乳腺癌内科治疗进展徐兵河

1、乳腺癌内科治疗进展 流行病学特征1999中国卫生统计年鉴中国肿瘤死亡率居前10位的恶性肿瘤05101520253035胃癌肝癌肺癌食道癌结直肠癌淋巴瘤宫颈癌鼻咽癌乳腺癌膀胱癌男女(1/100,000)乳腺癌患者死亡率降低原因早诊早治乳腺癌综合治疗的进步，包括辅助治疗（化疗与内分泌治疗）的进步乳腺癌手术后辅助内分泌治疗卵巢切除他莫西芬芳香化酶抑制剂卵巢切除(EBCTCG, 2000)随机入组例数:6000（其中年龄50岁5000例）logrank检验表明卵巢切除能明显减少复发（2P=0.001)和死亡率（2P=0.04）10年复发和死亡率分别减少4.3%与2.1%脑垂体黄体生存素释放激素类似物诺

2、雷得（Zoledex, Goserelin）诺雷得的发现ZoladexLHRH粗键显示不同之处Ser(But)AzglyZoladex作用机制 1LHRH(下丘脑）脑垂体雌激素孕激素卵巢Zoladex 下调LHRH 受体促性腺激素(FSH + LH)Zoladex用于辅助治疗: 原理 (2) Zoladex 3.6mg 具有药物卵巢切除的作用 Zoladex 3.6mg 对 LH 和雌二醇水平的作用30025020015010050001234567812162035302520151050LH (mU/ml)雌二醇 (pg/ml)时间 (周)Zoladex 3.6mg 给药012345678

3、121620时间 (周)Zoladex 3.6mg 给药(n=7)(n=7)123456123456West CP, et al. Clin Endocrinol 1987; 26: 21320.ZEBRA: 试验设计手术 放疗Zoladex 3.6mg 28天一次，2年绝经前/围绝经期，淋巴结早期乳腺癌, 年龄 50 岁随访CMF 28天一疗程x6程随机化1:1 (开放,多中心)肿瘤复发死亡死亡ZEBRA: ER+患者DFS Kaplan-Meier 分析 Zoladex 3.6mgCMF01.0012345678910Disease-f

4、ree survival (years)Proportion alive and free of diseaseNumber of events:ER+ve (n=1,189) 487AstraZeneca, data on file.ZEBRA 临床试验: 结论Zoladex 3.6mg 在受体阳性病例与 CMF疗效相等ER水平检测对治疗起关键作用Zoladex 3.6mg 较之CMF 有更小的不良反应Zoladex 3.6mg 单药治疗是对ER+、淋巴结阳性、绝经前/围绝经期早期乳腺癌 CMF化疗之外的又一治疗选择CMF x 6 程Zoladex天x3年 加用tamoxifen 20mg/

5、天x 5 年随机分组 1:1绝经前ER+和/或 PgR+ve乳腺癌Jakesz R, et al. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 25, Abstr 2.Jakesz R, et al. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 281, Abstr 110.1,045 可评估病例淋巴结+ve 或 淋巴结ve包括 奥地利28%的合格病例ABCSG AC05 临床试验奥地利乳腺癌辅助治疗试验 (Zoladex 3.6mg + tamoxifen 与 化疗比较)ABCSG AC05临床试验: 结果、摘要和结论 平均随访4年, Zoladex 3.6

6、mg 加用tamoxifen 组对DFS提高显著该组对总生存率亦有提高趋势(无显著统计学差异)资料显示 Zoladex加用tamoxifen较之CMF对绝经前受体阳性乳腺癌辅助治疗更为有效Jakesz R, et al. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 25, Abstr 2.Jakesz R, et al. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 281, Abstr 110.绝经前/围绝经期 ER+ve乳腺癌随机化 1:1Zoladex天x2 年* 加用 tamoxifen 30mg/天x 5 年CMF x 6 程随机化、开放性试验244

7、绝经前/围绝经期患者, 中位年龄 45/46 岁ER+ve, 淋巴结+ve/淋巴结ve* 30% 病例通过卵巢切除或放疗接受卵巢去势Boccardo F, et al. J Clin Oncol 2000; 18: 271827.GROCTA 02 临床试验意大利乳腺癌辅助治疗试验结论两组DFS和OS无显著性差异*不论淋巴结情况如何，Zoladex 3.6mg + tamoxifen对ER+ve患者与CMF同样有效危险比* (95% CI)p 值Tamoxifen + 卵巢去势 与CMF比较复发0.94 (95% CI 0.601.47)0.8 (NS)死亡0.69 (95% CI 0.361

8、.33)0.3 (NS)*危险比 1提示tamoxifen + 卵巢去势有效; NS = 无意义GROCTA 02: 结果中位随访 76 月Boccardo F, et al. J Clin Oncol 2000; 18: 271827.*由于样本量小，两组之间微小的差异无法识别 随机化试验，分为4组，统一的试验方案，2,648 例合格病例 淋巴结+ve 或者淋巴结ve (I或II期)疾病; 无论ER 状态标准治疗 = 放疗 化疗 tamoxifen标准治疗手术.Zoladex天 2 年Tamoxifen 20mg/天2 年Zoladex天 加用tamoxifen 20mg/天 2 年 无进一

9、步治疗 随机化 1:1:1:1Houghton J, et al. ASCO 2000; 19: 93a, Abstr 359.Zoladex 3.6mg 用于绝经前患者 (ZIPP)联合分析资料(Zoladex 3.6mg 作为标准治疗的辅助)ZIPP: 结果比较将 Zoladex 3.6mg 作为标准治疗的辅助治疗与不用Zoladex的病例 :DFS显著改善 (HR = 0.77 95% CI 0.660.89; p0.001)提高生存的趋势 (HR=0.78 95% CI 0.601.03; p=0.08)对侧乳腺癌发生率降低 (HR=0.60 95% CI 0.351.00; p=0.

10、05)对ER+ve患者较ERve 或不详的患者更有益对同时用tamoxifen或既往辅助化疗的患者效果更好Houghton J, et al. ASCO 2000; 19: 93a, Abstr 359.Baum M. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 30, Abstr 24.INT-0101 ECOG/SWOG 临床试验/CALGB(化疗后用Zoladex 3.6mg tamoxifen与单用化疗比较）手术CAF 28-天x6程随机化 1:1:1CAF x 6程后 Zoladex天 x5 年CAF x 6 程后 Zoladex天x 5年 加用tamoxif

11、en20mg/天x 5 年Davidson NE, et al. Breast 1999; 8: 2323, Abstr 069. 多中心试验 比较绝经前淋巴结+ve、受体+ve乳腺癌的局部复发率, DFS和生存率评估不同治疗的毒性从受体水平评估疗效1,504 例合格病例INT-0101: 5-Year 结果 *CAF + Zoladex 3.6mg vs CAF alone#CAF + Zoladex 3.6mg + tamoxifen vs CAF + Zoladex+目前尚无统计分析发表 NS = 无意义CAFCAF + CAF + Zoladex 3.6mg Zoladex 3.6mg

12、+ tamoxifen (n=494)(n=502)(n=507)(DFS) (%) 6770 (p=0.06)*77 (p0.01)# 副作用45倍。TAM的疗效与受体状况明显相关，而与年龄及淋巴结是否转移无关。化疗后加用TAM能进一步提高疗效(相加作用)晚期乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌术后5年内约30%的病人肿瘤复发和转移首次复发部位 部位 百分比 中位生存期 骨 30 2年 肺 20 1.52年 胸膜 10 约1年 肝 10 6个月 局部 530 2年 脑 少见 34个月 内分泌治疗与化学治疗 内分泌改变肿瘤的内环境来抑制其生长对正常细胞影响小，副作用小28周起效，缓解期长不需要升白、止吐等

13、支持治疗治疗费用较低 化疗阻断肿瘤复制来杀死肿瘤细胞对正常细胞有杀伤，副作用大12周起效，缓解期短常需要升白、止吐等支持治疗治疗费用一般较高内分泌治疗与化学治疗患者年龄35岁无病生存期（DFS) 2年骨和软组织转移；无症状的内脏转移ER和或PR阳性乳腺癌内分泌治疗方法雄激素孕激素抗雌激素芳香化酶抑制剂黄体生存素释放激素类似物(LHRH类似物)卵巢去势肾上腺切除垂体切除内分泌治疗常用药物雌激素 乙烯雌酚孕激素 甲地孕酮，甲孕酮抗雌激素 他莫昔芬，托瑞米芬（法乐通）， 曲洛昔芬，Raloxifene芳香化酶抑制剂 氨鲁米特，兰他隆，瑞宁得，依西 美坦，来曲唑，Atamestane，Vorozole黄体生成素释放激素类似物 戈舍瑞林，亮丙瑞林， 曲普瑞林雄激素类 丙酸睾丸酮 受体状态与内分泌治疗疗效受体状态 有效率（）ER，PR 6070ER，PR 3040ER，PR 3040ER，PR 10受体状态不明 2035Arimidex (anastrozole) versus Tamoxifen for the First-line Treatment of Advanced Breast Can