弥漫大B细胞淋巴瘤一线规范化诊断与治疗

1、DLBCL首程规范化诊断与治疗-淋巴瘤继续教育学习汇报淋巴瘤继续教育学习汇报如何认识规范化诊断与治疗？ 为什么要规范化？ 循证医学的要求 现实医疗环境的要求 一线治疗的要求 指南的特点？ 发展性 阶段性 地域性 美 国德国南非阿联酋印度香港台湾弥漫大B细胞型28302859334647边缘带细胞型694441021非特异性外周T细胞型34825109滤泡型31183371586套细胞型7810532Burkitt 和 Burkitt 样23213422前体T细胞淋巴瘤/白血病2124641间变大细胞型2137434小淋巴细胞/慢淋 7 1181531结外 NK/T 细胞型，鼻型00000.58

2、4主要类型的地区分布特点如何学习规范化诊断与治疗？ 规范化诊断是基础 病理诊断 临床分期，预后因子及危险因素 分层治疗是途经 如何分层？ 如何选择？ 一线与二线 全身与局部规范化诊断的依据 2001年WHO分类及特点 每一类型为独立疾病 发病机制，临床特征，发病形式不同 具有不同的肿瘤细胞起源 病理诊断要点 免疫表型/流式细胞术/分子及细胞遗传学检查FISH/PCR/Lymphochip合理的取材高质量的切片有经验具有批评眼光的病理学家充满合作愿望临床医师 Ann Arbor-Cotswolds 分期 分期 累及部位 I 单一淋巴结或组受侵 II 横隔同侧二个以上淋巴结或组受侵 III 横隔两

3、侧均有淋巴结或组受侵 IV 2个结外病灶；单个结外病灶+远处淋巴结受侵 E IE单个局限性结外病灶(除肝和骨髓) IIE单个局限性结外病灶伴侵犯邻近淋巴结 胃肠和皮肤淋巴瘤分期方法Lugano分期和皮肤淋巴瘤的TNM分期系统 IPI IPI 与与 aaIPIaaIPI 病理诊断 初次诊断推荐切除或部分切取活检 有足够的组织满足病理诊断的需要 初次诊断不宜单纯依靠细针穿刺(FNA)，但是 对确定是否复发可以 有助于鉴别淋巴结转移癌 便于提供新鲜组织进行流式细胞学和FISH检测 推荐进行多点粗针活检 NCCN Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006.

4、临床可疑的淋巴结活检形态学联合免疫组化必要时流式和FISH可疑淋巴结的诊断途径疑似癌症FNA联合流式细胞学 疑似淋巴瘤癌症CLL淋巴瘤可疑或诊断不明寻找原发灶诊断分期与治疗FISH治疗DLBCL的异质性和复杂性 *WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加，Arlie House, Virginia 。 2007年3月 弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤 EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤31原发纵隔大B细胞淋巴瘤2原发渗出性大B细胞淋巴瘤1血管内大B细胞淋巴瘤1*原发皮肤大B细胞淋巴瘤,腿型1*浆母细胞大B细胞淋巴瘤 1*

5、ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤1*原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤1DLBCL 的诊断进步Lymphochip：ABC，GCB 或III型免疫组化：CD10, BCL6和 MUM1 GCB 5Y-OS 60 NON-GCB 5Y-OS 35 P0.00140-60DLBCL的Bcl-2过表达示预后不良 Bcl-6是DLBCL较好的预后因子P53、Ki-67 有一定的预后意义2006 ASCONo:7514N. Mounier Feugier et al, J Clin Oncol 2005一线巩固ASCTNCCN 推荐的DLBCL治疗方案RCHOP 一线治疗DLBCL证据 R-CHOP-21 是具有1

6、类证据的推荐方案 R-CHOP-14 是3类证据的推荐方案 无不良预后因素 I 期患者, 可选择3周期RCHOP-21 +放疗 肿瘤直径大于 5-10 cm可放疗 IPI预后指数更适合于低危和中高危患者 对预后较差年轻患者是否治疗足够尚需证实弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI2aaIPI60 60 岁岁 年轻高危年轻高危? ?老年老年Gela LNH98-5Gela LNH98-5研究研究年轻低危年轻低危 MInTMInT研究研究 M o n t h sCHOEPCHOP90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10,0（n=362)n=362)etop

7、oside (n=362)no etoposide (n=348)% event-freeCHOEP-21CHOP-21p = 0.004Pfreundschuh et al. Blood 2004DSHNHLDSHNHL NHL-B-1NHL-B-1研究：年轻低危研究：年轻低危DLBCL DLBCL CHOP vs. CHOEP CHOP vs. CHOEP 无事件生存无事件生存 (EFS) (EFS)比较比较显示显示CHOEPCHOEP方案方案优于优于CHOPCHOP（n=362)n=362)（n=348)n=348)初治初治 DLBCLDLBCL18-60 18-60 岁岁aaIPI 0

8、,1aaIPI 0,1II-IVII-IV期期I I期合并大包块期合并大包块6 x 6 x 类类CHOP(CHEMO)CHOP(CHEMO)+ 30-40 Gy (Bulk, E)+ 30-40 Gy (Bulk, E)6 x 6 x 类类CHOP (CHEMO)CHOP (CHEMO)+ + 美罗华美罗华+ 30-40 Gy (Bulk, E)+ 30-40 Gy (Bulk, E)随机随机类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCLDLBCL ( (MInTMInT研究研究) :) :试验设计试验设计 Pfreundschuh M, et al. Lancet On

9、col 2006;7:379-912.CHOEP2.CHOEP比比CHOPCHOP的优越性加了的优越性加了 美罗华后美罗华后还继续存在还继续存在? ?希望证实希望证实1.1.化疗加美罗华化疗加美罗华优于单独化疗优于单独化疗? ?CR/CR/CRuCRuPRPRNCNCPDPD治疗期间死亡治疗期间死亡美罗华美罗华-Chemo-Chemo(n=350)(n=350)* * (%)(%) 86%86%* * *5%5%3%3%4%4%* * * *1 1%ChemoChemo(n=346)(n=346)* *(%)(%) 68%68% 15%15%5%5%11%11%* * * 1%1%* * *

10、* p=0.001p=0.001* * * p0.000 00005p0.000 00005* * 可评估患者可评估患者类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCL DLBCL ( (MInTMInT研究研究) ) : :缓解率缓解率 Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91p=0.0001p=0.00010 05 510101515252530303535454550501010202030304040505060607070808090900 0月月100100R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO

11、2020404093%93%84%84%生生存存率率 (%) (%) Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913 3年总生存年总生存类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCL DLBCL ( (MInTMInT研究研究) :) :长期生存长期生存p p 0.000 0.0001 179%79%59%59%0 05 510101515252530303535454550501010202030304040505060607070808090900 0月月10010020204040无无事事件件生生存存率率 (%)

12、 (%)R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913 3年无事件生存年无事件生存类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCL DLBCL ( (MInTMInT研究研究) :) :长期生存长期生存(n=413)(n=413)(n=410)(n=410)证实证实-1-1 1.1. CHOPCHOP样化疗样化疗(CHOP (CHOP 或或 CHOEP)CHOEP)加了美罗华后是否加了美罗华后是否疗效更好？疗效更好？3 3年年EFS: R-CMEMO:CHEMO=79%:

13、59%EFS: R-CMEMO:CHEMO=79%:59% 3 3年年OSOS： R-CMEMO:CHEMO=93%:84%R-CMEMO:CHEMO=93%:84%无失败生存无失败生存TTFTTF的亚组比较的亚组比较CHOP vs. CHOEPCHOP vs. CHOEPR R-CHOP vs. -CHOP vs. R R-CHOEP-CHOEP504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.055.3%55.3%65.1%65.1%p = 0.04p = 0.04月月概率概率月月概率概率504540353025201510501.0.9.8.7.6.5

14、.4.3.2.10.0R R-CHOEP-CHOEP(n=181)(n=181)80.4%80.4%R R-CHOP-CHOP(n=197)(n=197)82.9%82.9%CHOPCHOP( (n=187)n=187)CHOEPCHOEP(n=180)(n=180)p = 0.67p = 0.67M Pfreundschuh, et al. ASCO, Abstract 652901020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.054%62%ProbabilityMonthsCHOP (n=197)CHOEP (n=180)p = 0.03101020

15、304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.081%79%ProbabilityMonthsR-CHOP (n=199)R-CHOEP (n=181)p = 0.520R-CHOP vs. R-CHOEPCHOP vs. CHOEPPfreundschuh et al., Lancet Oncology 2006无事件生存无事件生存证实证实-2-22. 2. 是否是否CHOEPCHOEP比比CHOPCHOP的优越性加了美罗的优越性加了美罗华后还继续存在华后还继续存在? ? CHOEP CHOEP比比CHOPCHOP的优越性仍然显示的优越性仍然显示 2 2年年

16、TTF CHOEP:CHOP=65.1%:55.3%TTF CHOEP:CHOP=65.1%:55.3% 在加入美罗华后这种差异变得中和在加入美罗华后这种差异变得中和 2 2年年TTF R-CHOEP:R-CHOP=82.9%:80.4%TTF R-CHOEP:R-CHOP=82.9%:80.4% Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCL DLBCL ( (MInTMInT研究研究) ) : :不良反应不良反应 Pfreundschuh M, et al. Lancet

17、 Oncol 2006;7:379-91类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCLDLBCL ( (MInTMInT研究研究) ) : :小结小结 美罗华美罗华CHOPCHOP治疗初治年轻低危治疗初治年轻低危DLBCLDLBCL显示生存益处显示生存益处: : 不增加化疗毒性不增加化疗毒性6 6疗程美罗华疗程美罗华CHOPCHOP成为标准方案成为标准方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS7959 0.00013年OS9384=0.0001弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI2aaIPI95%年轻低危年轻低危CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRR

18、RCHOPRCHOPCHOPRRRR预后非常好的亚组预后非常好的亚组aaIPI=0, aaIPI=0, 无大包块无大包块FLYER (6-6/6-4) 研究设计研究设计CHOPRRStage I/IIaaIPI=0无包块无包块18-60岁岁d 1d 64d 106方案：方案：6R6RCHOP21 VS 6RCHOP21 VS 6R4CHOP144CHOP14目前风险调整的策略目前风险调整的策略年轻高危年轻高危IPI=0无包块无包块老年老年包块性病变包块性病变and /or IPI=1OS 90%EFS75%年轻高危年轻高危老年老年年轻低危年轻低危 MInT后后CHOP21CHOP21CHOP2

19、1CHOP21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR随机化随机化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd 1d 105d 1d 75+ / - 放疗放疗 Bulk / EUNFOLDER (21/14) 研究设计研究设计+ / - 放疗放疗 Bulk / EIPI=1IPI=1和和/ /或或“大包块大包块“的治疗的治疗6R6RCHOP21CHOP21VS 6RVS 6RCHOP14CHOP14弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤的分层治疗细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI2aaIPI60 60 岁岁 年轻高危年轻高危? ?老年老年8RCHOP218RCHOP21

20、年轻低危年轻低危 6RCHOP21 6RCHOP21 CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R侵袭性B细胞淋巴瘤 德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:初治侵袭性淋巴瘤初治侵袭性淋巴瘤18601860岁岁aaIPIaaIPI：23 23 CHOEP-14CHOEP-14 8 + 6R8 + 6RRMegaCHOEP-21 MegaCHOEP-21 4 +6R4 +6RCHOEPCHOEP-14-14MegaCHOEPMegaCHOEP-21 -21 4 4 随访随访SchmitzSchmitz et al et al. . Blood Blood 2009 114

21、: Abstract 404.2009 114: Abstract 404.mCHOEP IVCYC 6000ADR 70VCR 2ETO 1480PRD 500PBSCRPBSCPBSCmCHOEP IIICYC 4500ADR 70VCR 2ETO 960PRD 500mCHOEP IICYC 4500ADR 70VCR 2ETO 960PRD 500mCHOEP ICYC 1500ADR 70VCR 2ETO 600PRD 50064432217798days: RituximabCHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-

22、14CHOEP-14DSHNHL 2002-1 Mega-CHOEP目前结论 8 x CHOEP -14 + 6 x R 治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL效果很好 3年 EFS 和 OS 是至今报告中最好的 MegaCHOEP + 6 x R 不优于传统方案 EFS 显著更差. 毒性较大 R联合传统化疗一线治疗高危侵袭性B-NHL即可，不需用HDT/ASC弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤的分层治疗细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI2aaIPI60 60 岁岁 年轻高危年轻高危老年老年?8RCHOP218RCHOP21年轻低危年轻低危 6RCHOP21 6RCHOP21 美罗华美罗华 375mg/m37

23、5mg/m2 2 i.vi.v. day 1. day 1环磷酰胺环磷酰胺 750mg/m750mg/m2 2 i.vi.v. day 1. day 1长春新碱长春新碱 1 .4mg/m1 .4mg/m2 2 i.vi.v. day 1. day 1阿霉素阿霉素 50mg/m50mg/m2 2 i.vi.v. day 1. day 1强的松强的松 40mg/m40mg/m2 2 p.op.o. days 15. days 15 随随机机C CHOP-21HOP-21 x x 8 8 周期周期( (每每3 3 周周) ) 美罗华美罗华 + + CHOP-21CHOP-21 x x 8 8周期周期

24、 ( (在在CHOPCHOP疗程的第一天使用疗程的第一天使用) )l侵袭性侵袭性 NHL NHL ( ( 85%85%为为DLBCL)DLBCL)l II IIIVIV期期l60-8060-80 岁岁l未未接受过治疗接受过治疗Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10 欧洲成年淋巴瘤研究组欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA-GELA发起了发起了LNH98-5LNH98-5研究研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCLDLBCL患者的有效与安全性患者的有效

25、与安全性CHOPCHOP 美罗华治疗初治老年美罗华治疗初治老年DLBCL DLBCL (LNH98-5(LNH98-5研究研究) ) : :试验设计试验设计CR + CR + CRuCRu = 76% = 76%CR + CR + CRuCRu = 63% = 63% (%)(%)ORR 83%ORR 83%ORR 69%ORR 69%CHOPCHOP 美罗华治疗初治老年美罗华治疗初治老年DLBCLDLBCL (LNH98-5 (LNH98-5研究研究) :) :缓解率缓解率80806060404020200 0美罗华美罗华-CHOP-CHOPCHOPCHOP(n=202)(n=202)(n=

26、197)(n=197)p=0.005p=0.005CRCRCRuCRuPRPRSDSDPDPDDeathDeathNENECoiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10GELA LNH-98.5GELA LNH-98.5研究：美罗华研究：美罗华+CHOP+CHOP治疗治疗1010年年EFSEFS继续获得改善继续获得改善R-CHOP 与与CHOP相比，相比，10年年EFS提高了提高了79%Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.76%76%6060%53%5

27、3%35%35%47%47%29%29%42%42%25%25%GELA LNH-98.5GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOPCHOP治疗1010年OS继续获得改善Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.R-CHOP R-CHOP 与与CHOP相比，相比，10年年OS提提高了高了55%83%83%68%68%62%62%51%51%58%58%45%45%53%53%35%35%GELA LNH-98.5GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOPCHOP治疗获得CRCR的患者1010年DFSDFSCoiffier B, et al. 2009 A

28、SH Poster.R-CHOP 与与CHOP相比，获得相比，获得CR的患者的患者10年年DFS提高了提高了49%CHOPCHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5DLBCL(LNH98-5研究) ：评估 (1010年随访) R-CHOP R-CHOP (%)(%)CHOP CHOP (%)(%)p valuep value1010年年EFSEFS343419190.00010.00011010年年OSOS43.543.528280.00010.00011010年年DFSDFS646443430.00010.0001Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2

29、007;25:18S (8009)12221222位位61-8061-80岁的老年岁的老年DLBCLDLBCL患者患者6 x CHOP-146 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)8 x CHOP-148 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)6 x CHOP-146 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)+ 8 x 美罗华美罗华8 x CHOP-148 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)+ 8 x 8 x 美罗华美罗华DSHNHL 09-19-00RICOVER 60RICOVER 60研究研究(DSHNHL1999-1)(DSH

30、NHL1999-1) 研究设计研究设计美罗华给药时间美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,99Pfreundschuh M, et al. Blood 2006;Abstract205RICOVER 60RICOVER 60研究研究(DSHNHL1999-1)(DSHNHL1999-1) 缓解率缓解率6x CHOP-14n=3078x CHOP-14n=3056x CHOP-14 + 8Rn=3068x CHOP-14 + 8Rn=304CR/ CRu68.1%71.8%77.8%75.7%PR6.5%4.3%3.6%2.6%疾病稳定0.7%0.7%-1.3%疾病进展8.1%

31、9.5%6.5%6.3%死亡8.1%8.2%5.6%8.2%未知7.8%4.6%4.9%4.3%CR/ CRu 后需要治疗0.7%1.0%1.6%1.6%无进展生存无进展生存Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2)105-16Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2)105-160102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911: 6 x CHOP 14 (n=307)2: 8 x CHOP 14(n=305)3: 8 x R- 6 x CH

32、OP 14(n=306)4: 8 x R- 8 x CHOP 14(n=304)1, 2: p=0.6161, 3: p0.0011, 4: p=0.0013, 4: p=0.317MonthsProportion3 3年年PFSPFS率：率：73.4%73.4%68.8%68.8%56.9%56.9%56.9%56.9%8x CHOP 146x CHOP 148xR-6xCHOP 148xR-8xCHOP 14RICOVER60RICOVER60研究研究6-86-8疗程疗程CHOP-14CHOP-14方案方案 8 8疗程疗程美罗华治疗美罗华治疗老年老年DLBCLDLBCL 0102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911: 6 x CHOP -14