临床试验现场检查的国内外差异及问题浅析

1、临床试验现场检查的国内外差异及问题浅析祝文静zhuwenjing0000在担任临床试验QA的几年间，笔者接受过省食品药品监督管理局、国外咨询机构专业稽查人员、WHO及美国食品药品监督管理局的检查（后三者是国际临床试验方面较为权威的组织，下文统称“国外检查机构”），也经常与其它I期临床试验中心的员工、申办方、CRA等人员交流。通过这些检查和交流，笔者认识到国内I期临床试验操作中的问题，及国内与国外对临床试验检查的不同。表1.国内外检查机构临床试验现场检查的不同国内检査机构国外检查机构1负责单位药品生产所在地的省食品药品监督管理局负责食品药品的最高行政机构2人数2人左右1人或2人3时间半天/1个项

2、目1人：约5个工作日/1个项目2人：约2天/1个项目4检查内容文件，数据的溯源文件、程序、人员资历等5对人员资历的核查教育背景、证书教育背景、工作经验、培训6指导文件指导文件加检查人员自己的解读法律法规文件、指导原则7是否提前告知核查项目是否8是否有申办方参加是否首先结合负责单位及是否有申办方参与说起。国内申办方通常与药品生产所在地食品药品监督管理局熟悉，检查期间申办方在场时，会与检查人员对一些问题进行“讨论”，讨论的结果通常是“问题”不再记录为问题。检查内容：国内人员核查文件的重点为试验药品的管理、生物样本、知情同意、不良事件等。国外在检查时除文件外，还会关注程序、人员资历等。我们以知情同意

3、为例来说明两者的不同：国内检查人员检查时一般是看文件，核实是否所有受试者都签署了知情同意书；国外检查人员除文件外，会询问知情同意的方式、所需的时间，记录工作人员的回答，与文件中受试者其它程序的时间进行核对。在此过程中可以验证几个问题：受试者是否充分知情同意、程序是否与员工所描述一致、员工描述是否属实（有时会遇见员工描述与文件记录不能相互照应的情况）；这一类的问题单单从文件上看并不易被察觉。对员工资历的核查：国内检查人员考察工作人员的资历一般以教育及获得的证书为准（有时不检查），而对员工的培训却关注很少，培训记录更不会查看。国外在评估工作人员的资历时，除教育、经历外，对员工的培训极其重视。我们以

4、对受试者进行知情同意说明培训的重要性。常规的教育及考取证书的过程并不会讲解GCP及法规中要求的知情同意的内容、过程、注意事项，只有经过学习/培训后才能对此进行了解并熟知，其知情同意的质量也才能够保证；如果没有经过培训，即使是主要研究者也并不能保证能够有效地知情同意。因此国外在检查时，培训记录是必查项，如果没有培训记录就不能证明员工适合某项操作（工作分配给有能力胜任的员工是国内外GCP都要求的），也因此可能影响数据的质量或者受试者的安全、利益。对于核查内容和人员资历两方面来说，时间或许是一个原因。半天的时间若对文件程序、人员资历都进行仔细认真的检查很是紧张，也无法保证核查的质量。检察人员的指导标

5、准。国内部分检查人员在检查过程中会提出法规/指导原则之外的一些要求或者他们理解的所谓“标准”，而提出的要求却没有可以支持的文件。拿知情同意的签署为例。在国家食品药品监督管理局2011年12月02日发布的药物I期临床试验管理指导原则（试行）中第十条说明“研究室负责人”需有“医学或药学学历”，即医师和药师均可，且“研究室负责人和主要研究者可以是同一人”，而国家药物临床试验质量管理规范中第十四条中“研究者或其指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的详细情况'，即研究者（主要研究者）和其它工作人员（经研究者指定）均可进行知情同意。但在工作中，遇到很多I期临床试验中心的工作人员及CRO的工作人员

6、（ProjectManager/CRA）认为只有医师才可进行知情同意。而据员工所述，“只有医师方可进行知情同意”是某些检查人员提出的。此观念造成很多数据不真实的情况。如：可能由于各种原因，医师、药师或其他员工被安排做知情同意（医师同时需做体格检查等其它只有医师才可进行的操作），非医师员工进行知情同意后，医师签字；若其它员工签了字，则在受试者回访时更换为由医师签字的同意书。更有检查人员提出“只有主要研究者可以进行知情同意”，这种说法更是没有文件支持，也无法满足临床试验的实际操作。最终的结果都是无法辨认具体执行知情同意过程的人，也无法保证充分知情同意（因为无法考量此人是否有能力）。另一个例子：笔者

7、所在中心的员工勾选时惯用叫”，而一位检查官则提出需要用“X”，没有文件支持（法规、指导原则、SOP），也没有说明实际中的必须（如优于7,或者会对数据有影响）。此类情况中有些检查人员又很难接受工作人员的解释，而坚持自己的观点，考虑到检查员的情绪，中心工作人员最后往往按照没有标准的所谓“标准”来操作。国外检查人员在对试验检查时以现行的法律法规、指导原则为准，对于核查过程中的疑问，如有充足的理由及文件证明没有违背相关的标准，则不作为问题记录；而对于文件规定更不会做自己的解读，因此对于最后检查报告中列出的问题均可以找到相关遵循标准，不仅让临床中心人员信服，也提供了后续改进可供参考的标准。国内会提前告知

8、所检查的项目，双方共同确定检查日期。如此便为临床中心提供了很多方便。如前面所述（后面也会有提及），因为已经确定检查项目，临床中心可以利用此段时间审核文件，并进行“修补”。考虑到可以对文件进行后期'修补”，就容易造成试验期间的工作不严密、不仔细等问题，当然更重要的是无法保证受试者的安全、利益或者试验数据的质量。国外检查机构在检查前并不会告知核查项目（因此核查现场也不会有申办方在场），因此临床中心在进行每个项目时，都需按照相关标准/要求执行，工作中认真仔细、积极处理问题，保证数据真实、准确，保证受试者安全利益。如果在某个项目中发现重大问题（检查方式及时间使得发现此类问题的机会大大增加），则

9、可能扩大检查范围，涉及其它项目，而后果则可能是因一个项目上黑名单、今后无法运营。这无论对工作人员工作习惯的养成有很大促进作用，也能够保证核查到真实的数据，还原试验过程。以下是自己发现的存在于试验过程中的一些问题，有些多少和国内的检查方式有关：1. Backdating.这是在工作中遇到的较为普遍的问题。很多工作人员会经常问“日期签什么时候？”而不考虑事情具体发生在什么时候。以判断试验过程中发生的不良事件（AE）与试验药物的相关性为例，部分研究者拿到记录表后，会依据AE的结束时间签署日期（签署到结束日期当天或者向后推一天），而不考虑实际审核AE的时间。原因可能是审核日期距离AE发生/结束时间较长

10、，担心被质疑没有及时地对AE进行评估。相关性判定要考虑与试验用药使用的时间关系、其日常发生概率、一个试验中群体的发生概率、受试者个人的健康疾病史、停药及再次使用药物后此AE的发生情况等多种因素，因此，对于相关性的判定不能作为单一事件而应该综合各方面来判定，这也必然会出现相关性判定距离AE发生/结束时间较长的情况。而研究者如此处理，说明两个问题：1.研究者不重视数据的真实性；2研究者对判定AE与试验药物的相关性没有熟练掌握。研究者的此种做法可能产生的问题：1不良事件记录表中的日期与其它地方记录的时间不一致、前后矛盾，导致对数据真实性的质疑；2相关性判定不准确。药物说明书中的不良反应是根据试验中的

11、AE及相关性判定确定的，若相关性判定不准确，则影响药物说明书中不良反应信息的准确性，从而可能对今后该药物使用者的安全或药物的销售产生影响。2. 问题发生后不是考虑问题发生的原因，并根据原因采取正确的方式解决，而是试图掩盖。掩盖问题的方法有多种：替换原始记录、backdating、编造数据/文件、更改数据等。无论何种，都将严重影响试验数据的质量。发生这类问题的原因有多种，但个人认为主要原因有：1.研究者因担心被检查人员质疑，而不重视数据的真实性；2国内检查机构的核查方式：部分核查人员看中数据表面的完美，而不注重事后采纳的解决及改进措施；3有些掩盖方法不易被察觉。3. 一些CRO将后期临床试验的经

12、验用于I期临床试验，却没有考虑I期临床试验的特殊性。后期临床试验均是在病房开展，病房内只有医生及护士，所有相关的临床操作自然只能由医生和护士来进行。但在I期临床试验基地，除医生、护士外，可能还会有药师、样本/仪器管理人员等，这些人员在对某些操作进行过培训之后完全可以胜任相关工作，如测身高、体重、体温，使用电子血压计测量血压、脉搏。但一ICRO工作人员不做考虑，坚持这些工作也只能由护士进行。体重计、电子血压计、体温计在家庭如此普遍的时候，却还在只能由护士来进行测量，既没有任何依据，也影响临床试验的实际开展。近期CFDA（国家食品药品监督管理局）发布了一系列关于促进、加快药品审批的公告，这对于仿制药大国的我们来说，无疑是对大批药厂的一次解放，加之我国医药创新能力的提高，国际药企对国内市场的重视，今后很长一段时间，将会有大量I期临床试验、生物等效性试验开展。如果检查方式、临床试验的操作方式没有改进，如此多的试