先导化合物PPT学习教案

1、会计学11、随机筛选与组合化学、随机筛选与组合化学决定随机筛选效率的因素：决定随机筛选效率的因素：化合物的合成效率、生物活性评价模型化合物的合成效率、生物活性评价模型候选物候选物先导结构先导结构化合物筛选化合物筛选 新农药新农药1-2亿美元，亿美元，10年年药效验证药效验证毒性毒性-代谢代谢-残留残留田间试验田间试验化合物化合物1/80000第1页/共20页决定随机筛选效率的因素决定随机筛选效率的因素生物活性评价模型生物活性评价模型：模型的多样性、灵敏性与快速性：模型的多样性、灵敏性与快速性化合物的合成效率化合物的合成效率：组合化学与高通量平行合成：组合化学与高通量平行合成TimeCompon

2、dsNumberCompondsNumberTime第2页/共20页青蒿素是我国学者在青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。合物，具有强效抗疟作用。经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭作用。二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针作用。二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。青蒿素青蒿素二氢青蒿素二氢青蒿素OOOOMeOOOOOOOOOOOHOOOOCOCH2C

3、H2COOH蒿甲醚蒿甲醚青蒿素琥珀酸酯青蒿素琥珀酸酯2、天然活性物质、天然活性物质第3页/共20页第4页/共20页拟除虫菊酯类杀虫剂拟除虫菊酯类杀虫剂酸部分酸部分酯桥酯桥醇部分醇部分天然除虫菊素天然除虫菊素I的化学结构的化学结构 拟除虫菊酯类杀虫剂拟除虫菊酯类杀虫剂就是在天然拟除虫菊素就是在天然拟除虫菊素I的结构基的结构基础上进行仿生合成而开发成功的一类最重要的杀虫剂。其础上进行仿生合成而开发成功的一类最重要的杀虫剂。其结构改造分为：醇部分的修改、酸部分的修改、酯桥部分结构改造分为：醇部分的修改、酸部分的修改、酯桥部分的修改、氟原子的引入等。的修改、氟原子的引入等。HCOOHOH除虫菊除虫菊第

4、5页/共20页天然除虫菊素的有效成分及结构天然除虫菊素的有效成分及结构除虫菊素（除虫菊素（Pyrethrin I）除虫菊素（除虫菊素（Pyrethrin II）瓜叶除虫菊素（瓜叶除虫菊素（Cinerin I）茉酮除虫菊素（茉酮除虫菊素（Jasmolin I）茉酮除虫菊素（茉酮除虫菊素（Jasmolin II）瓜叶除虫菊素（瓜叶除虫菊素（Cinerin II）HCOOHOHCH3OOCHCOOHOHHCOOHOHCH3OOCHCOOHOHHCOOHOHCH3OOCHCOOHOH第6页/共20页醇部分的演变醇部分的演变HCOOHOHONOOCH2OCH2OOCN苯醚菊酯苯醚菊酯氰基苯醚菊酯氰基苯醚

5、菊酯胺菊酯胺菊酯苄呋菊酯苄呋菊酯烯丙菊酯烯丙菊酯第7页/共20页酸部分的修改酸部分的修改 酸部分引入氟原子可以提高杀螨活性酸部分引入氟原子可以提高杀螨活性第8页/共20页酯桥部分的修改酯桥部分的修改氟硅菊酯氟硅菊酯氟醚菊酯氟醚菊酯醚菊酯（醚菊酯（鱼毒低鱼毒低）第9页/共20页拟除虫菊酯类杀虫剂的立体化学与杀虫活性之间的关系拟除虫菊酯类杀虫剂的立体化学与杀虫活性之间的关系HCOOHOH*第10页/共20页 烟碱是烟碱型乙酰胆碱受体（烟碱是烟碱型乙酰胆碱受体（nicotin acetylcholine receptors，nAChRs）激动剂，干扰昆虫神经系统的正常传）激动剂，干扰昆虫神经系统的正

6、常传导，引起神经通路的阻塞，造成乙酰胆碱的大量积累，从而导，引起神经通路的阻塞，造成乙酰胆碱的大量积累，从而导致昆虫麻痹，并最终死亡。导致昆虫麻痹，并最终死亡。 乙酰胆碱和烟碱的结构相似性在于乙酰胆碱和烟碱的结构相似性在于氢原子受体位置与阳离子位置的距氢原子受体位置与阳离子位置的距离十分适合与烟碱乙酰胆碱受体相离十分适合与烟碱乙酰胆碱受体相结合结合 作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂新烟碱类杀虫剂新烟碱类杀虫剂 第11页/共20页NN H+SN HN O2OON+N i c o t i n eN i t h i a z i nA c e t y l c h o l i n e

7、H2+NNE p i b a t i d i n eSSN H+C H3C H3N e r e i s t o x i nNNN HC lNN O2I m i d a c l o p r i dNN H+N i c o t i n e+O r g a n o p h o s p h o r o u sC a b a m a t e I n s e c t i c i d eSN HN O2N i t h i a z i nC lNN烟烟碱碱（1 1）SNNO2WL108477( 3 3)CHOSHNNO2Ni t hi azi ne( 2 2)ONO乙乙酰酰胆胆碱碱( (4 4) )新新烟烟碱

8、碱类类先先导导化化合合物物NClNNHNNO2吡虫啉( 5)NClNC2H5NHNO2CH3唏啶虫胺(6)NClNH3CNCH3CN啶虫脒(7)NClNSNCN噻虫啉 (8)NSClHNHNNNO2CH3噻噻虫虫胺胺(10)第第一一代代新新烟烟碱碱类类化化合合物物NSClNONNCH3NO2噻噻虫虫嗪嗪( (9 9) )OHNHNNNO2CH3呋虫胺(11)第第二二代代新新烟烟碱碱类类化化合合物物第第三三代代新新烟烟碱碱类类化化合合物物NN烟烟 碱碱 （ 1 1 ）SNN O2W L 1 0 8 4 7 7 ( 3 3 )C H OSHNN O2N it h ia z in e ( 2 2 )

9、ONO乙乙 酰酰 胆胆 碱碱 ( ( 4 4 ) )新新 烟烟 碱碱 类类 先先 导导 化化 合合 物物NC lNN HNN O2吡虫啉( 5 )NC lNC2H5N HN O2C H3唏啶虫胺( 6 )NC lNH3CNC H3C N啶虫脒( 7 )NC lNSNC N噻虫啉 ( 8 )NSC lH NH NNN O2C H3噻噻 虫虫 胺胺 ( 1 0 )第第 一一 代代 新新 烟烟 碱碱 类类 化化 合合 物物NSC lNONNC H3N O2噻噻 虫虫 嗪嗪 ( ( 9 9 ) )OH NH NNN O2C H3呋虫胺( 1 1 )第第 二二 代代 新新 烟烟 碱碱 类类 化化 合合

10、物物第第 三三 代代 新新 烟烟 碱碱 类类 化化 合合 物物NN烟烟碱碱（1 1）SNNO2WL108477(3 3)CHOSHNNO2Nithiazine(2 2)ONO乙乙酰酰胆胆碱碱( (4 4) )新新烟烟碱碱类类先先导导化化合合物物NClNNHNNO2吡 虫 啉 (5)NClNC2H5NHNO2CH3唏 啶 虫 胺 (6)NClNH3CNCH3CN啶 虫 脒 (7)NClNSNCN噻 虫 啉 (8)NSClHNHNNNO2CH3噻噻虫虫胺胺(10)第第一一代代新新烟烟碱碱类类化化合合物物NSClNONNCH3NO2噻噻虫虫嗪嗪( (9 9) )OHNHNNNO2CH3呋 虫 胺 (

11、11)第第二二代代新新烟烟碱碱类类化化合合物物第第三三代代新新烟烟碱碱类类化化合合物物NN H+SN HN O2OON+N i c o t i n eN i t h i a z i nA c e t y lc h o l i n eH2+NNE p i b a t i d i n eSSN H+C H3C H3N e r e i s t o x i nNNN HC lNN O2I m i d a c l o p r i dNN H+N i c o t i n e+O r g a n o p h o s p h o r o u sC a b a m a t e I n s e c t i c i

12、 d eSN HN O2N i t h ia z i nC l作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂新烟碱类杀虫剂新烟碱类杀虫剂 很早就被人们用作杀很早就被人们用作杀虫剂，对人类高毒，虫剂，对人类高毒，活性低，成本高活性低，成本高活性高、作用快、活性高、作用快、毒性低，光稳定性毒性低，光稳定性差差 第12页/共20页NOOClClNO2ClClHNClCNBrF3CCH2OC2H5二恶吡咯霉素二恶吡咯霉素吡咯胺（吡咯胺（AC 303630）美国氰胺公司开发新型杀虫剂美国氰胺公司开发新型杀虫剂吡咯胺吡咯胺 二恶吡咯霉素（二恶吡咯霉素（Dioxapyrrolomycin）：从链霉菌属

13、菌株中分离）：从链霉菌属菌株中分离出的一种天然化合物。经过筛选后发现，该化合物具有广谱的中等杀出的一种天然化合物。经过筛选后发现，该化合物具有广谱的中等杀螨杀虫活性：螨杀虫活性：LC50：亚热带粘虫：亚热带粘虫40ppm、LC50：烟蚜夜蛾：烟蚜夜蛾32ppm、LC50：棉红蜘蛛：棉红蜘蛛10ppm、LC50：西部马铃薯微叶蝉：西部马铃薯微叶蝉100ppm。LD50：小鼠经口：小鼠经口14毫克毫克/公斤，显示极高的毒性。公斤，显示极高的毒性。第13页/共20页 吡咯霉素可能是一种优良的氧化磷酸化解偶联剂，这一吡咯霉素可能是一种优良的氧化磷酸化解偶联剂，这一猜想被实验所证实。一般来讲，氧化磷酸化

14、解偶联剂具有两猜想被实验所证实。一般来讲，氧化磷酸化解偶联剂具有两个重要特征：个重要特征： （1）都是弱酸性分子，其）都是弱酸性分子，其pKa值通常在之间；值通常在之间； （2）都具有很强的亲脂性。）都具有很强的亲脂性。 NHClClR1R21. R1 = CN, R2 = H;2. R1 = CN, R2 = 4-Cl;3. R1 = NO2, R2 = 4-Cl;4. R1 = CN, R2 = 3,4-Cl2;5. R1 = NO2, R2 = 3,4-Cl2;6. R1 = CN, R2 = 4-CH3 化合物化合物1对鳞翅目幼虫具有一定的杀虫活性。进一步研究发现，在苯环对鳞翅目幼虫具

15、有一定的杀虫活性。进一步研究发现，在苯环上导入卤原子可以提高化合物对亚热带粘虫和烟草夜蛾的活性，并且化合物上导入卤原子可以提高化合物对亚热带粘虫和烟草夜蛾的活性，并且化合物2、3、4对鳞翅目幼虫的活性优于二恶吡咯霉素，对小鼠的毒性也有所改善。对鳞翅目幼虫的活性优于二恶吡咯霉素，对小鼠的毒性也有所改善。此外，除化合物此外，除化合物5外，所合成的化合物对西部马铃薯微叶蝉和棉红蜘蛛无活外，所合成的化合物对西部马铃薯微叶蝉和棉红蜘蛛无活性，而化合物性，而化合物6无活性有可能是分子的酸性降低的缘故。无活性有可能是分子的酸性降低的缘故。 第14页/共20页NR1ClClCNR27. R1 = CH(CH3

16、)OCH3, R2 = 3,4-Cl2;8. R1 = CH2OC2H5, R2 = 4-CF3N-烷基化衍生物的合成烷基化衍生物的合成 所合成的各种所合成的各种N-衍生化产物的活性均得以保留衍生化产物的活性均得以保留。 当导入由当导入由-甲基组成的烷氧基时如甲基组成的烷氧基时如化合物化合物7，不仅杀虫活，不仅杀虫活性得以保持外，对棉红蜘蛛和西部马铃薯微叶蝉也有良好的活性得以保持外，对棉红蜘蛛和西部马铃薯微叶蝉也有良好的活性，尤其是性，尤其是化合物化合物8，虽然对棉红蜘蛛的活性不高，但它对西，虽然对棉红蜘蛛的活性不高，但它对西部马铃薯微叶蝉的活性有显著改善，而且对禾本科植物的植物部马铃薯微叶蝉

17、的活性有显著改善，而且对禾本科植物的植物毒性消除，对阔叶植物依然敏感，同时其小鼠经口毒性消除，对阔叶植物依然敏感，同时其小鼠经口LD50为为144微克微克/千克。千克。 第15页/共20页NRBrCF3CNCl9. R = H10. R = CH2OC2H5吡咯环吡咯环4、5-位取代基的优化位取代基的优化 5-位引入三氟甲基后，活性明显提高。位引入三氟甲基后，活性明显提高。 化合物化合物9：不但对烟蚜夜蛾有更高的活性，而且对棉红不但对烟蚜夜蛾有更高的活性，而且对棉红蜘蛛和西部马铃薯微叶蝉也表现出很高的活性，但该化合蜘蛛和西部马铃薯微叶蝉也表现出很高的活性，但该化合物的植物毒性仍然严重。物的植物

18、毒性仍然严重。 化合物化合物10：不仅对禾本科植物而且对阔叶植物均很安不仅对禾本科植物而且对阔叶植物均很安全，对所试验害物的活性依旧，由此而开发出了著名的杀全，对所试验害物的活性依旧，由此而开发出了著名的杀虫剂吡咯胺（虫剂吡咯胺（AC303630）。）。 第16页/共20页OCOC6H5OOOAcOOHOHOCH3NHOHCORR1O R=Ph, R1=Ac 紫杉醇 R=ter-Bu ，R1=H Docetaxel第17页/共20页紫杉醇（Taxol，paclitaxel）被用于治疗卵巢癌和乳腺癌，是获得FDA批准 的第一个来自天然植物的化学药物。它由BMS（Bristol-Myers Squibb)公司于 1993年上市，当年销售即超过了9亿美元；2000年销售额达到了16亿美元，占该 公司该年度药物销售额的10%。最初，紫杉醇是从短叶紫杉（Taxus brevifolia） 的树皮中分离获得，这种紫杉主要分布在北美西北太平洋区域从北加到阿拉斯加 的原生森林中。 在细胞测试阶段，所用紫杉醇量较小，所以紫杉的消耗量也小。刚发现紫杉 醇的活性时，华尔用了21千克千克紫杉树皮和枝叶。到1966年底，华尔的需求达到了 170千克千克。每每13千克干样千克干样中大约只能萃取出半克纯化过的紫杉醇半克纯化过的紫杉醇，简直是从大海