EGFRTKI在非小细胞肺癌的热点问题姜丽岩pptPPT学习教案

1、会计学1EGFRTKI在非小细胞肺癌的热点问题姜在非小细胞肺癌的热点问题姜丽岩丽岩ppt第一页，编辑于星期六：八点 四十七分。Kumar et al J Clin Oncol 2008;26(10):1742-51. 游的促生存和促凋亡活性n因此肿瘤细胞的存活依赖于EGFR信号第1页/共41页第二页，编辑于星期六：八点 四十七分。倍)l功能性抑制对EGFR信号依赖的肿瘤能够带来显著的肿瘤应答Pfizer, data on file Eck et al 2010;1804(3):559-66第2页/共41页第三页，编辑于星期六：八点 四十七分。ALK = 间变间变性淋巴瘤激酶；性淋巴瘤激酶；EG

2、FR = 表皮生表皮生长长因子受体；因子受体；Her2 = 人表皮生人表皮生长长因子受体因子受体 2；PIK3CA = 磷酸肌醇磷酸肌醇-3-激酶，催化激酶，催化亚亚基，基，多多肽肽1. Wu, et al. JSMO 20112. Mitsudomi, et al. JJCO 2010日本日本2中国中国1第3页/共41页第四页，编辑于星期六：八点 四十七分。患者特征N=10000 (%)男性63.8(曾)吸烟者83.3IV期64腺癌76.1样本来源 支气管镜检查27.1 手术28.1 经胸活检24.2*包括0.8%为EGFR耐药突变基因突变率 (或融合率) (%)EGFR9.4*HER20.

3、9KRAS26.9BRAF1.6PI3KCA2.6EML4-ALK4.0双重突变0.9结论：结论：“法国生物标志物法国生物标志物”是晚期是晚期NSCLC迄今开展的最大规模的生物分子学研究迄今开展的最大规模的生物分子学研究为全国为全国NSCLC患者生物标志物筛查政策的价值提供了充分的数据患者生物标志物筛查政策的价值提供了充分的数据 Bariesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000.第4页/共41页第五页，编辑于星期六：八点 四十七分。第5页/共41页第六页，编辑于星期六：八点 四十七分。OPTIMALN=154IPASS(N=261)HREGFR TKI组NEJ

4、002N=194WJTOG3405 N=172化疗组EGFR TKI组化疗组HR 10.8 5.4 0.36 27.7 26.6 0.89(0.63-1.24) P EURTACN=174 9.5 6.3 0.48 21.6 21.9 1.00(0.76-1.33) P 9.2 6.3 0.49 36 39 1.19(0.77-1.83) P 13.7 4.6 0.16 22.7 28.8 1.04(0.69-1.58) P 10.4 5.4 0.47 19.3 19.5 1.04(0.65-1.68) P OSPFS第6页/共41页第七页，编辑于星期六：八点 四十七分。特罗凯特罗凯 150m

5、g/天天卡铂卡铂 (AUC5 d1) +吉西他滨吉西他滨(1000 mg/m2 d1,8)q3w,最多最多4个周期个周期l未接受过化疗未接受过化疗lIIIB/IV期期NSCLClEGFR活化型突变活化型突变(外显子外显子19缺失或外显子缺失或外显子21的的L858R突变突变) lECOG PS 02 (n=165)R1:1分层因素分层因素突变类型突变类型组织学类型组织学类型吸烟状态吸烟状态Zhou C et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520.Zhou C et al. WCLC 2011.OPTIMAL研究设计研究设计一线晚期一线晚期

6、NSCLC治疗治疗III期、随机、开放、阳性对照试验期、随机、开放、阳性对照试验主要研究终点主要研究终点PFS第7页/共41页第八页，编辑于星期六：八点 四十七分。时间 (月)无进展生存率005101520风险人数厄洛替尼827051202吉西他滨/卡铂7226400HR=0.16 (0.100.26)Log-rank p0.0001厄洛替尼厄洛替尼(n=82)吉西他滨吉西他滨/卡铂卡铂 (n=72)第8页/共41页第九页，编辑于星期六：八点 四十七分。总体总体IV期疾病期疾病IIIB期疾病期疾病女性女性男性男性年龄年龄65年龄年龄65PS 01PS 2从未吸烟从未吸烟当前当前/曾吸烟曾吸烟腺

7、癌腺癌非腺癌非腺癌0.16 (0.100.26)1540.18 (0.110.28)138 0.27 (0.061.16)160.13 (0.070.24)910.26 (0.140.50)630.17 (0.070.43)380.19 (0.110.31)1160.16 (0.100.26)1440.21 (0.041.28)100.14 (0.080.25)1090.21 (0.090.49)450.17 (0.110.28)1340.22 (0.060.73)20HR (95% Cl)nHR厄洛替尼占优厄洛替尼占优吉西他滨吉西他滨/卡铂占优卡铂占优第9页/共41页第十页，编辑于星期六：八

8、点 四十七分。风险人数厄洛替尼828173 64 50 40 20 30GC726860 53 45 39 19 301.00.80.60.40.200510152025303540时间 (月)总生存率n事件事件n (%)中位值中位值(月月)95% CI厄洛替尼厄洛替尼8250 (61)22.6920.0730.39GC7242 (58)28.8522.8731.47HR (95%CI): 1.04 (0.691.58)GC = 吉西他滨/卡铂第10页/共41页第十一页，编辑于星期六：八点 四十七分。0510152025303540生存时间(月)1.00.80.60.40.20总生存率31.4

9、4 N事件事件n (%)中位值中位值(月月)95% CI接受接受TKI治疗治疗51 25 (49) 31.4427.50NR未接受未接受TKI治治疗疗 21 17 (81) 11.66 7.2622.83NR = 未达到第11页/共41页第十二页，编辑于星期六：八点 四十七分。风险人数风险人数仅化疗仅化疗*21171286430仅仅EGFR TKI治疗治疗33322724171270EGFR TKI + 化疗化疗9494898068602861.00.80.60.40.200510152025303540时间 (月)总生存率接受EGFR TKI+化疗治疗的患者 vs 仅接受化疗的患者仅接受EG

10、FR TKI治疗患者 vs 仅接受化疗患者Log-rank p值n事件事件n (%)中位值中位值(月月)95% CI仅接受化疗仅接受化疗*21 17 (81) 11.707.2922.87仅接受仅接受TKI治疗治疗33 22 (67) 20.67 16.6228.32TKI + 化疗化疗94 50 (53) 30.3925.99NR*仅化疗，无EGFR TKI: GC组中不接受后续治疗(n=16)或进一步化疗(n=5)的患者仅仅EGFR TKI only，无化疗: 厄洛替尼组中继续接受治疗(n=7)、不再接受治疗(n=25)以及重新治疗(n=1)的患者EGFR TKI+化疗: 从厄洛替尼组转入

11、化疗组(n=43)以及从化疗组转入厄洛替尼组(n=51)的患者第12页/共41页第十三页，编辑于星期六：八点 四十七分。OPTIMAL研究的研究的“最优化最优化”疗效：疗效：第13页/共41页第十四页，编辑于星期六：八点 四十七分。第14页/共41页第十五页，编辑于星期六：八点 四十七分。1. Giaccone, et al. JCO 2004; 2. Herbst, et al. JCO 2004 3. Herbst, et al. JCO 2005; 4. Gatzemeier, et al. JCO 2007 研究研究方案方案RR (%)TTP （月）月）P P值值OS （月）月）P P

12、值值INTACT I1TC + 吉非替尼吉非替尼250mg30.45.3p=0.4569.8p=0.763TC + TC + 吉非替尼吉非替尼500mg500mg30304.64.68.78.7TC28.759.9INTACT II2GP + 吉非替尼吉非替尼250mg51.25.p=0.0569.9p=0.638GP + GP + 吉非替尼吉非替尼500mg500mg50.350.35.55.59.9GP47.2610.9TRIBUTE3TC + 厄洛替尼厄洛替尼 150 mg225.1p=0.3610.6p=0.95HR=0.995TC194.910.5TALENT4GP + 厄洛替尼厄洛

13、替尼 150mg325.5p=0.74HR=0.9810p=0.49HR=1.06GP305.710.2第15页/共41页第十六页，编辑于星期六：八点 四十七分。试验方案ORRPFS（月）OS（月）结果一线FAST ACTIIChemo6.011阳性Chemo+E7.612一线CALGB 30406E6.724.3阴性E+PC6.619.6二线S102Pem10.8%2.97.8阳性E+Pem17.1%3.211.8TKI耐药Goldberg2012ASCOChemo18%4.2NAChemo+E41%4.4第16页/共41页第十七页，编辑于星期六：八点 四十七分。安慰剂安慰剂厄洛替尼厄洛替尼

14、150mg/d既往未经治疗既往未经治疗的的IIIB/IV期期NSCLC (n=451)R11PD吉西他滨吉西他滨(d1,8)+顺铂顺铂/卡铂卡铂(d1)+安慰剂安慰剂(d15-28);q4wks x 6个周期个周期吉西他滨吉西他滨(d1,8)+顺铂顺铂/卡铂卡铂(d1) +厄洛替尼厄洛替尼(d15-28);q4wks x 6个周期个周期PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗治疗后治疗后筛查筛查研究后研究后Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.第17页/共41页第十八页，编辑于星期六：八点 四十七分

15、。Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0时间时间 (月月)PFS6.07.6GC-E (n=226)GC-P (n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001第18页/共41页第十九页，编辑于星期六：八点 四十七分。Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.015.218.3GC-E (n=226

16、)GC-P (n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS时间时间 (月月)第19页/共41页第二十页，编辑于星期六：八点 四十七分。治疗新模式治疗新模式: :FAST ACT-Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.HR=0.25 (0.16-0.39)P0.0001RR: 83.7% vs 14.6%HR=0.48 (0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间时间 (月月)PFSGC-E (n=49)GC-P (n=48)6.916.81.00.80.60.40.200416

17、3436时间时间 (月月)GC-E (n=49)GC-P (n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOS第20页/共41页第二十一页，编辑于星期六：八点 四十七分。FAST ACTII的最终获益是来自于序贯治疗还是维持治疗需要进行深入的探讨治疗新模式治疗新模式FAST ACT-II：化疗序贯靶向治疗化疗序贯靶向治疗第21页/共41页第二十二页，编辑于星期六：八点 四十七分。第22页/共41页第二十三页，编辑于星期六：八点 四十七分。阿法替尼阿法替尼 40mg/d (n=230)顺铂：顺铂：75mg/m2+培美曲塞：培美曲塞：500mg/m2q21d6 (n=115)

18、IIIB(湿性湿性)/IV期肺腺癌期肺腺癌EGFR突变突变 (N=345)RYang JC, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.2：1第23页/共41页第二十四页，编辑于星期六：八点 四十七分。0.00.20.40.60.81.00612182427211593PFS(率)HR=0.5895%CI=0.43-0.78P=0.0004阿法替尼 (n=230)：中位 11.1个月顺铂/培美曲塞 (n=115)：中位 6.9个月时间 (月)Yang JC, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.47%22%第24页/共41页第二十五页，

19、编辑于星期六：八点 四十七分。阿法替尼阿法替尼 (n=229) (%)顺铂顺铂/培美曲塞培美曲塞 (n=111) (%)所有级别所有级别3级级4级级所有级所有级别别3级级4级级腹泻腹泻95.214.40.015.30.00.0皮疹皮疹/粉刺粉刺89.116.20.06.30.00.0口腔炎口腔炎/黏膜炎黏膜炎72.18.30.415.30.90.0甲沟炎甲沟炎56.811.40.00.00.00.0皮肤干燥皮肤干燥29.30.40.01.80.00.0恶心恶心17.90.90.065.83.60.0食欲减退食欲减退20.53.10.053.22.70.0乏力乏力17.51.30.046.812

20、.60.0呕吐呕吐17.03.10.042.32.70.0中性粒细胞减少中性粒细胞减少0.90.40.031.515.32.7贫血贫血3.10.40.027.94.51.8Yang JC, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.第25页/共41页第二十六页，编辑于星期六：八点 四十七分。 EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌患者 (N=364) IIIB/IV期 PS 0-1 既往未化疗A: 阿法替尼阿法替尼 40mg/d (n=242)GC: 吉西他滨吉西他滨 1000mg/m2 d1, 8+顺铂顺铂75mg/m2 q3w 最多最多6周期周期 (n=122)主要终点

21、主要终点PFS(中心独立评估中心独立评估)R2:1Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.第26页/共41页第二十七页，编辑于星期六：八点 四十七分。Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.阿法替尼 (n=242)中位PFS：11.0个月Gem/cis (n=122)中位PFS：5.6个月HR (95%CI)=0.29 (0.20-0.33)P0.0001时间 (月)PFS 0121800.20.40.60.81.0242%47%627931521第27页/共41页第二十八页，编辑于星期六：八点 四十七分。Wu YL, e

22、t al. 2013 ASCO Abstract 8016.阿法替尼 (n=239)Gem/cis (n=113)所有级别(%)3级 (%)4级 (%)所有级别(%)3级 (%)4级 (%)腹泻88.35.4010.600皮疹/粉刺80.814.20.48.800口炎/黏膜炎51.95.405.300甲沟炎32.600000ALT升高20.11.7015.91.80.9呕吐9.60.8080.515.93.5恶心7.50075.27.10.9神经病变2.10.4054.017.78.8白血病3.30.4051.313.31.8食欲减退10.01.3040.71.80疲劳10.00.4036.3

23、0.90贫血5.40.4027.47.11.8中性粒细胞减少0.80025.77.12.7WBC减少0.80023.96.20第28页/共41页第二十九页，编辑于星期六：八点 四十七分。第29页/共41页第三十页，编辑于星期六：八点 四十七分。多西他赛多西他赛 75mg/m2 d1,21 或或 35mg/m2 d1,8,15,28 (n=110)厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d (n=109)晚期晚期/复发的复发的NSCLC既往接受含铂两药化疗既往接受含铂两药化疗EGFR野生型野生型KRAS明确明确ECOG PS 0-2N=219R分层因素：研究中心；复发分层因素：研究中心；复发/进展；化疗类

24、型进展；化疗类型 (既往培美曲塞既往培美曲塞 vs. 吉西他滨吉西他滨vs. 长春瑞滨长春瑞滨)；ECOG PS (0-1 vs. 2)；组织样本的充分性；组织样本的充分性 (理想理想 vs. 亚理想亚理想)研究不允许交叉入组Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.第30页/共41页第三十一页，编辑于星期六：八点 四十七分。Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.总生存数据尚不成熟1.00.80.60.40.2 001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多

25、西他赛多西他赛 (n=110)：中位：中位3.4个月个月厄洛替尼厄洛替尼 (n=109)：中位：中位2.4个月个月6个月PFS：28.9% vs. 16.9%时间 (月)第31页/共41页第三十二页，编辑于星期六：八点 四十七分。 N=301 病理学确认为病理学确认为IIIB/IV期期NSCLC* 接受过接受过1或或2次化疗，且次化疗，且至少有一次含铂方案至少有一次含铂方案 可评估可评估/可测量病灶可测量病灶 ECOG PS 0-2厄洛替尼：厄洛替尼：150mg/d多西他赛多西他赛 60mg/m2, q3wROkano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.DEL

26、TA=Docetaxel and Erlotinib Lung Cancer Trial第32页/共41页第三十三页，编辑于星期六：八点 四十七分。全组ITT*厄洛替尼 (n=150)多西他赛 (n=151)中位PFS2.0m3.2m 95%CI1.3-2.8m2.8-4.0m Log-rank P0.092 HR1.22 95%CI0.97-1.55中位OS14.8m12.2m 95%CI9.0-19.4m9.0-15.5m Log-rank P0.572 HR0.91 95%CI0.68-1.22Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.* ITT=

27、意向治疗人群第33页/共41页第三十四页，编辑于星期六：八点 四十七分。* ITT= 意向治疗人群EGFR野生型亚组厄洛替尼 (n=109)多西他赛 (n=89)中位PFS1.32.9 Log-rank P0.013 HR1.44 95%CI1.08-1.92中位OS9.09.2 Log-rank P0.914 HR0.98 95%CI0.69-1.39Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.第34页/共41页第三十五页，编辑于星期六：八点 四十七分。培美曲塞培美曲塞500mg/m2, iv, d1, 补充维生素补充维生素B12与叶酸与叶酸, q3w 局

28、部晚期或转移局部晚期或转移性非鳞癌性非鳞癌NSCLC 既往接受含铂化既往接受含铂化疗疗 外显子外显子18-21无无EGFR突变突变PDPD吉非替尼吉非替尼250mg/dRYang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.第35页/共41页第三十六页，编辑于星期六：八点 四十七分。Yang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.010203040020406080100培美曲塞 (n=76)：中位4.8个月吉非替尼 (n=81)：中位1.6个月HR=0.51; 95%CI=0.36-0.73; P0.001PFS (%)时间 (月)第36页/共41页第三十七页，编