最新影像遗传学研究进展精品课件电子版本

1、影像遗传学研究进展 定义定义 发展史及研究进展发展史及研究进展 研究原则及存在不足研究原则及存在不足 展望展望常用影像学方法常用影像学方法 fMRIfMRI（应用最多，包括（应用最多，包括BLODBLOD、VBMVBM、DTIDTI、MRSMRS，DKIDKI） PET/CTPET/CT SPECTSPECT 脑磁图脑磁图(Magnetoencephalography) MEGMEG无创伤地探测大脑电磁生理信号的一种脑功能检测技术 几个遗传学基本概念几个遗传学基本概念 候选基因候选基因（candidate gene candidate gene ） 单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNPSNP

2、） 上位效应上位效应 表型表型候选基因候选基因 对主基因进行检测中并具有已知生物学功对主基因进行检测中并具有已知生物学功能的基因。能的基因。 可能是结构基因可能是结构基因, ,调节基因或是在生化代谢调节基因或是在生化代谢途径中影响性状表达的基因途径中影响性状表达的基因 与大脑结构功能或者行为相关的基因 如神经传递的基因，大脑形态和神经发育的基因如神经传递的基因，大脑形态和神经发育的基因 研究较多的候选基因研究较多的候选基因 5-HTTLPR：5-羟色胺转运蛋白基因（抑郁羟色胺转运蛋白基因（抑郁症）症） APOE4：载脂蛋白：载脂蛋白E 4（AD） BDNF：脑源性神经营养因子：脑源性神经营养因

3、子 （神经发育）（神经发育） COMT：儿茶酚邻位甲基转移酶，代谢主：儿茶酚邻位甲基转移酶，代谢主要是多巴胺（精分症）要是多巴胺（精分症）单核苷酸多态性单核苷酸多态性 主要是指在基因组水平上由单个核苷酸变主要是指在基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的异所引起的DNA序列序列多态性多态性 人类可遗传的变异中最常见的一种。占已人类可遗传的变异中最常见的一种。占已知多态性的知多态性的90%以上。每以上。每5001000：1，估计其总数可达估计其总数可达300万个甚至更多万个甚至更多上位效应上位效应 影响同一性状的两对非等位基因，其中一对影响同一性状的两对非等位基因，其中一对基因基因( (显性或隐性的

4、显性或隐性的) )抑制抑制( (或或掩盖掩盖) )另一对显另一对显性基因的作用时所表现的遗传效应性基因的作用时所表现的遗传效应 可能是可能是叠加叠加的，也可能是的，也可能是交互交互的的表型表型 又称性状，是基因型和环境共同作用的结又称性状，是基因型和环境共同作用的结果果 外表行为表现和具有的行为模式外表行为表现和具有的行为模式 指个体形态、功能等各方面的表现指个体形态、功能等各方面的表现发展史及临床研究发展史及临床研究SPECT and SLC6A3 (SPECT and SLC6A3 (Heinz A,et al. 2000).多巴胺转运蛋白基因（DAT gene）的功能变异与纹状体多巴胺转

5、运蛋白的利用率有关. Heinz A et al. Neuropsychopharmacology,2000. 第一次应用现代影像学方法测量作为表型变异研究第一次应用现代影像学方法测量作为表型变异研究 fMRI and APOEfMRI and APOE（海马、顶叶、额前区激活强度 ） Bookheimer SY,et al. NEnglJMed 2000. fMRI and 5-HTTLPR (short VS long) 第一次基于第一次基于fMRI神经影像遗传学研究，检测受试者遗传神经影像遗传学研究，检测受试者遗传变异是否导致脑活性的差异变异是否导致脑活性的差异Hariri et al.

6、 science.2002 fMRIfMRI与与COMTCOMT 第一次应用影像遗传学验证某一基因第一次应用影像遗传学验证某一基因单体型的生物学效应单体型的生物学效应Meyer-Lindenberg et al.Mol phychiatry. 2006rs4680 genotypers2907603-rs4680 genotype VBM与与BDNF+5-HTTLPR 第一次应用神经影像学来确定基因的上位效应第一次应用神经影像学来确定基因的上位效应Pezawas et al.Mol phychiatry.2008 fMRIfMRI与与GWAGWA（全基因组关联分析全基因组关联分析，Genome

7、-wide association ） 第一次将全基因组关联分析和神经影像学结合来第一次将全基因组关联分析和神经影像学结合来发现目标基因发现目标基因Potkin et aPotkin et al.Mol phychiatry. 20092009 NRG1(神经调节素神经调节素1) /ERBB4（二乙基溴乙酰胺（二乙基溴乙酰胺4）/AKT1（丝氨酸（丝氨酸-苏氨酸苏氨酸蛋白激酶蛋白激酶1） 第一次应用神经影第一次应用神经影像遗传学研究像遗传学研究3个个基因的相互作用基因的相互作用Nicodemus et al.Hum genet,2010.成瘾障碍与多巴胺传导通路DATMaggie M et a

8、l. Drug Alcohol Depend. 2012强迫性精神障碍与强迫性精神障碍与5-HTTLPR 、COMT及及SLC1A1（谷氨酸转运体谷氨酸转运体）green（前额区底部）blue（前扣带回丘脑）red（壳核）E Grunblatt et al. Progress in Neurobiology， 2014，in press.临床应用临床应用 精神疾病精神疾病 精神分裂症精神分裂症 抑郁症抑郁症 成瘾障碍成瘾障碍 强迫性精神障碍强迫性精神障碍 神经退行性疾病神经退行性疾病 ADAD（MCIMCI） PD PD 肿瘤肿瘤 研究原则及存在不足研究原则及存在不足 样本量 探索性的、无后续

9、的测试 缺少长期的临床相互关系研究一、选择合理候选基因一、选择合理候选基因二、合理控制非遗传因素二、合理控制非遗传因素三、选择与感兴趣基因有三、选择与感兴趣基因有联系的任务范例联系的任务范例展望展望 发病机制发病机制 个体化治疗个体化治疗 预测治疗效果及复发风险预测治疗效果及复发风险 延长大脑寿命和提高精神健康延长大脑寿命和提高精神健康谢谢!精神分裂症精神分裂症 全脑和灰质体积下降、脑室体积扩大（全脑和灰质体积下降、脑室体积扩大（Wright et al.） 海马海马、丘脑、丘脑、左勾回左勾回/杏仁核区杏仁核区、双侧脑岛和前扣带回体、双侧脑岛和前扣带回体积下降（积下降（Ellison-Wright et al.） 候选基因候选基因：DISC1，参与海马的发育过程，参与海马的发育过程 NRG1，对神经发育有一定的作用，对神经发育有一定的作用 BDNF，影响神经发育和神经元活动，影响神经发育和神经元活动 COMT，影响多巴胺代谢，影响多巴胺代谢 RGS4，影响神经递质通路，影响神经递质通路 抑郁症抑郁症 额叶、海马、杏仁核、扣带回皮质体积的减小（额叶、海马、杏仁核、扣带回皮质体积的减小（ Almeida et