组别，其目的在于控制各种混杂因素、鉴别组别，其目的在于控制各种混杂因素、鉴别处理因素与非处理因素的差异，消除和减小处理因素与非处理因素的差异，消除和减小实验误差，提高研究结果的真实性和可靠性实验误差

14、，提高研究结果的真实性和可靠性。对照的种类有很多，可根据研究目的和内。对照的种类有很多，可根据研究目的和内容加以选择。容加以选择。 1. 1.空白对照空白对照 即对照组不施加任何处理因素。这种方法简单易即对照组不施加任何处理因素。这种方法简单易行，但容易引起实验组与对照组在心理上的差异行，但容易引起实验组与对照组在心理上的差异，从而影响实验效应的测定。，从而影响实验效应的测定。 多用于动物实验，不宜用于临床疗效研究。因为多用于动物实验，不宜用于临床疗效研究。因为不给对照组患者任何治疗措施是不符合伦理道德不给对照组患者任何治疗措施是不符合伦理道德的，也是不允许的。但对一些病情稳定、传统上的，也是

15、不允许的。但对一些病情稳定、传统上都不作治疗的疾病如聋哑、近视眼等，一旦发明都不作治疗的疾病如聋哑、近视眼等，一旦发明了一种新的可能有效的疗法，可进行设置空白对了一种新的可能有效的疗法，可进行设置空白对照的试验研究。照的试验研究。 2 .2 .实验对照实验对照 指对照组不施加处理因素，但施加某种与指对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹杂重要的非处理因素，对实验效应产生影杂重要的非处理因素，对实验效应产生影响时宜采用此法。响时宜采用此法。 3.3.安慰剂对照安慰剂对照 安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大安慰剂是一种伪药物，其

16、外观、剂型、大小、颜色、重量、气味和口味等都与研究小、颜色、重量、气味和口味等都与研究药尽可能相同或相似，但不含有任何药理药尽可能相同或相似，但不含有任何药理活性物质的制剂。活性物质的制剂。 设置安慰剂对照的目的在于最大限度地消设置安慰剂对照的目的在于最大限度地消除研究者、受试者和参与评价人员等由于除研究者、受试者和参与评价人员等由于心理因素等对药物疗效的影响，以及评价心理因素等对药物疗效的影响，以及评价由于研究药物所引起的真正的不良反应。由于研究药物所引起的真正的不良反应。 4.4.标准对照标准对照 即采用目前即采用目前标准的、公认的、通用的方法标准的、公认的、通用的方法作对照。在评价某新药

17、的疗效时，为不延作对照。在评价某新药的疗效时，为不延误患者的治疗，对于急性病、危重病和有误患者的治疗，对于急性病、危重病和有特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药物作标准对照。物作标准对照。 5.5.历史对照历史对照 又称文献对照、潜在对照或回顾对照。是又称文献对照、潜在对照或回顾对照。是以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为试验组。历史对照比较方便，但偏倚往往试验组。历史对照比较方便，但偏倚往往很大，对比结果不能作为推理的依据。有很大，对比结果不能作为推

18、理的依据。有些试验研究事先无任何对照，如断手再植些试验研究事先无任何对照，如断手再植第一次成功的报告被公认为是一项了不起第一次成功的报告被公认为是一项了不起的医学成就。的医学成就。 6.6.自身对照自身对照 自身对照是在同一受试对象的不同时间、自身对照是在同一受试对象的不同时间、不同部位或对称部位、不同器官采取不同不同部位或对称部位、不同器官采取不同处理措施的对照，对其效果进行观察和对处理措施的对照，对其效果进行观察和对比分析。自身对照的特点是既节省病例数比分析。自身对照的特点是既节省病例数，又易控制实验条件，因此很适合有些不，又易控制实验条件，因此很适合有些不便于另设对照组的中医临床研究。一

19、般用便于另设对照组的中医临床研究。一般用于慢性疾病，如高血压、神经系统性疾病于慢性疾病，如高血压、神经系统性疾病。( (交叉设计就是自身对照的一种交叉设计就是自身对照的一种) ) 7.7.相互对照相互对照 是一种不另设对照，而是将几种处理因素互是一种不另设对照，而是将几种处理因素互为对照或几个试验组相互比较的方法。例如为对照或几个试验组相互比较的方法。例如，中医各种不同证候的对照，中药组、西药，中医各种不同证候的对照，中药组、西药组、中西医结合组治疗某病的对照。组、中西医结合组治疗某病的对照。 这种对照只能在已知几种治疗方案均有效、这种对照只能在已知几种治疗方案均有效、需要比较哪种更好时应用。

20、需要比较哪种更好时应用。 8 .8 .复合处理对照复合处理对照 是在对试验组与对照组均给予一种基础处理因素是在对试验组与对照组均给予一种基础处理因素之外，试验组再加上新处理因素，以观察新处理之外，试验组再加上新处理因素，以观察新处理因素的效应，属于实验对照的范围。因素的效应，属于实验对照的范围。 复合处理对照的要点是不仅要保证综合性治疗的复合处理对照的要点是不仅要保证综合性治疗的有效性，还应充分体现出被研究的某一特定因素有效性，还应充分体现出被研究的某一特定因素( (试验药物或治法、疗法试验药物或治法、疗法) )的临床效应的雄辩性，而的临床效应的雄辩性，而后者是研究的目的所在。后者是研究的目的

21、所在。 在研究一些难治性疾病、急症以及中药新药时，在研究一些难治性疾病、急症以及中药新药时，估计对单用中药、新药或单用西药的疗效没有十估计对单用中药、新药或单用西药的疗效没有十分把握时，可采用复合处理对照，即中西药同用分把握时，可采用复合处理对照，即中西药同用或进行多种疗法综合性治疗或进行多种疗法综合性治疗。受试对象受试对象处理因素处理因素实验效应实验效应受试对象受试对象A A受试对象受试对象B B= =随机、均衡原则随机、均衡原则？非处理因素非处理因素基本原则基本原则随机、均衡随机、均衡随机原则随机原则 是指采用随机的方式，使每个受试对象是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被抽取

22、或分配到实验组和均有同等的机会被抽取或分配到实验组和对照组。对照组。 随机抽样随机抽样 随机分组随机分组 实验顺序随机实验顺序随机【例例1 1】某校大学一年级有某校大学一年级有3600 3600 名学生，欲了解其名学生，欲了解其近视率，从中抽取近视率，从中抽取10%10%，即，即360360名作调查。名作调查。 方法：应用方法：应用SPSSSPSS软件，先将这软件，先将这36003600名学生从名学生从 1 1 到到 3600 3600 编号，然后从中随机抽取编号，然后从中随机抽取 360360个编号，抽到个编号，抽到的编号对应的学生便组成参加本次调查的样本。的编号对应的学生便组成参加本次调查

23、的样本。第一步：建立语法文件第一步：建立语法文件第二步：编制程序语句第二步：编制程序语句第三步：产生抽样结果第三步：产生抽样结果【例例2 2】试将试将 21 21 例合格受试者随机分配至例合格受试者随机分配至 A A 、B B 、C C 三个实验组三个实验组。 方法：先将受试对象依次编为方法：先将受试对象依次编为1 - 211 - 21号。用号。用 SPSSSPSS产产生生 21 21 个随机数个随机数( (伪随机数乘以伪随机数乘以 21 21 而得而得) )，对这，对这 21 21 个随机数编秩次，秩次为个随机数编秩次，秩次为 1- 71- 7、8-148-14、15-21 15-21 的随

24、的随机数对应的受试对象分别归于机数对应的受试对象分别归于A A 组、组、B B组、组、c c 组组( (在在组别变量中用组别变量中用 1 1、2 2、3 3 表示表示) )。第一步：建立语法文件第一步：建立语法文件第二步：编制程序语句第二步：编制程序语句第三步：产生分组结果第三步：产生分组结果【例例3 3】将将 20 20 个受试对象分为个受试对象分为 5 5 个区组个区组，采用分层采用分层随机化将其分配到随机化将其分配到 A A、B B、C C、D D的的4 4 种处理中。种处理中。 方法：先将方法：先将 20 20 个受试对象按某种或某些特征个受试对象按某种或某些特征( (如如体重从轻到重

25、体重从轻到重) )排列并依次编号排列并依次编号1-201-20，特征相近的，特征相近的 4 4 个受试对象放在同一个区组里，这样分个受试对象放在同一个区组里，这样分 5 5 个区个区组，再将每个区组中的组，再将每个区组中的 4 4 例随机分配到例随机分配到 A A、B B、C C、D D四种处理中。四种处理中。第一步：建立语法文件第一步：建立语法文件第二步：编制程序语句第二步：编制程序语句第三步：产生分组结果第三步：产生分组结果【例例4 4】将将 20 20 个受试对象分为个受试对象分为 1 10 0个个配对，配对，采用分层采用分层随机化将其分配到随机化将其分配到 A A、B B两两 种处理中

26、。种处理中。 方法：先将方法：先将 20 20 个受试对象按某种或某些特征个受试对象按某种或某些特征( (如如体重从轻到重体重从轻到重) )排列并依次编号排列并依次编号1-201-20，特征相近的，特征相近的 2 2个受试对象配成个受试对象配成1 1对，这样分成对，这样分成1010对，再将每对对，再将每对的的2 2 例随机分配到例随机分配到 A A、B B两种处理中。两种处理中。第一步：建立语法文件第一步：建立语法文件第二步：编制程序语句第二步：编制程序语句第三步：产生分组结果第三步：产生分组结果均衡原则 均衡指实验组与对照组均衡指实验组与对照组( (或相互比较的组或相互比较的组) )之之间非

27、处理因素的相同或相近。均衡的意义间非处理因素的相同或相近。均衡的意义在于使非处理因素在组间达到均衡性或可在于使非处理因素在组间达到均衡性或可比性，提高结论的真实性。临床试验的主比性，提高结论的真实性。临床试验的主要非处理因素为：年龄、性别、病情、病要非处理因素为：年龄、性别、病情、病程、疾病分期、体重、疾病史、家族史、程、疾病分期、体重、疾病史、家族史、经济条件等；动物实验的主要非处理因素经济条件等；动物实验的主要非处理因素为：窝别、体重、营养状况、药物种类、为：窝别、体重、营养状况、药物种类、剂量、观察时间等。剂量、观察时间等。重复原则 重复包括足够的样本含量和重复试验重复包括足够的样本含量

28、和重复试验( (或平行试验或平行试验) )结果的可重现性两个方面。结果的可重现性两个方面。 在医学研究中，称同一处理为重复在医学研究中，称同一处理为重复( (样品的重复测样品的重复测定、同一处理组中的人数定、同一处理组中的人数) )，称重复的次数为重复，称重复的次数为重复数，统计术语为样本含量。数，统计术语为样本含量。 重复的主要作用在于控制和估计实验重复的主要作用在于控制和估计实验( (试验试验) )中的随中的随机误差，使样本的统计量更好地代表总体的参数。机误差，使样本的统计量更好地代表总体的参数。但在实际应用时，重复数的多少主要取决于实验设但在实际应用时，重复数的多少主要取决于实验设计的类

29、型、实验因素效果的明显性、主要指标的性计的类型、实验因素效果的明显性、主要指标的性质质( (数值变量或分类变量数值变量或分类变量) )、临床上认为有意义的差、临床上认为有意义的差值、个体变异的大小、第一类错误和第二类错误的值、个体变异的大小、第一类错误和第二类错误的大小等因素。大小等因素。设计实例1 19761976年某单位报告果胶驱铅的疗效观察。年某单位报告果胶驱铅的疗效观察。3030名铅中毒工人脱离现场后住院治疗，治疗前名铅中毒工人脱离现场后住院治疗，治疗前测得尿铅均数为测得尿铅均数为0.116mg/L0.116mg/L，血铅均数为，血铅均数为1.81mg/L1.81mg/L。服用果胶。服

30、用果胶2020天后再测，尿铅均数天后再测，尿铅均数降为降为0.087mg/L0.087mg/L，血铅均数降为，血铅均数降为0.73mg/L0.73mg/L。说明果胶有较好的驱铅作用。说明果胶有较好的驱铅作用。缺对照缺对照 某医生欲观察某中药对慢性支气管炎的预某医生欲观察某中药对慢性支气管炎的预防效果，设计时在城市某工厂选择工人防效果，设计时在城市某工厂选择工人100100名服用该中草药，在农村选择某乡农民名服用该中草药，在农村选择某乡农民100100名作对照，不服用此药。结果是城市慢性名作对照，不服用此药。结果是城市慢性支气管炎患者明显较少，而农村慢性支气支气管炎患者明显较少，而农村慢性支气管

31、炎患者增加，由此得出该中草药有防治管炎患者增加，由此得出该中草药有防治慢性支气管炎的作用。慢性支气管炎的作用。设计实例设计实例2 2缺均衡缺均衡 n基本要素基本要素n基本原则基本原则n常用实验设计类型常用实验设计类型n临床试验临床试验n样本量的估计样本量的估计实验研究设计实验研究设计常用的实验设计类型 完全随机设计完全随机设计 配对设计配对设计 随机区组设计随机区组设计拉丁方设计拉丁方设计交叉设计交叉设计 析因设计析因设计 正交设计正交设计 完全随机设计完全随机设计u单因素两水平或多水平的设计单因素两水平或多水平的设计u将同质的受试对象随机分配到两个或多个处理组，观将同质的受试对象随机分配到两

32、个或多个处理组，观察不同处理的效应。各组察不同处理的效应。各组n n相等，效率较高，值得推荐相等，效率较高，值得推荐。研究对象研究对象组组n n组组2 2组组1 1随机区组（配对）设计随机区组（配对）设计研究对象研究对象组组n n组组2 2组组1 1u按研究按研究对象特征对象特征进行进行配对配对或或配伍配伍后后再分组再分组 将受试对象按性质相同或相近组成对子或将受试对象按性质相同或相近组成对子或区组（配伍组），对子内或区组内的受试区组（配伍组），对子内或区组内的受试对象随机分配到不同处理组。对象随机分配到不同处理组。拉丁方设计拉丁方设计研究对象研究对象组组3 3组组2 2组组1 1u当有两当有

33、两个配伍因个配伍因素的时候，素的时候，就用拉丁就用拉丁方设计。方设计。时间方向组组1组组2洗脱期洗脱期试验组试验组试验组试验组对照组对照组对照组对照组 交叉对照示意图交叉对照示意图交叉设计交叉设计析因设计析因设计是一种将两个或多个因素的各水平交叉是一种将两个或多个因素的各水平交叉分组，通过不同的组合，评价各因素的主效应、分组，通过不同的组合，评价各因素的主效应、单独效应和交互作用的实验设计。单独效应和交互作用的实验设计。若因素间若因素间存在交互作用存在交互作用时，表示各因素间不是独时，表示各因素间不是独立的，而且立的，而且一个因素的水平发生变化，会影响其一个因素的水平发生变化，会影响其他因素的

34、实验效应他因素的实验效应；反之，若因素间不存在交互；反之，若因素间不存在交互作用，表示各因素具有独立性，任一因素的水平作用，表示各因素具有独立性，任一因素的水平发生变化，不会影响其他因素的实验效应。发生变化，不会影响其他因素的实验效应。 析因设计析因设计 (1) 2X2 (1) 2X2 析因设计析因设计: : 2X2 2X2 析因设计属于两因素析因实验设计，是指有两析因设计属于两因素析因实验设计，是指有两个因素，每个因素各有个因素，每个因素各有 2 2 个水平，共有个水平，共有 4 4 个组合。个组合。 设设 A1A1、A2 A2 代表代表 A A 因素的因素的 2 2 个水平，个水平，B1B

35、1、 B2 B2 代表代表 B B 因素的因素的 2 2 个水平。个水平。分组方法分组方法 ( 2 ) 2X2X2 ( 2 ) 2X2X2 析因设计：析因设计： 2X2X2 2X2X2 析因设计属三因素析因实验设计，析因设计属三因素析因实验设计，是指有三个因素，每个因素各有是指有三个因素，每个因素各有 2 2 个水平个水平，共有，共有 8 8 个组合。用个组合。用 A1A1、A2A2表示表示A A因素的因素的2 2个水平，个水平， B1B1、B2B2表示表示 B B 因素的因素的 2 2 个水平，个水平，C1C1、C2C2表示表示C C因素的因素的 2 2 个水平。交叉组合个水平。交叉组合后的

36、后的 2X2X2 2X2X2 析因设计模型为析因设计模型为: :n基本要素基本要素n基本原则基本原则n常用实验设计类型常用实验设计类型n临床试验临床试验n样本量的估计样本量的估计实验研究设计实验研究设计临床试验监查CRF统计分析统计分析统计与临床报告统计与临床报告SFDA/CDESFDA/CDE批准与上市批准与上市计划和安排数据管理数据管理 临床试验是指在临床试验是指在人为条件人为条件控制下，以特定控制下，以特定人群为受试对象人群为受试对象( (病人或健康志愿者病人或健康志愿者) )，以发，以发现和证实现和证实干预措施干预措施( (药物、特殊检查、特殊药物、特殊检查、特殊治疗手段治疗手段) )

37、对特定疾病的防治、诊断的有效对特定疾病的防治、诊断的有效性性( (包括药物的作用、吸收、分布、代谢、包括药物的作用、吸收、分布、代谢、排泄排泄) )和安全性和安全性( (不良反应不良反应) )的的前瞻性研究前瞻性研究。 狭义的临床试验指新药临床试验，目的是狭义的临床试验指新药临床试验，目的是获得新药在人体的药代动力学参数及评价获得新药在人体的药代动力学参数及评价试验药物临床应用的疗效、适应症和安全试验药物临床应用的疗效、适应症和安全性。性。 临床试验不同于动物实验临床试验不同于动物实验，它研究的对象是人，它研究的对象是人，人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观人既具有生物性又具有社会性，受

38、试对象的主观因素会导致试验结果产生偏倚。试验中有更多的因素会导致试验结果产生偏倚。试验中有更多的外来因素难以控制，特别是研究对象的同质性、外来因素难以控制，特别是研究对象的同质性、依从性等。依从性等。 临床试验也有别于临床治疗临床试验也有别于临床治疗，临床治疗是根据每，临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某种，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某种新的处理方法是否安全、有效，所以必须有一个新的处理方法是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试对共同遵循的试验方案，

39、对所有参与试验的受试对象均按同一方案进行治疗或处理。象均按同一方案进行治疗或处理。 临床试验需要临床试验需要大样本大样本，往往是，往往是多中心多中心试验，即由试验，即由多位研究者按同一试验方案在不同地区或国家、多位研究者按同一试验方案在不同地区或国家、不同医疗单位同时进行的临床试验。不同医疗单位同时进行的临床试验。 为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，我国新药临床保护受试者的权益并保障其安全，我国新药临床试验必须严格遵守相关规定。试验必须严格遵守相关规定。 临床试验务必科学严谨，其设计务必标准规范。临床试验务必科学严

40、谨，其设计务必标准规范。 研究对象三大标准的优化研究对象三大标准的优化诊断标准：诊断标准：是指能够正确诊断一个疾病或证候的是指能够正确诊断一个疾病或证候的现行公认标准，是研究对象纳入的基本前提，又现行公认标准，是研究对象纳入的基本前提，又是保证研究质量与真实性的基础。分为西医诊断是保证研究质量与真实性的基础。分为西医诊断标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断标准。标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断标准。纳入标准：纳入标准：是指研究者根据研究目的制定符合其是指研究者根据研究目的制定符合其临床研究的对象的标准。临床研究的对象的标准。排除标准：排除标准：是指不应该被纳入研究的受试者条件是指不应该被纳

41、入研究的受试者条件。其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗。其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和安全性评估等研究结论有影响的因素。效和安全性评估等研究结论有影响的因素。三大标准三大标准的目的是保证研究对象具有的目的是保证研究对象具有同质性同质性。研究效应指标的分类研究效应指标的分类主要指标和次要指标主要指标和次要指标结局指标和替代指标结局指标和替代指标安全性指标安全性指标卫生经济学评价指标卫生经济学评价指标软指标软指标主要指标和次要指标主要指标和次要指标主要指标主要指标是能够为临床研究目的提供可信证据的是能够为临床研究目的提供可信证据的指标，应选择易于量化、客观性强的指标，并在指标，

42、应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。临床研究相关研究领域已有公认的准则或标准。临床研究如果能够用结局指标作为判断疗效的标准，具有如果能够用结局指标作为判断疗效的标准，具有更高的论证强度。更高的论证强度。次要指标次要指标是指与研究主要目的有关的附加支持指是指与研究主要目的有关的附加支持指标，也可以是与研究次要目的有关的指标。标，也可以是与研究次要目的有关的指标。结局指标和替代指标结局指标和替代指标 结局指标结局指标是指对病人影响最大、最直接、病人最关心、最想是指对病人影响最大、最直接、病人最关心、最想避免的临床事件，包括疾病终点（如死亡、残疾、功能丧失避免的临床

43、事件，包括疾病终点（如死亡、残疾、功能丧失）和某些重要的临床事件（如糖尿病并发视网膜病变引起失）和某些重要的临床事件（如糖尿病并发视网膜病变引起失明等）。结局的测量指标往往可以用率来表示，如病死率、明等）。结局的测量指标往往可以用率来表示，如病死率、治愈率、缓解率、复发率和生存率等。治愈率、缓解率、复发率和生存率等。 替代指标替代指标是指一种能够代替重要的临床结局的实验室测量指是指一种能够代替重要的临床结局的实验室测量指标、临床症状或体征，经过干预可使其变化。在结局指标不标、临床症状或体征，经过干预可使其变化。在结局指标不可行（如需要很长时间）的情况下，就需要采用替代指标来可行（如需要很长时间

44、）的情况下，就需要采用替代指标来评估干预措施的效果。评估干预措施的效果。 一个合格的替代指标必须满足两个条件：一个合格的替代指标必须满足两个条件：可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应；可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应；该指标与真正的结局指标有因果关系，可以预测疾病结局。该指标与真正的结局指标有因果关系，可以预测疾病结局。安全性指标安全性指标往往容易忽视安全性指标的观察与报道。安全性指标包括：研究过程中出现的不良事件、与安全性相关的实验室数据和理化检查、与预期不良反应相关的检测指标。卫生经济学评价指标卫生经济学评价指标 卫生经济学评价卫生经济学评价是建立在肯定中医方案或方法有

45、效性和是建立在肯定中医方案或方法有效性和安全性的基础上的。如果疗效不好，卫生经济学评价再安全性的基础上的。如果疗效不好，卫生经济学评价再好也没有临床意义。好也没有临床意义。 卫生经济学评价包括最小成本分析（卫生经济学评价包括最小成本分析（CMACMA）、成本效）、成本效果分析（果分析（CEACEA）、成本效用分析（）、成本效用分析（CUACUA）、成本效益分）、成本效益分析（析（CBACBA）。其中）。其中成本效果分析成本效果分析在中医临床研究中应用在中医临床研究中应用最多。最多。 成本效果分析成本效果分析是评价临床治疗方案或方法经济效果的一是评价临床治疗方案或方法经济效果的一种方法，是分析成

46、本消耗后得到的成果。种方法，是分析成本消耗后得到的成果。效果效果为某种治为某种治疗措施产生的具体结果，如避免发病、伤残或死亡的具疗措施产生的具体结果，如避免发病、伤残或死亡的具体数字，也可以是中间结果（如血小板的上升值、血糖体数字，也可以是中间结果（如血小板的上升值、血糖的下降值等）。的下降值等）。软指标软指标软指标软指标是指基于患者主观感觉的指标，如焦虑、疲是指基于患者主观感觉的指标，如焦虑、疲乏、食欲不振、记忆减退等难以量化，而需由经过乏、食欲不振、记忆减退等难以量化，而需由经过系统训练的医护人员根据一定的法则，运用一定的系统训练的医护人员根据一定的法则，运用一定的方法和技术所构建的特定工

47、具，诸如问卷、量表等方法和技术所构建的特定工具，诸如问卷、量表等进行测量，并根据测量结果推测患者或被访者的健进行测量，并根据测量结果推测患者或被访者的健康相关状况。康相关状况。软指标的测量方法软指标的测量方法主要有观察法、访谈法、量表法主要有观察法、访谈法、量表法和问卷法。观察法和访谈法属于定性研究范畴。和问卷法。观察法和访谈法属于定性研究范畴。量表法量表法在中医学中的应用方兴未艾，中医计量诊断在中医学中的应用方兴未艾，中医计量诊断、中医证候规范化研究都使用量表进行中医软指标、中医证候规范化研究都使用量表进行中医软指标的测量。的测量。临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则 与实验设计一样

48、，临床试验也要遵照随机与实验设计一样，临床试验也要遵照随机、对照、重复、均衡的原则。、对照、重复、均衡的原则。 此外，由于临床试验的特殊性，还要遵循此外，由于临床试验的特殊性，还要遵循以下两个原则：即伦理性和盲法原则。以下两个原则：即伦理性和盲法原则。伦理性与科学性伦理性与科学性伦理性伦理性 临床试验应优先考虑到人的利益以及相关临床试验应优先考虑到人的利益以及相关伦理道德的问题，必须符合伦理道德的问题，必须符合赫尔辛基宣赫尔辛基宣言言和国际医学科学组织委员会颁布的和国际医学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德指南人体生物医学研究国际道德指南的道德的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试

49、者原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度收益和尽可能避免损害。必须得最大限度收益和尽可能避免损害。必须得到有关药品监督管理部门或所在医疗单位到有关药品监督管理部门或所在医疗单位伦理委员会伦理委员会的批准，同时得到受试对象或的批准，同时得到受试对象或其家属、监护人的其家属、监护人的知情同意知情同意。盲盲 法法 盲法指在临床试验中研究者或受试者不知盲法指在临床试验中研究者或受试者不知道试验对象分配所在组接受的是试验措施道试验对象分配所在组接受的是试验措施还是对照措施的试验方法。还是对照措施的试验方法。 盲法的目的是克服可能来自研究者或受试盲法的目的是克服可能来自研究者或受试对象的主观因素所导

50、致的偏倚，但是在实对象的主观因素所导致的偏倚，但是在实施中通常存在一定程度的伦理道德问题，施中通常存在一定程度的伦理道德问题，应注意其可行性。应注意其可行性。 1. 1.单盲单盲 是指是指受试对象受试对象处于盲态。在实施一个试验处于盲态。在实施一个试验时，对于受试对象的分组或所施加的研究时，对于受试对象的分组或所施加的研究因素因素( (如选用药物如选用药物) )，只有研究者知道，而受，只有研究者知道，而受试对象不知道，这样可以避免来自受试者试对象不知道，这样可以避免来自受试者主观因素所致的偏倚。主观因素所致的偏倚。 2.2.双盲双盲 指研究者和受试对象均处于盲态，目的在于减小指研究者和受试对象

51、均处于盲态，目的在于减小来自两者主观因素所致的偏倚。来自两者主观因素所致的偏倚。 整个双盲试验必须制定严格的操作规范，从产生整个双盲试验必须制定严格的操作规范，从产生随机数编制盲底、药物的随机分配、病人人组用随机数编制盲底、药物的随机分配、病人人组用药、研究者记录试验结果并作出疗效评价、监督药、研究者记录试验结果并作出疗效评价、监督员进行检查、数据管理直至统计分析都必须保持员进行检查、数据管理直至统计分析都必须保持盲态。盲态。 在这以前在这以前任何非规定情况所致的盲底泄露，称为任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲。破盲。 3 .3 .双盲双模拟双盲双模拟 是在临床试验中，当两种处理是在临床试

52、验中，当两种处理( (如药物的剂型、给如药物的剂型、给药方法等药方法等) )不能做到相同时，使试验保持双盲的一不能做到相同时，使试验保持双盲的一种技术。种技术。 试验药与对照药各准备一种安慰剂，试验药的安慰试验药与对照药各准备一种安慰剂，试验药的安慰剂与试验药外观相同，对照药的安慰剂与对照药外剂与试验药外观相同，对照药的安慰剂与对照药外观相同。观相同。 试验组的受试者服用试验药加对照组的安慰剂；对试验组的受试者服用试验药加对照组的安慰剂；对照组的受试者则服用对照药加试验药的安慰剂。各照组的受试者则服用对照药加试验药的安慰剂。各药和其安慰剂服用方法相同。因此从整个用药情况药和其安慰剂服用方法相同

53、。因此从整个用药情况来看，每个受试者所服用的药物、每日次数、每次来看，每个受试者所服用的药物、每日次数、每次片数在外观上或形式上都是一样的，这就保证了双片数在外观上或形式上都是一样的，这就保证了双盲法的实施。盲法的实施。双盲法和双盲双模拟技术示意图双盲法和双盲双模拟技术示意图双盲法双盲法双盲双模拟技巧双盲双模拟技巧A药药B药药A药药试验药试验药 1B药药对照药对照药 2A药安慰剂药安慰剂3B药安慰剂药安慰剂4服服A药组：药组：(A试验药，试验药，B安慰剂安慰剂 14)服服B药组：药组：(B试验药，试验药，A安慰剂安慰剂 23) 4 .4 .非盲非盲 又称开放性试验，即不设盲的试验，研究者和受又

54、称开放性试验，即不设盲的试验，研究者和受试对象都知道采用何种处理。试对象都知道采用何种处理。 事实上，临床试验中有很多是无法设盲的。例如事实上，临床试验中有很多是无法设盲的。例如，探讨针灸疗法的疗效，手术组与非手术组的比，探讨针灸疗法的疗效，手术组与非手术组的比较，不同护理方法间的比较，外用药与口服药的较，不同护理方法间的比较，外用药与口服药的比较等。比较等。 中药临床试验也可能因为药物制剂的颜色、气味中药临床试验也可能因为药物制剂的颜色、气味等使盲法难以实施。等使盲法难以实施。 从偏倚来看，单盲较双盲偏倚大，非盲偏从偏倚来看，单盲较双盲偏倚大，非盲偏倚最大，因此，单盲或非盲试验也应尽可倚最大

55、，因此，单盲或非盲试验也应尽可能按双盲试验来管理，此时，试验的实施能按双盲试验来管理，此时，试验的实施者与试验效应的评价者最好不是同一人。者与试验效应的评价者最好不是同一人。若参与评价的人员在评判过程中始终处于若参与评价的人员在评判过程中始终处于盲态，就能将偏倚控制到最低限度。盲态，就能将偏倚控制到最低限度。双盲临床试验操作步骤双盲临床试验操作步骤 双盲试验需要申办者、研究者、生物统计双盲试验需要申办者、研究者、生物统计学专业人员、药品监督管理的行政人员制学专业人员、药品监督管理的行政人员制定严格的操作规范。双盲临床试验通常按定严格的操作规范。双盲临床试验通常按照以下步骤操作照以下步骤操作:

56、:编制随机分组表编制随机分组表根据不同组别将药物编号分成两部分根据不同组别将药物编号分成两部分贴药物标签贴药物标签混合混合中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.12431A110.68753B210.32452A330.76873B23830.88634B23930.42132A240编制随机分组表编制随机分组表中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.12431A110.32452A330.42132A240中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号1

57、0.68753B230.76873B23830.88634B239根据不同组别将药物编号分成两部分根据不同组别将药物编号分成两部分贴药物标签（贴药物标签（A A）中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.12431A110.32452A330.42132A240中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.68753B230.76873B23830.88634B239贴药物标签（贴药物标签（B B）将将A、B组的两种药分别放置于不同房间。组的两种药分别放置于不同房间。将将A组的药分别贴上组的药分别贴上A

58、组的药物编号，将组的药物编号，将B组的药分别贴上组的药分别贴上B组的药物编号。组的药物编号。完成后，将两个不同的房间的药物混合起完成后，将两个不同的房间的药物混合起来，就形成了具有连续编号的药物系列。来，就形成了具有连续编号的药物系列。 (1)(1)盲法编码。盲法编码。 又称处理编码，是用随机化方法写出的受试者所又称处理编码，是用随机化方法写出的受试者所接受处理接受处理( (在交叉试验中为处理顺序在交叉试验中为处理顺序) )的随机安排的随机安排。一般采用文字形式予以确定。一般采用文字形式予以确定。 通常情况下，处理编码是受试者号排列的编码，通常情况下，处理编码是受试者号排列的编码，也可以是按处

59、理排列的受试者号。药品按处理编也可以是按处理排列的受试者号。药品按处理编码进行分配包装以后，处理编码又称盲底。码进行分配包装以后，处理编码又称盲底。 在双盲临床试验中，如果两组病例数相等，应采在双盲临床试验中，如果两组病例数相等，应采用两级设盲方法，即设置两级盲底，用两级设盲方法，即设置两级盲底，一级一级盲底列盲底列出与受试者编号相对应的出与受试者编号相对应的 A A 组或组或 B B 组，组，二级二级盲底盲底给出给出 A A 组和组和 B B 组所对应的治疗方法。如果两组病组所对应的治疗方法。如果两组病例数不等，应采用一级设盲方法，即设置一级盲例数不等，应采用一级设盲方法，即设置一级盲底，直

60、接列出与受试者编号对应的治疗方法。底，直接列出与受试者编号对应的治疗方法。 (2)(2)药品准备药品准备 首先，在申办者所准备的药品中首先，在申办者所准备的药品中( (试验药与阳性对试验药与阳性对照药或安慰剂照药或安慰剂) )进行随机抽样，提供相应的药检报进行随机抽样，提供相应的药检报告。安慰剂的内容包括外观、形状、大小和颜色告。安慰剂的内容包括外观、形状、大小和颜色等是否与试验药物一样，鉴别两者的真伪，重量等是否与试验药物一样，鉴别两者的真伪，重量等有无差异以及测定是否符合质量标准等。等有无差异以及测定是否符合质量标准等。 其次，申办者按试验方案中受试者访视间隔时间其次，申办者按试验方案中受