仿制药生物等效性试验设计

1、会计学1仿制药生物等效性试验设计仿制药生物等效性试验设计间的可替换性。第1页/共59页第2页/共59页第3页/共59页第4页/共59页第5页/共59页随机、交叉、单剂量、两周期试验设计随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计第6页/共59页第7页/共59页第8页/共59页 在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多周期试验设计。 在试验药物的半衰期过长时，可进行平行试验设计。第9页/共59页单剂量给药交叉试验单剂量给药交叉试验设计设计 给给药药20天-7天1天 3天 研研究日究日 筛查筛查 -1天入入院院 出出院院入入院院 14天给给药药出出院院15天17天随随访访第一周期第二周期A组服试验药物

2、B组服对照药物A组服对照药物B组服试验药物清洗期第10页/共59页单剂量给药平行试验单剂量给药平行试验设计设计 给给药药8天-7天1天研究研究日日 筛查筛查 -1天入入院院 出出院院随随访访PKA组服试验药物B组服对照药物第11页/共59页 观察制剂的控释或缓释特性是否一致。第12页/共59页 SFDA指导原则：1824例 根据统计学的把握度进行计算 对某些变异性大的药物可能需要适当增加 例数 第13页/共59页 原则上以原药为基础进行等效性研究。在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。第14页/共59页 原则上选择国

3、内已经批准上市相同剂型药 物中的原创药。在无法获得原创药时，可考虑选用上市主 导产品作为参比制剂。第15页/共59页以剂量校正方式计算生物利用度。第16页/共59页第17页/共59页第18页/共59页受试者入选标准： 男性健康受试者，1840 周岁。 体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在正常范围（1924）内。 试验前签署知情同意书。第19页/共59页受试者排除标准（举例）受试者排除标准（举例）： 通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用

4、任何处方药或非处方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 喝酒每周超过28单位酒精（1单位285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。 每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。 有证据表明其为药物滥用者。 在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内献血或血液成分者。 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。第20页/共59页 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。第21页/共59页第22页/共59页第23页/共59页第24页/共59页第25页/共59页第26页/共59页国家国家/ /地区地区AUCAUC标

5、准标准90%90%可信限可信限CmaxCmax标准标准90%90%可信限可信限中国80125%70143%加拿大 80125%None （点估计）EMEA 80125%75133%日本80125%某些药物更宽WHO80125%Cmax的可接受范围可能比AUC宽美国80125%80125%南非80125%75133%第27页/共59页第28页/共59页讨论；（8）参考文献。第29页/共59页化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(二五年三月)主要参考文献主要参考文献第30页/共59页举例：举例：A片剂片剂的生物等效的生物等效性研究性研究XXX制药有限公司生产与制药有限公司生产与Y

6、YY制药有限公司制药有限公司生产生产A片剂的开放、随机、交叉研究片剂的开放、随机、交叉研究 第31页/共59页第32页/共59页第33页/共59页第34页/共59页第35页/共59页l由研究者判断为不适合参加本试验的受试者。第36页/共59页第37页/共59页第38页/共59页第39页/共59页第40页/共59页第41页/共59页受试者年龄（y）身高（m） 体重(kg）体重指数(kg/m2)meansd35.02.91.680.0663.56.022.41.3范围范围28381.601.81517619.924.0第42页/共59页主要药代动力主要药代动力学参数学参数药代动力学参数试验制剂 参

7、比制剂Cmax (ng/mL)Tmax* (h)AUC0-24h (ng*h/mL)AUC0- (ng*h/mL) t1/2 (h) F（%）* Tmax以中位数（最小值，最大值）表示第43页/共59页单次口服试验制剂和参比制剂后平均单次口服试验制剂和参比制剂后平均血浆浓度血浆浓度(meansd)-时间曲线图时间曲线图 第44页/共59页 参参数数变异来变异来源源AUC024hAUC0Cmax F值值P值值F值值P值值 F值值 P值值 制剂间制剂间 1.120.2994 0.940.3407 0.60.4432周期间周期间 0.430.517 0.280.6015 0.36 0.5537个体间

8、个体间12683.620.00012577.560.0003836.570.000第45页/共59页生物等效性评价生物等效性评价 参数参数 两制剂两制剂比值比值 90%置信区间置信区间 等效性标等效性标准准结结论论 AUC024h104.28% 97.48 % 111.56 %80%125%合合格格 AUC0103.83% 97.21% 110.9 %80%125% 合合格格Cmax95.24%85.62% 105.95% 70%143%合合格格第46页/共59页 不良事件发生情况不良事件发生情况服药方式发生阶段编号名称发生日期结束日期症状程度与试验药物关系措施结果退出SAE注释R-TT 01

9、8尿素升高轻度可能无关否消失/恢复否否前一天蛋白摄入过高R-TT 024尿红细胞增多轻度可能有关否消失/恢复否否第47页/共59页第48页/共59页第49页/共59页第50页/共59页第51页/共59页单剂量给药交叉试验单剂量给药交叉试验设计设计 给给药药20天-7天1天 3天 研研究日究日 筛查筛查 -1天入入院院 出出院院入入院院 14天给给药药出出院院15天17天随随访访第一周期第二周期A组服试验药物B组服对照药物A组服对照药物B组服试验药物清洗期第52页/共59页 观察制剂的控释或缓释特性是否一致。第53页/共59页 SFDA指导原则：1824例 根据统计学的把握度进行计算 对某些变异性大的药物可能需要适当增加 例数 第54页/共59页 SFDA指导原则：1824例 根据统计学的把握度进行计算 对某些变异性大的药物可能需要适当增加 例数 第55页/共59页受试者排除标准（举例）受试者排除标准（举例）： 通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 喝酒每周超过28单