胃癌姑息治疗-修改版唐勇讲解学习

1、胃癌姑息治疗-修改版唐勇胃癌姑息化疗药物选择原则胃癌姑息化疗药物选择原则- 疗效稳定可靠，生存获益明显疗效稳定可靠，生存获益明显- 有坚实的循证医学证据有坚实的循证医学证据- 一般采用联合用药一般采用联合用药- 充分考虑充分考虑“利弊利弊”（疗效与副作用）（疗效与副作用）二、姑息一线治疗：选药原则胃癌姑息化疗常用药物（胃癌姑息化疗常用药物（2000年前）年前）n 5-Fu、丝裂霉素、依托泊甙、顺铂、多柔比星、丝裂霉素、依托泊甙、顺铂、多柔比星、表柔比星、表柔比星 n 上诉药物的组合方案包括：上诉药物的组合方案包括：FAM、FAMTX、EAP、ELF、CF、ECFn 经过多项经过多项期期临床研究

2、对比，临床研究对比，CF方案高效、方案高效、低毒，得到广泛应用，欧洲研究确定低毒，得到广泛应用，欧洲研究确定ECF方案方案疗效更高，但毒性限制其使用疗效更高，但毒性限制其使用二、姑息一线治疗：常用药物、方案二、姑息一线治疗：CF、ECF由来研究名称研究名称化疗方案化疗方案病例数病例数RR(105%)P值值中位生中位生存时间存时间P值值EORTC1991FAMFAMTX1031059410.000129w42w0.004MSKCC1992FAMTXEAP30303320NS7.3m6.1mNSMRC 1997FAMTXECF10811121450.0025.7m8.9m0.009EORTC200

3、0FAMTXELFCF13313213412920NS6.7m7.2m7.2mNSJCOG920520035-FuFPUFTM105105701236630%30%，并有，并有心脏毒性心脏毒性 ECF方案的改良方案：方案的改良方案：REAL2研究研究- 卡培他滨与卡培他滨与5-Fu、奥沙利铂与顺铂可替换、奥沙利铂与顺铂可替换二、姑息一线治疗：ECF改良方案- EOX方案有效率更高，生存期更长，且方案有效率更高，生存期更长，且 严重粒缺更低严重粒缺更低ECFN=263ECXN=250EOFN=245EOXN=244P值：ECF vs EOXRR（%）414642481 year OS (%)37

4、.740.840.446.8OS (mo)9.99.99.311.20.025二、姑息一线治疗：DCF方案化疗化疗方案方案DCFN=221CFN=224P值值RR（%)37250.01PFS(mo）5.63.70.0004OS(mo)9.28.60.02DCFCFG3-4G3%G3-4G3%白细胞降低白细胞降低1818212657中性粒细胞减少中性粒细胞减少144657031贫血贫血40185726血小板减少血小板减少1783013胃炎胃炎46216127腹泻腹泻4319188感染感染2813167感觉神经异常感觉神经异常17863- DCF方案：方案：V325研究研究 高效、高毒高效、高毒-

5、 后续许多研究探索改良后续许多研究探索改良DCF方案降方案降低其毒低其毒性性 新化疗方案选择：新化疗方案选择：START研究研究(S-1 vs DS)二、姑息一线治疗：DS方案DOC+S-1S-1G3 /4 (G3 %) G3 /4 (G3 %) 白细胞59 /9 (21.9) 6 /2(2.6) 中性粒细胞减少44 /46 (29.0) 11 /2 (4.2) 血小板2 /2 (1.3) 2 /0 (0.6 ) 血红蛋白30 /3 (10.6) 20 /1 (6.7) 发热性中性粒细胞减少8 /1 (2.9) 0 /0 (0.0) AST1 /1 (0.6) 6 /0 (1.9) ALT3

6、/0 (1.0 ) 4 /0 (1.3) 胆红素3 /1 (1.3 ) 4 /1(1.6) 恶心17/0 (5.5) 10/0 (3.2) 呕吐 8/1 (2.9) 6 /1 (2.2) 腹泻9 /0 (2.9) 14 /1 (4.8) 治疗相关死亡1 ( 0.3% ) 0 ( 0.0% ) - 在在S-1的基础上添加多西他赛改善的基础上添加多西他赛改善OS、PFS和和RR，但也导致血液学毒性增加，但也导致血液学毒性增加 进展期胃癌姑息一线化疗方案：双药进展期胃癌姑息一线化疗方案：双药vs三药？三药？- 双药联合毒性更低，新方案双药联合毒性更低，新方案RR提高，提高，OS延长延长- 小样本小样

7、本II期研究对比提示三药无优势，暂无大期研究对比提示三药无优势，暂无大型临床试验结果型临床试验结果- 身体条件适合患者可考虑三药方案身体条件适合患者可考虑三药方案- 充分考虑充分考虑“利弊得失利弊得失”，一般推荐双药，一般推荐双药二、姑息一线治疗：推荐双药分子靶向治疗药物应用：分子靶向治疗药物应用：ToGA研究研究HER2-阳性阳性进展期进展期胃癌患者胃癌患者 (n=584)5-FU 或卡培他滨或卡培他滨a + 顺铂顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择由研究者的判别来选择5-FU 或卡培他滨或卡培他滨a + 顺铂顺铂+ 赫赛汀赫赛汀(n=294) 分层因素分层因素局部局部进展期进展期或转

8、移性或转移性 胃体部胃体部 vs 胃食管连接部胃食管连接部可测量可测量 vs 不可测量不可测量ECOG 评分评分 0-1 vs 2卡培他滨卡培他滨 vs 5-FU全球、多中心、随机、开放全球、多中心、随机、开放III期临床研究期临床研究 3807 位患者接受筛选位患者接受筛选 810 HER2-阳性阳性 (22.1%)二、姑息一线治疗：分子靶向治疗ToGA研究：主要研究终点研究：主要研究终点OS时间时间 (月月)294290277266246223209185173143147117113909064714756324324301621141371266540100011.113.80.00.

9、10.20.30.40.50.60.70.80.91.00246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36FC + TFC事件事件167182HR0.7495% CI0.60, 0.91p 值值0.0046中位中位OS13.811.1处于风险处于风险的患者数的患者数二、姑息一线治疗：分子靶向治疗IHC2+/FISH+ 或或 IHC3+患者的患者的OS (探索性分析探索性分析)1131.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420时间时间 (月月)11.816.0FC + TFC事件事件120136H

10、R0.6595% CI0.51, 0.83中位中位OS16.011.80.10.30.50.70.9218 19840531242011228 218196 170170 141142 1121229610075845365395128100039202813处于风险处于风险的患者数的患者数二、姑息一线治疗：分子靶向治疗二、姑息一线治疗：分子靶向治疗ToGA研究中研究中赫赛汀赫赛汀心脏毒性（不显著）心脏毒性（不显著）赫赛汀治疗赫赛汀治疗注意事项：注意事项：- 使用前及使用过程中评估心功能使用前及使用过程中评估心功能- 出现显著左室功能减退考虑停药出现显著左室功能减退考虑停药- 不推荐与蒽环类等

11、有潜在心脏毒性药物联用不推荐与蒽环类等有潜在心脏毒性药物联用心脏不良事件，心脏不良事件，n（%）XP/FPN=290曲妥珠单抗曲妥珠单抗+XP/FPN=294 心衰心衰 G3-42(1)1(1)LVEF下降，下降，无症状无症状（基线及每（基线及每12周检测）周检测）50%50%及下及下降降10%2(1.1)2(1.1)14(5.9)11(4.6)致死性事件致死性事件2(1)2(1)胃癌赫赛汀治疗胃癌赫赛汀治疗的欧盟的欧盟标准标准0FISH+可接受赫赛汀治疗可接受赫赛汀治疗IHC肿瘤标本肿瘤标本二、姑息一线治疗：赫赛汀适应症+1+2+30-2最佳支持治疗最佳支持治疗 2分或存在分或存在全身化疗禁

12、忌全身化疗禁忌PS评分评分进展期胃癌患者一线治疗进展期胃癌患者一线治疗Her-2检测检测阴性阴性曲妥珠单抗曲妥珠单抗+化疗（化疗（XP/FP）FP及其替代方案及其替代方案，身体条，身体条件允许者可件允许者可加多西紫杉醇加多西紫杉醇或表阿霉素三药联合方案或表阿霉素三药联合方案IHC2+/FISH+IHC3+二、姑息一线治疗：选择程序三、姑息二线治疗：效果肯定 二线化疗作用得到广泛认同二线化疗作用得到广泛认同- 德国德国AIO期研究（期研究（2011年）：小样本仅年）：小样本仅40例，例，伊立替康单药组较最佳支持治疗伊立替康单药组较最佳支持治疗OS延长延长(4.0m vs 2.4m)- 韩国一项多

13、中心韩国一项多中心期临床研究期临床研究（2012年年）确定二）确定二线化疗地位线化疗地位- 英国英国COUGAR-02研究（研究（2014年）年）三、姑息二线治疗：DTX or CPT-11 韩国研究：韩国研究：随机入组随机入组PF方案一线化疗失败进展期胃癌患者方案一线化疗失败进展期胃癌患者202例，例，69例给予最佳支持治疗例给予最佳支持治疗BSC，试验组，试验组133例给予单药化疗例给予单药化疗SLC（多西他赛或伊立替康）（多西他赛或伊立替康） uOS：BSC 3.8月月vs SLC 5.3月月p=0.007 多西紫杉醇多西紫杉醇5.2月月 伊立替康伊立替康6.5月月u单药化疗耐受性好单药

14、化疗耐受性好三、姑息二线治疗：DTX 英国英国COUGAR-02研究：研究： 随机入组随机入组PF方案一线化疗或辅助治疗短期失败进展期食方案一线化疗或辅助治疗短期失败进展期食管管胃食管结合部及胃腺癌患者胃食管结合部及胃腺癌患者168例，例，84例最佳支持治疗，例最佳支持治疗，84例多西紫杉醇单药化疗例多西紫杉醇单药化疗uOS：BSC 3.6月月vs多西组多西组 5.2月月p=0.01u化疗组症状控制更好，毒性耐受可化疗组症状控制更好，毒性耐受可三、姑息二线治疗：选药原则 二线化疗方案选择？二线化疗方案选择？- 紫杉醇紫杉醇 vs 伊立替康？伊立替康？ 日本日本期临床试验期临床试验WJOG400

15、7，头对头比较伊立替康或，头对头比较伊立替康或周剂量紫杉醇（周剂量紫杉醇（wPTX）二线化疗疗效，）二线化疗疗效，OS无差异无差异（8.4月月 vs 9.5月月, p=0.38）- 单药单药 vs 联合方案？联合方案？PF及类似方案治疗失败后二线治疗暂无及类似方案治疗失败后二线治疗暂无期研究报道联期研究报道联合方案情况。一项日本研究纳入合方案情况。一项日本研究纳入S-1治疗失败患者二治疗失败患者二线行伊立替康联合顺铂双周方案线行伊立替康联合顺铂双周方案BIRIP方案与伊立替方案与伊立替康单药治疗对比，联合组康单药治疗对比，联合组PFS延长，延长，OS无差异无差异三、姑息二线治疗：分子靶向治疗

16、二线治疗新进展：抗血管生成治疗新药应用二线治疗新进展：抗血管生成治疗新药应用 （VEGFR-2单抗单抗Ramucirumab IMC-1121B） 2项全球多中心项全球多中心期临床试验期临床试验- REGARD研究：确定研究：确定Ramucirumab单药有效单药有效- RAINBOW研究：联合紫杉醇疗效可喜研究：联合紫杉醇疗效可喜三、姑息二线治疗：Ram暂不推荐研究名称研究名称化疗方案化疗方案病例病例数数中位无进展生中位无进展生存时间存时间(月月)P值值中位生存中位生存时间（月）时间（月）P值值REGARDRamucirumab安慰剂2381172.11.30.00015.23.80.047

17、RAINBOWRAM+wPTXwPTX3303354.42.90.00019.67.40.017 Ramucirumab单抗单抗FDA批准上市应用于批准上市应用于进展期进展期胃癌二线治疗胃癌二线治疗 RAINBOW亚组分析示亚洲人群获益不明显，亚组分析示亚洲人群获益不明显，需进一步临床试验验证需进一步临床试验验证三、姑息二线治疗：选药原则 二线治疗方案选择原则：二线治疗方案选择原则：- 根据一线治疗情况，若一线治疗结束根据一线治疗情况，若一线治疗结束6个月后个月后进展，特别是大于进展，特别是大于1年进展者可考虑原方案治年进展者可考虑原方案治疗疗- 一线治疗含铂方案失败患者，紫杉醇类及伊立一线治

18、疗含铂方案失败患者，紫杉醇类及伊立替康单药是推荐方案替康单药是推荐方案- 若一线治疗未使用含铂方案患者可考虑联合铂若一线治疗未使用含铂方案患者可考虑联合铂类治疗类治疗- 抗血管生成分子靶向药物新药值得期待抗血管生成分子靶向药物新药值得期待四、姑息三线化疗继续化疗疗效不佳，缓解率小于继续化疗疗效不佳，缓解率小于5% 多种新药在进行临床试验，鼓励参加临床试验多种新药在进行临床试验，鼓励参加临床试验我国自主开发新型我国自主开发新型VEGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼阿帕替尼(YN968D1) 完成完成II期、期、期研究期研究根据患者情况具体选择，体力差者行最佳支持根据患者情况具体选择，

19、体力差者行最佳支持治疗治疗四、姑息三线治疗：阿帕替尼 组织学确认转移性组织学确认转移性胃癌胃癌,且接受至少且接受至少两次化疗后失败两次化疗后失败 年龄年龄 18-70岁岁 PS 0-1 足够肝肾骨髓功能足够肝肾骨髓功能 可测量疾病可测量疾病 N=144A组，安慰组，安慰剂剂组（组（n=48）C组组,425mg阿帕替尼阿帕替尼BID（n=46）主要终点主要终点PFS*RB组组, 850mg阿帕替尼阿帕替尼QD（n=47） 主要终点；主要终点；PFS 次要终点：次要终点：ORR、DcR 、OS、QoL 阿帕替尼治疗化疗后复发的进展期转移性胃阿帕替尼治疗化疗后复发的进展期转移性胃癌的随机，安慰剂对照

20、，平行的癌的随机，安慰剂对照，平行的II期多中心期多中心试验试验四、姑息三线治疗：阿帕替尼A:Placebo 1.40月月B:850mg QD 3.67月月C:425mg BID 3.20月月阿帕替尼阿帕替尼HR95% CIPA vs B0.180.10-0.34 0.001A vs C0.210.11-0.38 0.001B vs C1.220.68-2.20=0.511 主要终点：主要终点：PFS四、姑息三线治疗：阿帕替尼A:Placebo 1.40月月B:850mg QD 3.67月月C:425mg BID 3.20月月阿帕替尼阿帕替尼 次要终点：次要终点：OS（ITT人群）人群）A:P

21、lacebo 2.50月月B:850mg QD 4.83月月C:425mg BID 4.27月月HR95% CIPA vs B0.370.22-0.62 0.001A vs C0.410.24-0.72= 0.0017B vs C1.280.75-2.17=0. 119四、姑息三线治疗：阿帕替尼 III期期试验证实试验证实对于经历过二线或者更多线治疗对于经历过二线或者更多线治疗失败的转移性胃癌患者，阿帕替尼可以失败的转移性胃癌患者，阿帕替尼可以显著延显著延长其无进展生存期及总生存期，且副作用低长其无进展生存期及总生存期，且副作用低 甲磺酸阿帕替尼治疗进展期胃癌有效安全，即甲磺酸阿帕替尼治疗进展

22、期胃癌有效安全，即将上市，临床推荐剂量为将上市，临床推荐剂量为850mg qd，28天为一天为一个周期个周期五、最佳支持治疗预防或减轻进展期胃癌患者的痛苦，缓解症状预防或减轻进展期胃癌患者的痛苦，缓解症状贯穿于肿瘤患者整个治疗过程中，不能接受化贯穿于肿瘤患者整个治疗过程中，不能接受化疗患者尤为重要疗患者尤为重要常见并发症：包括消化道出血、梗阻、疼痛等常见并发症：包括消化道出血、梗阻、疼痛等需综合应用包括手术、放疗、介入治疗、药物需综合应用包括手术、放疗、介入治疗、药物治疗在内的各种治疗手段积极处理治疗在内的各种治疗手段积极处理常用一线化疗方案列表DCF方案方案多西他赛多西他赛 75mg/m2

23、iv d1;顺顺铂铂 75mg/m2 iv d1; 5-Fu 750mg/m2 civ 24h d1-5, Q3w(V325研究研究)多西他赛多西他赛 40mg/m2 iv d1;顺铂顺铂 40mg/m2 iv d3;四氢叶酸四氢叶酸 400 mg/m2 iv d1;5-Fu 400 mg/m2 iv d1;5-Fu 1000mg/m2 civ24h d1-2, Q2w（NCCN指南推荐指南推荐）ECF方案方案表柔比星表柔比星 50 mg/m2 IV d1；顺铂；顺铂 60 mg/m2 IV d1;5-Fu 200 mg/m2 iv; d1-21,Q3w ECX方案方案表柔比星表柔比星 50 mg/m2 IV d1;顺铂顺铂 60 mg/m2 IV d1;卡培他卡培