第8章 细胞信号转导

1、1第八章第八章 细胞信号转导细胞信号转导第一节第一节 概述概述第二节第二节 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导第三节第三节 G-G-蛋白耦联受体介导的信号转导蛋白耦联受体介导的信号转导第四节第四节 酶连受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导第五节第五节 信号的整合与控制信号的整合与控制28.1 8.1 概述概述一一 、细胞通讯、细胞通讯二、二、 信号转导系统及其特性信号转导系统及其特性3一、细胞通讯一、细胞通讯 细胞通讯：细胞通讯：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生并与靶

2、细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生细胞内一系列生理生化变化最终表现为细胞整体的生物学效应细胞内一系列生理生化变化最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。的过程。 信息与信号：信息与信号：信号是信息的载体信号是信息的载体 信号转导与信号传导：信号转导与信号传导： 信号转导：指外界信号信号转导：指外界信号(如光、电、化学分子如光、电、化学分子)引起细胞表面受引起细胞表面受体构象改变，改变细胞内信使的浓度，进而引起细胞应答反应体构象改变，改变细胞内信使的浓度，进而引起细胞应答反应的一系列过程。的一系列过程。 传导：强调信号的产生、传送。传导：强调信号的产生、传送。 转导：强调信号的接收、

3、转换、和结果。转导：强调信号的接收、转换、和结果。 细胞通讯过程：细胞通讯过程：信号分子合成、释放、转移、靶细胞对信号分信号分子合成、释放、转移、靶细胞对信号分子的识别、信号的跨膜转导、作用于效应分子。子的识别、信号的跨膜转导、作用于效应分子。4一、细胞通讯一、细胞通讯（一）（一）细胞细胞通讯的方式：通讯的方式： 化学通讯：化学通讯：通过分泌通过分泌化学信号化学信号进行细胞间通进行细胞间通讯。讯。 细胞间接触依赖性通讯：细胞间接触依赖性通讯：细胞直接接触，通过细胞直接接触，通过与质膜结合的信号分子影响其他细胞。与质膜结合的信号分子影响其他细胞。 细胞间隙连接通讯：细胞间隙连接通讯：动物细胞相邻

4、细胞间形成动物细胞相邻细胞间形成间隙连接以及植物细胞间通过胞间连丝使细胞间隙连接以及植物细胞间通过胞间连丝使细胞相互沟通，通过交换小分子来实现代谢耦连或相互沟通，通过交换小分子来实现代谢耦连或电偶联。电偶联。 图例图例5化学通讯类型化学通讯类型6胞间通信的主要类型胞间通信的主要类型7（二）信号分子及受体（二）信号分子及受体 1.信号分子：信号分子：是信息的载体。是信息的载体。物理信号，物理信号，如声、光、电和温度变化等如声、光、电和温度变化等化学信号化学信号，如各种激素、局部介质和神经递质、，如各种激素、局部介质和神经递质、NO等，等，根据溶解性分为两类根据溶解性分为两类u亲脂性信号分子：亲脂

5、性信号分子：可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合。主要代表是甾类激素和甲状腺素。结合。主要代表是甾类激素和甲状腺素。u亲水性信号分子：亲水性信号分子：只能与细胞表面受体结合，经信号转只能与细胞表面受体结合，经信号转换，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸换，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶活性，才能实现信息的跨膜传递。包括神经递质、局酶活性，才能实现信息的跨膜传递。包括神经递质、局部介质和大多数肽类激素。部介质和大多数肽类激素。 NO:明星分子，气体信号分子，可以进入细胞直接激活效明星分子，气体信号分子，可以进入细胞直接激活效应酶，参与体内

6、众多的生理或病理过程中。应酶，参与体内众多的生理或病理过程中。8v1998年三位美国科学家因对年三位美国科学家因对NO信号转导机制的信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。研究而获得诺贝尔生理和医学奖。Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad 9（二）信号分子及受体（二）信号分子及受体 2.受体：受体：是一种能够识别和选择性结合某种配是一种能够识别和选择性结合某种配体体(信号分子信号分子)的大分子，多为糖蛋白。至少包括的大分子，多为糖蛋白。至少包括两个功能区域：两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区配体结合区域和产生效应的区域。域。

7、根据受体在靶细胞上存在的位置分为两类：根据受体在靶细胞上存在的位置分为两类：图例图例 细胞内受体：细胞内受体：与脂溶性信号分子结合。与脂溶性信号分子结合。 细胞表面受体：细胞表面受体：与水溶性信号分子结合。与水溶性信号分子结合。三种三种类型类型细胞内受体和细胞表面受体细胞内受体和细胞表面受体细胞表面受体三种类型细胞表面受体三种类型123.第二信使与分子开关：第二信使与分子开关： 现在一般将细胞外信号分子称为第一信使。现在一般将细胞外信号分子称为第一信使。 第二信使：第二信使：胞外信号分子与受体结合后在细胞内最胞外信号分子与受体结合后在细胞内最早产生的信号分子，称为第二信使。早产生的信号分子，称

8、为第二信使。 目前公认的有目前公认的有cAMP 、cGMP、Ca2+、IP3、DAG等。主要作用是信号的转导和放大。等。主要作用是信号的转导和放大。图例图例 分子开关蛋白：分子开关蛋白： GTPase开关蛋白；蛋白激酶开关开关蛋白；蛋白激酶开关蛋白。蛋白。13信信号号通通路路The Overall Flow of Information During Cell SignalingBinding of ligand by a receptor activates a series of events known as signal transduction, which relays the s

9、ignal to the interior of the cell, resulting in specific cellular responses and/or changes in gene expression.14二、信号转导系统及其特性二、信号转导系统及其特性（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白：（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白： 四个步骤：四个步骤：信号识别信号识别 、信号转导、信号放大、信号终、信号转导、信号放大、信号终止止 信号蛋白：信号蛋白：转承蛋白、信使蛋白、接头蛋白、放大和转承蛋白、信使蛋白、接头蛋白、放大和转导蛋白、传感蛋白、分歧蛋白、整合蛋白、潜在的转导蛋白

10、、传感蛋白、分歧蛋白、整合蛋白、潜在的调控蛋白。调控蛋白。（二）细胞内信号蛋白的相互作用：（二）细胞内信号蛋白的相互作用：158.2 8.2 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导 一、细胞内核受体及其对基因表达的调节一、细胞内核受体及其对基因表达的调节 细胞内受体超家族的本质是依赖激素激活的基因调控细胞内受体超家族的本质是依赖激素激活的基因调控蛋白。一般含有三个结构域：蛋白。一般含有三个结构域：配体结合区域、配体结合区域、DNA结合区域、转录激活区域结合区域、转录激活区域。图例图例 二、二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合 由由L-A

11、rg合成，由合成，由NO合酶催化。该酶对合酶催化。该酶对Ca2+/CAM敏敏感，在血管内皮细胞和神经细胞中合成。感，在血管内皮细胞和神经细胞中合成。图例图例16细胞内受体介导的信号传递细胞内受体介导的信号传递（A A）细胞内受体蛋白作用模型；细胞内受体蛋白作用模型；（B B）几种胞内受体蛋白超家族成员几种胞内受体蛋白超家族成员 17NONO介导的信号转导途径介导的信号转导途径188.3 G蛋白偶联受体及信号转导蛋白偶联受体及信号转导一、一、 G G蛋白耦联受体的结构与激活蛋白耦联受体的结构与激活二、二、 G G蛋白耦联受体所介导的细胞信号传递蛋白耦联受体所介导的细胞信号传递19一、一、 G蛋白

12、耦联受体的结构与激活蛋白耦联受体的结构与激活 G蛋白耦连受体：蛋白耦连受体：是指配体是指配体-受体复合物与靶蛋白的作受体复合物与靶蛋白的作用要通过与用要通过与G蛋白的耦连，在细胞内产生第二信使，蛋白的耦连，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。 细胞质膜上最多也是最重要的信号转导系统。细胞质膜上最多也是最重要的信号转导系统。 G蛋白：蛋白：即三聚体即三聚体GTP结合调节蛋白，位于细胞质膜结合调节蛋白，位于细胞质膜的的胞质一侧胞质一侧。由。由GGG三个亚基构成。三个亚基构成。 调节作用：调节作用：相当于分子开关，相当于分子开

13、关，G亚基结合亚基结合GTP处于开处于开启状态，结合启状态，结合GDP处于关闭状态。处于关闭状态。图例图例 20G蛋蛋白白结结构构和和调调节节作作用用21一、一、 G蛋白耦联受体的结构与激活蛋白耦联受体的结构与激活 与与G蛋白偶联的受体：蛋白偶联的受体： 属于属于7次跨膜蛋白。次跨膜蛋白。胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白偶联，调节相关酶活性，在细胞内产蛋白偶联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，将胞外信号转为胞内信号。生第二信使，将胞外信号转为胞内信号。图例图例 相关通路：相关通路：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径以途径、磷脂酰肌醇途径以及及G蛋白

14、耦连离子通道的信号通路。蛋白耦连离子通道的信号通路。22G蛋白偶联受体蛋白偶联受体The Structure of G Protein-Linked ReceptorsEach G protein-linked receptor has seven transmembrane helices. The primary messenger binds to the extracellular portion of the receptor. This binding causes an intracellular portion of the receptor to activate an ad

15、jacent G protein.23二、二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号传递蛋白耦联受体所介导的细胞信号传递（一）以（一）以cAMP为第二信使的信号通路为第二信使的信号通路 G亚基的首要效应酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷酸环化酶活性的变化调节亚基的首要效应酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷酸环化酶活性的变化调节靶细胞内第二信使靶细胞内第二信使cAMP的水平，进而影响信号通路的下游事件。的水平，进而影响信号通路的下游事件。cAMP通路膜结合组分：通路膜结合组分： 表面受体、表面受体、G蛋白、效应物蛋白、效应物（腺腺苷酸环化酶苷酸环化酶 AC）。图例图例 第二信使第二信使cAMP： 正常细胞内正常细胞内1

16、0-7 mol/L，诱导后可升诱导后可升高高20倍。能激活倍。能激活cAMP依赖的蛋白激酶。依赖的蛋白激酶。蛋白激酶蛋白激酶A （PKA）：）：2个调节亚基和个调节亚基和2个催化亚基构个催化亚基构成。能被成。能被cAMP激活，催化底物激活，催化底物X-Arg-(Arg/Lys)-X-(Ser/Thr)-的的Ser/Thr残基磷酸化。残基磷酸化。 图例图例PKA的功能：的功能： 糖原的分解糖原的分解激活激活CREB24腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 腺苷酸环化酶：跨腺苷酸环化酶：跨膜膜12次。在次。在Mg2+或或Mn2+的存在下，催的存在下，催化化ATP生成生成cAMP。25cAMP信号通路膜结合组分

17、信号通路膜结合组分26蛋白激酶蛋白激酶A的激活的激活27肝细胞中糖原分解的调节肝细胞中糖原分解的调节28 cAMP信号通路的滞后效应信号通路的滞后效应cAMP磷酸化磷酸化PKA， PKA激激活活PKA使基因调控蛋白使基因调控蛋白CREB磷酸化磷酸化磷酸化的磷酸化的CREB作用于作用于CRE序列，开序列，开启基因转录。启基因转录。CREB：cAMP应答元件结应答元件结合蛋白合蛋白CRE：cAMP效应元件效应元件29（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路G蛋白的效应物为蛋白的效应物为磷脂酶磷脂酶C（PLC）。第二信使的产生第二信使的产生：PIPIP PIP2 IP3+DAG，

18、磷脂酰肌醇，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸在磷脂酶二磷酸在磷脂酶C的作用下产生两个信号分子，一个是的作用下产生两个信号分子，一个是DAG(二二酰甘油酰甘油)，是亲脂性分子，联系在膜上，另外一，是亲脂性分子，联系在膜上，另外一个是个是IP3(肌醇三磷酸肌醇三磷酸)，在细胞质中扩散，所以，在细胞质中扩散，所以该信号通路称为该信号通路称为“ 双信使系统双信使系统” 。图例。图例 30磷脂酰肌醇代谢途径磷脂酰肌醇代谢途径31 IP3：可以在基质中扩散，开启可以在基质中扩散，开启ER上的上的IP3-门控门控Ca2+通道，使通道，使Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白（浓度升高，激活钙调蛋白（CAM）。激。激活的活

19、的CAM可使许多底物磷酸化，从而引起信号的传递可使许多底物磷酸化，从而引起信号的传递和放大作用。和放大作用。图例图例 DAG：结合与质膜上，可激活蛋白激酶结合与质膜上，可激活蛋白激酶C（PKC） PKC以以非活性状态存在于非活性状态存在于胞质中，当胞质胞质中，当胞质 Ca2+浓度浓度升高时，升高时，PKC转位到质膜内表面上被转位到质膜内表面上被DAG活化，使许活化，使许多底物磷酸化，并可以活化多底物磷酸化，并可以活化Na+ /H+泵，致使细胞内泵，致使细胞内pH升高。升高。图例图例（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路32反应链的终止：反应链的终止： IP3解除：通过去磷

20、酸化形成肌醇；解除：通过去磷酸化形成肌醇； Ca2+解除：被离子泵抽出细胞，或抽回解除：被离子泵抽出细胞，或抽回ER；DAG的解除：磷酸化形成磷脂酸或水解成单的解除：磷酸化形成磷脂酸或水解成单酯酰甘油。酯酰甘油。（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路33磷脂酰肌醇信号通路简图磷脂酰肌醇信号通路简图34钙离子浓度调节钙离子浓度调节35（三）（三） G蛋白耦联受体蛋白耦联受体介导介导离子通道的调控离子通道的调控1.离子通道偶联受体及其信号转导：离子通道偶联受体及其信号转导：既是信号分子受体既是信号分子受体又是离子通道，跨膜的信号转导无需中间步骤。信号又是离子通道，跨膜的信号转

21、导无需中间步骤。信号分子多为神经递质。图例分子多为神经递质。图例2. G蛋白耦联受体介导离子通道及其调控：蛋白耦联受体介导离子通道及其调控：3.Gt蛋白耦联的光受体的活化诱发蛋白耦联的光受体的活化诱发cGMP-门控阳离子门控阳离子通道的关闭：通道的关闭： 图例图例36离子通道偶联受体离子通道偶联受体37视杆细胞中的信号转导视杆细胞中的信号转导视紫红质为视紫红质为7次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。其信号途径为：次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。其信号途径为：光信号光信号Rh激活激活Gt活化活化cGMP磷酸二酯酶激活磷酸二酯酶激活胞内胞内cGMP减少减少Na+离子离子通道关闭通道关闭离子浓度下降

22、离子浓度下降膜超极化膜超极化神经递质释放减少神经递质释放减少视觉反应。视觉反应。388.4 酶联受体介导的信号转导酶联受体介导的信号转导 通常与酶连接的细胞表面受体，又称催化性受体通常与酶连接的细胞表面受体，又称催化性受体, ,都都是跨膜蛋白。图例是跨膜蛋白。图例 一、受体酪氨酸激酶及一、受体酪氨酸激酶及RTK-RasRTK-Ras蛋白信号通路蛋白信号通路 二、细胞表面其他酶联受体二、细胞表面其他酶联受体 （一）受体丝氨酸（一）受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶 （二）受体酪氨酸磷脂酶（二）受体酪氨酸磷脂酶 （三）受体鸟苷酸环化酶（三）受体鸟苷酸环化酶 （四）酪氨酸激酶联系的受体（四）酪氨酸激酶

23、联系的受体 三、细胞表面整联蛋白介导的信号转导三、细胞表面整联蛋白介导的信号转导39酶联受体信号转导模式图酶联受体信号转导模式图40一、受体酪氨酸激酶及一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路蛋白信号通路 受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK）：）：又称酪氨酸蛋白激酶受体，是细胞表面又称酪氨酸蛋白激酶受体，是细胞表面一大类受体家族，一般为单次跨膜蛋白，共有一大类受体家族，一般为单次跨膜蛋白，共有50余种，包括六个亚族。配体为可溶性或膜结合的余种，包括六个亚族。配体为可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素。主要功能是控制细胞生长、多肽或蛋白类

24、激素。主要功能是控制细胞生长、分化。分化。 受体的激活：受体的激活：配体（如配体（如EGF)与受体结合，引起受与受体结合，引起受体构象变化，导致受体体构象变化，导致受体二聚化二聚化，激活其蛋白酪氨，激活其蛋白酪氨酸激酶活性，从而酸激酶活性，从而相互磷酸化相互磷酸化胞内段酪氨酸残胞内段酪氨酸残基。基。 图例图例 41各类受体酪氨酸激酶各类受体酪氨酸激酶 42受体酪氨酸激酶的活化受体酪氨酸激酶的活化43一、受体酪氨酸激酶及一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路蛋白信号通路 信号传导：信号传导：磷酸化的酪氨酸残基可被细胞质中含磷酸化的酪氨酸残基可被细胞质中含SH2结构域的蛋白所识别，结构域的

25、蛋白所识别，成为细胞内信号传导蛋白的结成为细胞内信号传导蛋白的结合位点，导致受体细胞内结构域的尾部立即装配成合位点，导致受体细胞内结构域的尾部立即装配成信信号传导复合物号传导复合物，信号复合物通过几种不同的信号转导信号复合物通过几种不同的信号转导途径，扩大信息，激活细胞内的一系列生化反应；或途径，扩大信息，激活细胞内的一系列生化反应；或将不同的信息综合起来引起细胞综合性应答（如细胞将不同的信息综合起来引起细胞综合性应答（如细胞增殖）。增殖）。图例图例 所介导的信号通路：所介导的信号通路：Ras途径途径、磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径等。等。44信号传导复合物：信号传导复合物：接头蛋白：接头蛋白：

26、一般具有一般具有SH结构域，其作用是耦联活化受结构域，其作用是耦联活化受体与其他信号分子。但本身不具有酶活性，也不具有传体与其他信号分子。但本身不具有酶活性，也不具有传递信号的性质。递信号的性质。GTP酶活化蛋白（酶活化蛋白（GAP）：）：可加强可加强GTP酶的活性。具酶的活性。具有有SH结构域。结构域。磷脂酰肌醇代谢有关的酶类、蛋白磷酸酯酶类以及磷脂酰肌醇代谢有关的酶类、蛋白磷酸酯酶类以及Src类的非受体酪氨酸蛋白激酶等。类的非受体酪氨酸蛋白激酶等。鸟苷交换因子鸟苷交换因子(GEF)：可促使可促使GDP的释放。的释放。Sos蛋白具蛋白具有有GEF活性。活性。 GTP酶：酶：Ras蛋白是其中较

27、重要的一种。蛋白是其中较重要的一种。45Src同源区同源区 （Src Homology region, SH ）SH2结构域：结构域：能识别并结合含磷酸酪氨酸残基，因有能识别并结合含磷酸酪氨酸残基，因有一段与一段与Src同源性较高的序列而得名。同源性较高的序列而得名。SH3结构域：结构域：能识别并结合富含脯氨酸的蛋白分子。能识别并结合富含脯氨酸的蛋白分子。如生长因子受体结合蛋白如生长因子受体结合蛋白2（GRB2），），GTP酶活化蛋酶活化蛋白（白（GTPase activating protein，GAP）、）、磷脂酶磷脂酶C以以及及Src类的非受体酪氨酸蛋白激酶等都含有两个高度类的非受体酪氨

28、酸蛋白激酶等都含有两个高度保守的区域保守的区域SH2和和SH3。46RTK的激活及信号传递的激活及信号传递47Ras途径：途径：Ras蛋白：蛋白：是是ras基因的表达产物，因仅有基因的表达产物，因仅有190个氨基酸个氨基酸残基被命名小残基被命名小G蛋白蛋白 。属于。属于GTP结合蛋白，分布于细结合蛋白，分布于细胞质一侧，也是胞质一侧，也是GTPase开关蛋白。开关蛋白。Ras蛋白的激活蛋白的激活 （EGFR为例）为例）GEF为为Sos蛋白（无蛋白（无SH2结构域），中间需接头蛋白结构域），中间需接头蛋白Grb2（生长因子受体生长因子受体结合蛋白结合蛋白2）将二者连接起来。活化的）将二者连接起来

29、。活化的Ras蛋白引起蛋白引起MAP激酶磷酸化级联反应。激酶磷酸化级联反应。 信号通路：信号通路：EGFEGFR Grb2 Sos Ras Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK）MAPK 进入进入细胞核磷酸化转录因子细胞核磷酸化转录因子调控基因表达。调控基因表达。 图例图例48Ras-蛋白蛋白GTP-GDP转换与机制转换与机制RasRas蛋白的活性受蛋白的活性受GEFGEF和和GAPGAP的的控制。控制。RasRas蛋白从失活态到活化态的蛋白从失活态到活化态的转变，先要转变，先要GDPGDP释放才有释放才有GTPGTP的结合，的结合，GDPGDP的释放需要的释放需要GEFGEF参与；参与；

30、RasRas蛋白从活化态到失蛋白从活化态到失活态的转变，则要活态的转变，则要GAPGAP的促进。的促进。GEFGEF激活激活RasRas，而，而GAPGAP则抑制则抑制RasRas的活性。的活性。GEF-GEF-鸟苷酸交换因子鸟苷酸交换因子GAP-GTPGAP-GTP酶活化蛋白酶活化蛋白 49MAP激酶磷酸化级联反应激酶磷酸化级联反应vRas与与Raf结合并激活结合并激活Raf（又称（又称MAPKKK）vRaf结合并磷酸化结合并磷酸化MAPKK的的Ser/Thr使之激活使之激活vMAPKK磷酸化磷酸化MAPK的的Ser/Tyr使之激活使之激活vMAPK进入细胞核，使多种底物进入细胞核，使多种底

31、物蛋白的蛋白的Ser/Thr残基磷酸化，修饰残基磷酸化，修饰它们的活性它们的活性vMAPK:有丝分裂活化蛋白激酶有丝分裂活化蛋白激酶50Ras信号通路成分及效应信号通路成分及效应51磷脂酰肌醇途径：磷脂酰肌醇途径：RTK磷酸化后可与多种含磷酸化后可与多种含SH结构域的底物结合，激活结构域的底物结合，激活其活性。胰岛素受体也属于受体酪氨酸激酶，被激活其活性。胰岛素受体也属于受体酪氨酸激酶，被激活后可磷酸化胰岛素受体底物后可磷酸化胰岛素受体底物1（IRS1）然后然后IRS1再磷再磷酸化酸化PI3K和磷脂酶和磷脂酶C 。磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3-激酶（激酶（PI3K）：）：具有具有SH2结构，参与胰结

32、构，参与胰岛素受体的信号转导。催化底物产生岛素受体的信号转导。催化底物产生PIP2和和PIP3两种两种信号分子。信号分子。图例图例磷脂酶磷脂酶C ：具有具有SH2结构域，与结构域，与RTK结合而激活。参结合而激活。参与磷脂酰肌醇信号通路。与与磷脂酰肌醇信号通路。与PI3K共同作用可引起与共同作用可引起与PIP2-G蛋白偶联系统类似的信号转导。蛋白偶联系统类似的信号转导。52vIRS（insulin receptor substrates ）:胰岛素受体胰岛素受体底物底物vPI3K（phosphotidy-linositol 3-kinase）:磷脂磷脂酰肌醇酰肌醇3-激酶激酶vPI-PL C

33、:磷脂酶磷脂酶C vPI(3,4)P2vPI(3,4,5)P3磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径53（三）受体鸟苷酸环化酶（三）受体鸟苷酸环化酶类型：类型： 膜结合型、胞浆型（膜结合型、胞浆型（NONO的靶酶，催化产生的靶酶，催化产生cGMPcGMP）受体结构受体结构： 一次性跨膜受体，胞外（一次性跨膜受体，胞外（N-末端）为配末端）为配体结构域，胞内（体结构域，胞内（C-末端）为鸟苷酸环化酶催化末端）为鸟苷酸环化酶催化结结构域。构域。所介导的信号转导途径：所介导的信号转导途径：配体配体受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶( (GTPcGMP)依赖依赖cGMP的蛋白激酶的蛋白激酶G(PKG)靶蛋白的靶蛋

34、白的Ser/Thr酸残基磷酸化而活化酸残基磷酸化而活化。例如：例如：血压的调节血压的调节( (配体为心房肌细胞分泌的一种肽配体为心房肌细胞分泌的一种肽类激素心房排钠肽类激素心房排钠肽ANPANPS S) )54受体鸟苷酸环化酶的两种类型受体鸟苷酸环化酶的两种类型55v受体为单次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，但与配受体为单次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，但与配体结合后发生二聚化而激活，连接胞内酪氨酸蛋白体结合后发生二聚化而激活，连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如激酶（如JAKJAK），其信号途径为），其信号途径为JAKJAKSTATSTAT或或RASRAS途途径。径。vJAKJAK（just another

35、 kinasejust another kinase或或janus kinasejanus kinase）是一）是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员，即类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员，即JAK1 JAK1 、JAK2 JAK2 、JAK3 JAK3 和和TYK1TYK1，其结构不含，其结构不含SH2 SH2 、SH3SH3，C C段具有两个相连的激酶区。段具有两个相连的激酶区。vJAKJAK的底物为的底物为STATSTAT，即信号转导子和转录激活子，即信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator of signal transducer

36、and activator of transcriptiontranscription，STATSTAT），具有），具有SH2SH2和和SH3SH3两类结构两类结构域。域。STATSTAT被被JAKJAK磷酸化后发生二聚化，然后穿过核磷酸化后发生二聚化，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，这条信号通路称膜进入核内调节相关基因的表达，这条信号通路称为为JAK-STATJAK-STAT途径途径（四）酪氨酸蛋白激酶联系的受体（四）酪氨酸蛋白激酶联系的受体56JAK-STAT信号途径信号途径 v1 1、 配体与受体结合导配体与受体结合导致受体二聚化；致受体二聚化；v2 2、 二聚化受体激活二聚化受

37、体激活JAKJAK；v3 3、 JAKJAK将将STATSTAT磷酸化；磷酸化；v4 4、 STATSTAT形成二聚体，形成二聚体，暴露出入核信号；暴露出入核信号；v5 5、 STATSTAT进入核内，调进入核内，调节基因表达。节基因表达。57三、细胞表面整联蛋白介导的信号转导三、细胞表面整联蛋白介导的信号转导 整联蛋白是细胞表面的跨膜蛋白。其胞外段具有多种细胞外整联蛋白是细胞表面的跨膜蛋白。其胞外段具有多种细胞外基质组分的结合位点。不仅可介导细胞与细胞外基质的粘基质组分的结合位点。不仅可介导细胞与细胞外基质的粘附，更重要的是提供了一种信号途径，使胞外环境调控胞内附，更重要的是提供了一种信号途

38、径，使胞外环境调控胞内活性。活性。由细胞表面到细胞核的信号通路：由细胞表面到细胞核的信号通路：整联蛋白和胞外配体结合整联蛋白和胞外配体结合整联蛋白簇集，定位在黏着斑结构中的酪氨酸激酶（整联蛋白簇集，定位在黏着斑结构中的酪氨酸激酶（SrcSrc）活化活化黏着斑激酶（黏着斑激酶（FAKFAK）的酪氨酸残基磷酸化）的酪氨酸残基磷酸化与接头蛋白与接头蛋白GRB2GRB2和和SosSos结合结合活化活化RasRas蛋白蛋白MAPKMAPK级联反应级联反应基因转录。基因转录。由细胞表面到胞质核糖体的信号通路由细胞表面到胞质核糖体的信号通路：黏着斑激酶（黏着斑激酶（FAKFAK）的）的酪氨酸残基磷酸化酪氨酸

39、残基磷酸化PI3KPI3K激活激活PI-3,4-PI-3,4-二磷酸二磷酸+PI-3,4,5-+PI-3,4,5-三三磷酸磷酸激酶激酶p70s6k p70s6k 活化活化核糖体小亚基的核糖体小亚基的S6S6蛋白磷酸化蛋白磷酸化含含有有S6S6蛋白的小亚基优先利用蛋白的小亚基优先利用翻译特定的翻译特定的mRNAmRNA，合成细胞从，合成细胞从G1G1期到期到S S期所需要的某些蛋白。期所需要的某些蛋白。 图例图例58整联蛋白介导的信号转导整联蛋白介导的信号转导Schematic model of the protein-protein interactions of a focal adhesion complexFocal adhesion perform (1) a mechanical-structural function, which is carried out by the actin filaments and associated proteins, and (2) a signaling function, which is carried out by the t