化疗的基本知识及常用的化疗新药课件

1、化疗的根本知识及常用的化疗新药化疗的根本知识化疗的目标及分类化疗适应症(适用、慎用/禁用化疗药物分类来源/化学结构、增殖动力学化疗药物的药理作用机制多周期给药、联合化疗化疗不良反响化疗失败及耐药第一局部化疗的目标治愈肿瘤延缓癌肿转移减轻肿瘤病症尽量减少毒性反响化疗的分类根治性化疗辅助化疗根治性手术后新辅助化疗手术或放疗前姑息性化疗研究性化疗慎用或禁用化疗停药指征骨髓造血功能差，白细胞总数109/L，或血小板计数80109/L心、肝、肾功能异常者，肾上腺皮质功能不全者有严重感染、发热和其他并发症Karnofsky评分70岁而肿瘤属化疗效果不肯定者精神病人或完全不能合作治疗者贫血、营养不良及血浆蛋

2、白低下，一般状况衰竭者食管、胃肠道有穿孔倾向者妊娠、哺乳妇女不宜使用过敏体质患者慎用化疗适应症(适用、慎用/禁用194019701990肿瘤药物的开展氮 介1942年近代恶性肿瘤化疗学形成的起点顺铂、阿霉素1970年代肿瘤内科治疗一个新的里程碑紫杉醇类近年来作用机制新颖，最重要的是抑制微管蛋白聚合的的抗癌药物培美曲塞细胞周期非特异性药物CCNSA 杀死各时相的肿瘤细胞包括G0期细胞 烷化剂、抗癌抗生素、激素类 呈剂量依赖性正相关 大剂量间歇给药细胞周期特异性药物CCSA杀伤增殖期S期、M期的细胞，G0期细胞不敏感抗代谢药、抗癌植物药给药时间依赖性持续性输注、小剂量给药周期时相特异药物 药物选择

3、性作用于某一个时相 按细胞增殖动力学分类抗代谢药培美曲塞S(2-6h)DNA合成G2(2-32h)DNA合成后期M(0.5-2h)有丝分裂期烷化剂抗癌抗生素G1(2-h)DNA合成前期G0期静止期长春碱类药物有丝分裂抑制剂紫杉类多西他赛化疗药物作用各细胞周期各类抗肿瘤药杀灭骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线 100110剂量剂量剂量ABC细胞数%氮介丝裂霉素烷化剂抗癌抗生素周期非特异性药物周期特异性药物干扰DNA合成药物阻止有丝分裂药物骨髓干细胞淋巴瘤细胞化疗药物的药理作用机制一影响核酸DNA，RNA生物合成的药物阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶等。阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，

4、如6-巯嘌呤等。抑制二氢叶酸复原酶的药，如甲氨蝶呤等。抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷。抑制核苷酸复原酶的药，如羟基脲。二直接破坏DNA并阻止其复制的药物烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。三干扰转录过程阻止RNA合成的药物抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。化疗药物的药理作用机制四影响蛋白质合成的药物影响纺锤丝的形成、微管蛋白聚合。 长春碱类和鬼臼毒素类、紫杉类属本类药物。干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱。干扰氨基酸供给的药物 如L-门冬酰胺酶。五调节体内激素平衡发挥抗癌作用的药物 肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素等。化疗药物的药理作用机制 培美曲塞多西他赛为什么化疗要多周

5、期、联合给药？化疗药物多周期治疗？ -化疗药物杀灭肿瘤细胞的一级动力学规律 不管总的瘤细胞负荷的数量如何 ,一定量的抗癌药只能杀灭一定比率、而非固定数量的瘤细胞。所以必须反复屡次化疗才有可能得到完全缓解。 10010.10.010.0010.000110药物剂量/单位时间100101102103104105106残存细胞百分比细胞总数为何采用联合化疗？不同药物作用于细胞周期的不同时相肿瘤细胞的时相差异 ,单一药物难以完全杀灭 优化的多药组合可能发挥协同作用防止毒性相加的优化组合 ,有利于减轻化疗毒性 Goldie Coldman假说提示多种有效药物联合有利于提高疗效化疗药物的不良反响抗癌药物不

6、良反响发生时间即刻反应早期反应中期反应后期反应用药当日当日3日714日1428日26个月56年过敏性休克恶心、呕吐骨髓抑制皮肤色素沉着肺纤维化继发性肿瘤心律失常发热口炎重要脏器损伤充血性心功不全注射部位疼痛过敏反应腹泻神经损害流感样症状脱发生殖系统毒性周围神经炎肾毒性免疫抑制内分泌异常WHO对化疗不良反响的分类急性和亚急性毒性 用药后3个月以内发生的毒性慢性和后期毒性发生在用药后3个月至数年普遍性毒性：抗癌药物一般共有的 食欲不振、恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发特殊性毒性：与特定药物有关 长春新碱：神经毒性 环磷酰胺、异环磷酰胺：尿路刺激病症、出血性膀胱炎 蒽环类药物：心肌毒性 博来霉素：肺毒性

7、L-门冬酰胺酶、博来霉素、紫杉醇：过敏反响 顺铂：肾毒性、高频听力障碍影响不良反响发生的因素化疗药物种类、剂量、应用方式用药方案药物组成、用药顺序是否合并放疗以往治疗情况用药总量、治疗方案数量、是否接受过放疗与末次治疗的间隔时间全身状况是否合并其他疾病治疗性因素患者本身因素药物疗效增强疗效降低毒性增强毒性降低苯巴比妥CTXCTX氯霉素CTXCTX类固醇CTX，MTXCTX二性霉素BBCUN，5-FUBCUN维生素ABCUN，5-FU水杨酸MTXMTX头孢噻吩MTX青霉素MTX卡那霉素MTX别嘌呤醇6-MP6-MP消炎痛MTX，5-FU洋地黄甙ADM酒精PCZ利尿酸DDP呋喃苯胺酸DDP磷霉素D

8、DP氨基甙DDP，ADM化疗药物与其他药物间的相互关系CTX：环磷酰胺；MTX：甲氨碟呤；BCUN：卡氮介；5-FU：氟尿嘧啶；6-MP：巯嘌呤；ADM：阿霉素；PCZ：甲基肼；DDP：顺铂不良反响分级标准Karnofsky毒性分级分级内容+轻度反应、不需要治疗+中度反应、需要治疗+重度反应，威胁生命，但可恢复+严重反应，直接致死或促进死亡WHO分级标准：0、I、II、III、IV化疗毒副作用及处理毒副作用处理局部毒性停药、生理盐水稀释、2%利多卡因封闭恶心、呕吐5-HT3受体拮抗剂昂旦司琼、托烷司琼、格拉司琼骨髓抑制rhG-CSF、rhIL-11肝损害停药、谷胱甘肽、葡醛内酯（肝泰乐）肺损害

9、皮质类固醇激素、吸氧、维生素心脏损害控制剂量脱发及皮肤损害戴冰帽肾和膀胱损害美司钠预防、避免与头孢类及氨基苷类药物同用过敏性反应用药前应用地塞米松、皮质类固醇类激素神经毒性对症治疗、减量、停药抗肿瘤药物非血液毒性时剂量调整出现III-IV度毒性再次给药剂量减少25%-50%再次减少25%-50%或停药调整剂量后仍导致III-IV度毒性抗肿瘤药物血液毒性时剂量调整药物白细胞数4109/L血小板数120109/L白细胞数3.9-2.5109/L血小板数119-75109/L白细胞数2.5109/L血小板数3.5109/L血小板数100109/L白细胞数3.4-2109/L血小板数99-60109/

10、L白细胞数2.0109/L血小板数1,000 and 100,0001005001,000or50,000100,00075500or50,000 停用赛珍注射用培美曲赛二钠突破坚冰 彰显锋芒 抗叶酸化疗药物新突破非鳞性非小细胞肺癌的治疗新突破一线治疗非磷性非小细胞肺癌疗效优于吉西他滨二线治疗非磷性非小细胞肺癌疗效优于多西他赛培美曲塞(赛珍)的药理作用独特的多靶点作用机制 -高效抑制三个叶酸依赖性酶，抑制叶酸代谢叶酸与核苷酸的合成有密切关系，叶酸在体内必须转变成四氢叶酸(FH4)才有生理活性，四氢叶酸在体内嘌呤和嘧啶的合成上起重要作用。当体内缺乏叶酸时，核苷酸特别是胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成减少

11、，从而阻碍了DNA、RNA的合成。培美曲塞通过多靶点抑制三个关键酶的活性,使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成受到抑制，从而影响肿瘤细胞DNA合成，抑制细胞增殖。TS：胸苷酸合成酶 DHFR：二氢叶酸复原酶 GARFT：甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶-高效多靶点抑制三个叶酸依赖性酶体内转换过程叶酸FH4DNADNARNAGARFTTSDHFR 嘧啶合成嘌呤合成FH2培美曲塞(赛珍)培美曲塞与多西他赛有效率相似，但副反响较多西他赛要轻，大大提高了患者的生活质量培美曲塞在晚期乳腺癌患者中有显著的抗瘤活性不受既往治疗的影响，包括紫杉类、氟尿嘧啶和内分泌、蒽环类治疗独特的多靶点作用机制，突破性的新一代抗代谢化疗药

12、物广谱抗癌、疗效卓越，平安可靠，使用简便 培美曲塞(赛珍)第一个获得FDA批准联合顺铂一线治疗不能手术切除的恶性胸膜间皮瘤2004年2月5日FDA批准以快速审批途径作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物2004年8月19日FDA批准培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期非鳞型非小细胞肺癌2021年9月26日FDA批准培美曲塞用于非小细胞肺癌的维持治疗2021年7月2日2021年ASCO培美曲塞重要研究成果1、JMEN研究：维持治疗获历史性突破， 显著延长总生存期 非小细胞肺癌：1； 非鳞癌：， 疾病进展风险显著降低40%； 死亡风险下降21%。 这标志者肿瘤学界找到了突破含铂一线化疗平台的新选择

13、。2021年ASCO培美曲塞重要研究成果2、JMDB研究： 针对亚洲人群，结果证实培美曲塞一线治疗肺腺癌和大细胞肺癌疗效显著，与含吉西他滨相比，死亡风险明显下降。 非鳞癌OS：PC组:GC组 ORR(客观缓解率)：PC组46.5%:GC组17.1 % 结论:对于于肺腺癌和大细胞肺癌患者，一线化疗可优先选择赛珍联合顺铂方案。方克替加氟注射液消化道恶性肿瘤最有效的化疗药 广泛应用于消化道恶性肿瘤的治疗适应症：胃肠肿瘤、肝胆肿瘤、乳腺癌、大肠癌、食管/贲门癌、头颈部癌。用法用量：单药成人一日剂量8001000mg或按体重一次1520mg/kg，溶于5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液500ml中，

14、一日1次静滴，总量2040g为为一疗程。也可与其他抗肿瘤药物联合应用。方克5%葡萄糖 或生理盐水方 克P450酶四氢呋喃5-FU胸腺嘧啶核苷合成酶-脱氧嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷RNA-DNA-TP酶方克抗肿瘤机理 方克的特点： 化疗指数比5-FU高2倍 体内缓慢代谢、血药浓度平稳 毒副作用仅为5-FU的1/41/7 维持有效浓度长达12小时以上方克与5-Fu毒副作用比较无静脉炎和动脉内膜炎发生口腔及粘膜溃疡发生率低腹泻发生率明显低于5-Fu孚贝卡莫氟片新一代5-FU衍生物 肿瘤化疗口服制剂适应症：主要用于治疗胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、肺腺癌、肝癌、头颈部癌及妇科肿瘤等。作为放疗增敏剂有显效。

15、第三代氟尿嘧啶类抗代谢抗肿瘤药物 国家二类新药 国内独家生产国家抗癌药科研与生产基地GMP认证企业卡莫氟片的产品特点非肝脏代谢依赖性血药浓度维持时间长抗瘤谱广，治疗指数高与5-FU和FT-207无交叉耐药性骨髓抑制、胃肠不适等副作用轻微卡莫氟的推荐化疗方案单药化疗 主要用于术后辅助化疗、不能耐受联合化疗及中晚期患者孚贝200mgpotidd1-28休2周重复3周期1疗程孚贝150mgpotidd1-42休2周重复3周期1疗程孚贝100-150mgpotid用于放疗增敏，自放疗前1周内至放疗结束常用的铂类抗肿瘤药卡铂奈达铂奥沙利铂-与DNA结合抑制DNA的复制和转录，抑制肿瘤细胞增殖而起到抗癌作

16、用波贝卡铂注射液更方便的临床选择剂型适应症 主要适用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈部鳞癌，亦可用于非小细胞肺癌、膀胱癌、胸膜间皮瘤、子宫颈癌和子宫内膜癌等。卡铂注射液的产品特点波贝抗瘤谱广、疗效高波贝联合紫杉醇可提高对晚期非小细胞肺癌的治疗效果波贝联合环磷酰胺可提高对晚期卵巢癌的治疗效果波贝腹腔化疗可提高腹膜肿瘤组织内浓度，对杀灭亚临床病灶、控制医源性转移、提高治愈性手术切除率具有重要意义按Calvert公式计算卡铂给药剂量可提高对患者个体治疗的针对性，既保证有足够的治疗剂量，又防止产生严重的骨髓抑制。Calvert公示：卡铂总计量mg=指标AUC*(GFE+25)注射用奥沙利铂辰雅/齐沙

17、/奥正南适应症：结直肠癌、卵巢癌、胃癌、NSCLC、头颈部癌常用剂量： 100-130mg/m2 奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代新型铂类抗肿瘤化合物，1998年被批准为治疗结直肠癌的一线药物；结直肠癌辅助化疗新突破注射用奥沙利铂辰雅/齐沙/奥正南抗瘤谱广，耐受性良好，2002年FDA批准的“奥沙利铂5氟脲嘧啶亚叶酸治疗结直肠癌联合方案，2004年，该产品成为“重磅炸弹级药物，全球销售额超过15亿美元。我国奥沙利铂市场增势强劲。从2004年第二季度到2005年第一季度，该药连续四个季度进入我国销售额排名的前30位，其快速开展之势锐不可挡。乐沙定、艾恒为代表奥沙利铂的产品特点新一代铂类抗癌药物

18、唯一一个被欧盟和美国批准用于结肠癌辅助化疗的新药结直肠癌辅助化疗的新标准使用平安，不良反响低，血液系统毒性轻微联合其他抗肿瘤药物组成的化疗方案疗效确切，耐受性良好奥沙利铂的推荐治疗方案1、结直肠癌治疗方案FOLFX4方案L-OHP85mg/md12h静脉输注LV200mg/md1-d2静脉输注5FU400mg/md1-d222h静脉输注两周给药一次注：L-OHP和LV都溶解在5%的葡萄糖溶液中给药2、晚期或转移性胃癌治疗方案FOLFX6方案L-OHP100mg/md12h静脉输注LV400mg/md1-d22h静脉输注5FU400mg/md1-d222h静脉输注两周给药一次奥沙利铂的推荐治疗方

19、案L-OHP70mg/md22h静脉输注多西他赛55mg/md11h静脉输注吉西他滨500mg/md10.5h静脉输注两周为一周期，共5个周期L-OHP100mg/md12h静脉输注吉西他滨1000mg/md1、d80.5h静脉输注三周为一周期3、晚期卵巢癌治疗方案OOG方案4、胰腺癌治疗方案GEMOX方案奥沙利铂的推荐治疗方案L-OHP130mg/md12h静脉输注三周给药一次L-OHP130mg/md22h静脉输注长春瑞滨400mg/md1、d8静脉输注5、乳腺癌治疗方案单药6、非小细胞肺癌治疗方案奥沙利铂与顺铂无交叉耐药；对5-FU治疗无效的大肠癌患者，对铂耐药者仍有效与5-FU联用具有

20、协同作用不能用生理盐水稀释，禁与碱性药物或溶液配伍，禁与铝制品接触无NO1代铂类的肾毒性，无NO2代铂类的严重骨髓抑制，神经毒性是主要毒性有时辰关系，夜间用药毒性低鲁贝注射用奈达铂广谱/高效/平安适用症： 主要用于头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、子宫颈癌、卵巢癌、睾丸癌等实体瘤，也可用于口腔癌、食管癌、子宫颈癌和膀胱癌的放疗增敏用法用量：临用前，用生理盐水溶解后，再稀释至500ml，静脉滴注，滴注时间不应少于1小时，滴完后需继续点滴输液1000ml以上。推荐剂量为每次给药80100mg/m，每疗程给药一次，间隔34周前方可进行下一个疗程。奈达铂的产品特点1、抗瘤谱广，治疗指数高。 奈达铂对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌、头颈部癌