T∕CQAP 3001-2020 湿热灭菌无菌产品参数放行要求

1、T/CQAP 30012020I学兔兔标准下载T/CQAP 30012020学兔兔标准下载学兔兔标准下载ICS 11.080.99C 04标准T/CQAP 30012020湿热灭菌无菌产品参数放行要求Requirements of parametric release for sterile products using terminalmoist heat sterilization2020-07-01 发布2020-10-01 实施中国医药质量管理协会发布目 次 TOC o 1-5 h z tuW I弓iw ni翻i2规范性引用文件1术语和定义1基本条件2人员3微生物监控3灭菌工艺3齡正4

2、放行要求5餅5参考t献7本标准按照GB/T 1.12009给出的规则起草。本标准由中国医药质量管理协会提出并归口。本标准起草单位：中国医药质量管理协会、百特（中国）投资有限公司、费森尤斯卡比华瑞制药有限 公司、通用电气药业（上海）有限公司、四川科伦药业股份有限公司。本标准主要起草人：张鹤镛、钟光德、刘燕鲁、孙新生、赵贵英、王飚、宋作斌、李凌梅、崔强、朱跃俊、 王亮、房亚清、刘畅。对最终灭菌的无菌产品采用参数放行替代无菌检查放行的做法在国外已有三十五年的历史。自第 一个参数放行产品被美国食品药品管理局（FDA）于1985年批准以来，全球众多监管机构、药典组织和 行业协会都承认参数放行的应用，并且

3、发布了各种技术标准和相关指南来促进其实施。中国目前在参 数放行的实施方面缺乏指导性的标准和要求。本标准旨在指导无菌制剂生产企业对最终湿热灭菌产品实施参数放行，确保其生产出来的产品符 合无菌要求。参与本标准制定的单位包括来自中国医药质量管理协会、国家药典委员会等药品监管部门的专家， 参数放行试点的企业，已获得FDA批准参数放行的企业，以及国内大型输液生产企业的代表。T/CQAP 30012020学兔兔标准下载T/CQAP 30012020学兔兔标准下载湿热灭菌无菌产品参数放行要求1范围本标准规定了采用最终湿热灭菌工艺生产的无菌产品实施参数放行所需具备的基本条件及通用 要求。本标准适用于采用最终湿

4、热灭菌工艺的无菌制剂生产企业。2规范性引用文件本文件没有规范性引用文件。3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1湿热灭菌 moist heat sterilization将物品置于灭菌设备内利用饱和蒸汽、蒸汽-空气混合物、蒸汽-空气-水混合物、过热水等手段使微 生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的灭菌方式。中国药典2020版四部1421灭菌法3.2无菌保证水平 sterility assurance level ；SAL非无菌概率 probability of a nonsterile unit ； PNSU通过物品中活微生物的概率来表述的一批物品的无菌特性。中国药典2020版

5、四部1421灭菌法3.3参数方女行 parametric release在严格实施药品生产质量管理规范(GMP)的基础上，根据监控、检查生产全过程所获得的信息，基 于关键参数符合既定标准，对产品的无菌保证进行评价，以确认达到中国药典规定的非无菌概率(即无 菌保证水平.SAL)不高于1(F6,从而替代最终产品无菌检查的放行系统。3.4关键参数 critical parameters保证产品灭菌后非无菌概率在i(r6以下的那些受到控制和测量的参数。USP 3.5主要参数 key parameters确保灭菌运行保持在受控状态的那些受到控制和测量的参数。PDA Technical Report No

6、.30 (Revised 2012)3.6无菌保证系统 sterility assurance system保证产品无菌的一系列措施和活动的总和。3.7生物负载 bioburden灭菌前微生物污染水平，即物品灭菌前的微生物数量及其对灭菌工艺的耐受性。中国药典2020版四部1421灭菌法3.8控制策略 control strategy根据当前对产品和工艺的理解而产生的一系列保证工艺性能和产品质量的有计划的控制。这些控 制可包括与原料药和制剂的物料与组分、厂房和设备运行条件、过程控制、成品质量标准相关的参数和 特性，以及相应的监控方法和频次。ICH Q104基本条件4.1企业应具有实施GMP的良好

7、历史，对本企业的产品和生产工艺有深人的理解并进行持续一致的 控制。4.2企业应建立以质量风险管理为基础的无菌保证系统。质量风险管理应涵盖对产品无菌保证有具 体影响的所有方面。企业应建立完善的质量风险管理系统和规程，并应用风险管理方法建立无菌保证 系统，设计和验证灭菌工艺，充分评估并消除生产放行不符合参数放行标准产品的风险。使用风险分析 工具如失败模式和影响分析（FMEA）、危害分析和关键控制点（HACCP）等来识别风险，并且采取纠正 与预防措施以减轻和控制这些风险至可接受水平。如果新产品或工艺考虑参数放行，应在工艺开发过 程中进行风险评估，包括评估现有产品的生产数据（如适用）。如果现有产品或工

8、艺考虑参数放行，风险 评估时应考虑产品的无菌保证历史，包括产品生物负载控制与历史、灭菌工艺验证历史以及无菌检查历 史数据等。风险管理应形成文件，并定期对其回顾和更新。4.3无菌保证系统应至少包括以下方面：a）产品设计。产品及其包装（药液及组件）应设计成可灭菌，并在产品的有效期内保持无菌。b）物料的微生物控制。对原辅料、直接与药品接触的包装材料及辅助系统（如气体和润滑剂）微 生物状况的评估及必要的控制，以及对灭菌前产品生物负载的控制，包括数量和耐热性。O 工艺控制。对工艺过程污染的控制，以避免微生物侵人产品并在产品中繁殖。常见手段是对 接触产品表面的清洁消毒，在洁净室或隔离器内操作以防止微生物污

9、染，对工艺过程进行时限 控制，采用过滤工序等。包括环境监控程序。d）对已灭菌和未灭菌产品进行隔离，防止其混淆。e）保持产品在有效期内包装容器的密封性并经过验证。f）灭菌器的校准和维护。g）灭菌工艺开发及其验证。h）涵盖无菌保证系统的质量管理系统，如偏差管理、变更控制、培训、各种书面程序、放行的审核 和批准、有计划的预防性维护、质量风险管理、人为差错的预防、设备和设施的设计、校准和确 认等。4.4企业应根据所生产药品和灭菌工艺的特性制定合适的关键参数（如灭菌温度、灭菌时间或F。值、 产品灭菌前的生物负载数量或耐热性等）及参数放行标准。上述括号中列出的关键参数只是举例，并不 代表所有产品需要将所有

10、这些参数作为关键参数。只有符合参数放行标准时，产品方可放行。不符合 参数放行标准时，产品不能放行，不得以最终产品无菌检查合格为依据将产品放行。25 人员5.1企业应配备足够数量熟悉灭菌设备、工艺和微生物知识的专业技术人员（专职无菌保证工程师和 微生物师）承担相应的工作职责。专业技术人员应具有至少3年最终灭菌产品生产质量技术工作的实 践经验。无菌保证工程师和微生物师应有专门的培训和考核计划，并按照要求记录。5.2无菌保证工程师主要职责包括：a）参与评估和批准无菌保证相关设备的选型、安装、调试和验证，例如：水系统、空气净化系统、药 液配制灌装设备、灭菌柜等；b）参与评估和批准无菌保证相关设备的维护

11、保养计划、日常维护保养和维修报告，确保所有的灭 菌设备正常工作；c）参与并批准无菌保证风险评估；d）参与生产过程中灭菌异常和其他无菌保证相关偏差的产品的影响评估和处置；e）负责评估无菌保证相关设备的变更控制。5.3微生物师主要职责包括：a）参与评估和批准灭菌柜和产品的灭菌验证，确保灭菌过程的有效性和对产品的安全性；b）参与评估和批准工厂关键系统（环境、水和空调系统）的验证和监控，确保关键系统的质量、有 效性和对产品的安全性；c）参与和批准无菌保证风险评估，关键参数和主要参数的识别，参数放行程序的制定和维护；d）参与生产过程中灭菌异常和其他无菌保证相关偏差的产品的影响评估和处置；e）负责变更控制

12、、验证、日常维护等工作中的无菌保证影响评估；f）负责污染菌管理及耐热菌的鉴别及影响评估；g）负责微生物相关检验方法验证以及包装系统密封完整性验证。6微生物监控6.1应对每批产品灭菌前生物负载进行适当的监测，并制定相应限度。采用非过度杀灭灭菌工艺，还 应对耐热菌进行监测，并将生物负载耐热性作为关键参数制定在参数放行标准中。如果发现耐热菌，应 对其在产品中的耐热性进行评估，并与灭菌验证中使用的生物指示剂的耐热性进行比较，以确保产品的 无菌保证水平（SAL）不高于如果污染菌总数超过纠偏限度，应将污染菌鉴定至种属水平，同时 应鉴别近期监控发现的污染菌，为调查其来源提供线索。6.2产品灭菌前生物负载样品

13、的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当涵盖微生物污染风险 最大的情况，生物负载样品应能够代表批次在灭菌前的实际生物负载状态，应考虑测试前的储存条件能 够代表产品在灭菌前的实际储存条件，在最后灌装的产品开始灭菌时，再开始生物负载样品的测试，如 不能立即测试，应将样品放置于冰箱冷藏，并规定样品取样到测试的时限。6.3应根据风险评估的结论，对原辅料建立相应的微生物限度检查计划，确保其符合限度标准。6.4除非使用前需灭菌，应定期检查直接接触产品的包装材料的生物负载，确保其符合限度标准。6.5应控制灌封系统中使用到的与药液接触气体、粘合剂、润滑剂等的微生物污染状况。6.6企业微生物实验室应具备进行

14、微生物鉴定到种属水平、评估耐热菌耐热性的能力。7 灭菌工艺7.1灭菌工艺和灭菌设备应经过验证和定期再验证。37.2灭菌工艺的开发和验证应考虑充分的安全范围，确保产品的微生物存活概率（即无菌保证水平， SAL）始终能够达到不高于10 6的要求。同时保证产品包装容器密封性不受到不良影响。7.3灭菌工艺的监测和记录应符合以下要求：a）应使用适当的灭菌监测装置（例如温度和压力传感器及计时器）监测每个循环的灭菌过程。应 制定监测装置校准的操作规程及计量器具的可接受标准。计量器具的校准应可以追溯到国家 或国家认可的国际标准。b）应制定灭菌工艺关键参数和主要参数。关键参数的可接受标准的制定应基于灭菌工艺要求

15、、 过程控制能力、计量器具的校准公差范围等。c）应对灭菌工艺进行日常监测，特别是灭菌的关键参数，以确保每个灭菌循环都符合工艺要求和 无菌保证水平要求。灭菌记录应包括所有灭菌关键参数。记录应经过检查和复核确认。应至 少用两个独立的系统来检查灭菌记录与标准的符合性。该系统可由两人或经过验证的计算机 化系统再加一个人组成。7.4应明确定义产品在灭菌车中的装载方式以及灭菌车在灭菌柜中的装载方式。应对日常生产的实 际装载情况进行检查，并确保与验证过的文件记录的装载方式相符。7.5应防止已灭菌产品在灭菌冷却阶段被二次污染。应对直接接触产品的冷却介质进行定期的微生 物监测。7.6应制定有计划的灭菌柜维护和保

16、养程序，对关键部件进行定期检查、保养和更换。7.7应使用物理屏障以确保待灭菌产品只进人灭菌设备。未经灭菌的产品应与已灭菌产品严格加以 隔离。质量风险评估应详细分析可能导致灭菌前后产品混淆的各种失误并制定相应预防措施。 7.8应对灭菌柜等关键生产设备的故障类型及后果进行分析，制定降低质量风险的应对措施。8 验证8.1灭菌设备和灭菌工艺的初始验证。新的或变更的灭菌设备和灭菌工艺，其首次验证应系统、完整， 应涵盖不同产品、规格及灭菌装载方式。新的或变更的灭菌设备和工艺的验证应包括热分布试验、热穿 透试验和生物指示剂试验。验证应证明不同装载下腔室热分布均匀性良好，符合预先设定的标准，确保 获得要求的杀

17、灭力，并且不影响产品的质量。8.2灭菌设备和灭菌工艺的再验证应符合以下要求：a）应制定并执行灭菌设备和灭菌工艺的再验证计划和方案。灭菌设备的再验证应每6个月进行 一次，以证明其状态稳定，性能可靠。相关灭菌工艺至少每一年进行一次再验证。灭菌设备的 再验证应至少选择一个有代表性的产品、装载方式和灭菌工艺进行热穿透试验和生物指示剂 挑战试验。灭菌工艺的再验证应根据初始验证的结果，结合产品特性（如黏度、比热容等）或者 通过比对试验选取有代表性的产品、规格、装载方式等，在再验证计划中科学地组合并说明，进 行热穿透试验和生物指示剂试验。灭菌设备及灭菌工艺的再验证不得采用回顾性验证的 方式。b）型号、规格和

18、安装相同的多个灭菌器采用相同的灭菌工艺灭菌时，如有资料证明其等同性，则 可将灭菌设备及灭菌工艺的再验证方案在再验证计划中科学地组合，并在再验证计划中做出 合理的说明，且每台设备每年必须验证一次。再验证结果应能证明其稳定性。c）验证用的温度探头等测量仪器在验证前应经过校准，在验证后应经过校准确认，校准的允许误 差应小于灭菌柜控制和记录仪表的允许误差。校准所用标准量具的准确度应可追溯到国家标 准或国家认可的国际标准。8.3验证用的生物指示剂应符合以下要求：a）企业应对每批购人或自制的生物指示剂建立质量控制规程，通常包括纯度、菌种鉴别、孢子数 4量和D值的确认。如生物指示剂（耐热孢子）需接人被验证产

19、品或参照溶液中，则需测定相应 体系内的D值，如果使用参照溶液接种生物指示剂进行灭菌验证，需确保生物指示剂在参照 溶液中的D值高于或相当于被验证产品中的D值。生物指示剂应在规定的储存条件下保存， 在规定的有效期内使用；b）验证时应详细记录生物指示剂主要信息，如名称、来源、类型（如菌液或菌片）、孢子数目、储存 条件、有效期、在被验证产品中的D值、生物指示剂在装载中放置的数目、位置和灭菌后生物 指示剂培养的温度和时间等。8.4应对产品的包装系统进行密封完整性验证。应采用有效方法证明产品经受最差条件灭菌（如灭菌 温度/时间上限、最高F。值或二次灭菌）后在整个产品有效期内密封的完整性。8.5微生物相关检

20、验方法的验证至少包括：原辅料微生物限度检验方法、产品灭菌前生物负载检验方 法、耐热菌筛查测试法的验证。9放行要求质量受权人负责产品最终放行，批产品放行前，在确认批生产和检验符合GMP常规要求外，还应 至少检查并确保：a）灭菌设备在规定的校准和验证的有效期内。b）灭菌设备经过计划性维护，工作状态正常。c）产品灭菌工艺在验证有效期内。d）过滤器完整性试验数据符合要求。e）已灌封送往灭菌的数量、进灭菌设备以及出灭菌设备的数量、送往包装工序的数量以及拟放行 的数量应符合物料平衡的要求。f）每一灭菌装载均应符合验证的装载数量和摆放方式的要求。g）产品灭菌前生物负载符合规定限度。当检出耐热菌时，应将该污染

21、菌的耐热性与验证中所用 生物指示剂的耐热性作对比，证明灭菌后产品仍能达到非无菌品概率不超过的要求。h）每一灭菌装载车应有灭菌指示带或其他灭菌装载监控装置。每一灭菌车应标明：产品名称、批 号、装载数量、灭菌日期、操作人员签名等。灭菌结束后应及时记录卸载数量并由操作人员签 字确认。可以使用经验证的计算机化的电子监控装置替代灭菌指示带。i）应建立产品配制到灭菌开始的最大工艺时限，并对其进行验证确认。j）灭菌工艺各项关键参数应符合参数放行标准，如果关键参数不符合参数放行标准，该批次产品 将不被放行，除非有验证过再次灭菌的补救办法；主要参数未能符合设定标准时，应当启动调 查，评估影响，用书面方式记录调查

22、结果，并注明对受影响的灭菌装载进行放行或拒绝放行处 置的合理理由。k）灭菌过程出现的异常，已由无菌保证工程师和微生物师参与调查和评估，并得出了相应的 结论。l）无菌保证工程师和微生物师对灭菌异常的灭菌装载的放行和拒绝负有处置权。10 文件文件系统应符合GMP要求，实施参数放行还应特别编制以下文件，并符合相应要求：a）参数放行实施前的技术评估和质量体系评估文件通过差距分析，以识别差距，并制定相应的整改行动和整改计划。b）无菌保证体系风险评估文件T/CQAP 30012020学兔兔标准下载T/CQAP 30012020学兔兔标准下载T/CQAP 300120206学兔兔标准下载1）确保指南中提到的

23、无菌保证要求都包括在风险评估范围内；2）通过风险评估文件记录所识别的无菌保证风险控制点和控制策略，风险控制点和控制策 略应在质量体系文件、操作规程和记录中体现；3）风险评估文件中应包括实施参数放行前，该产品的微生物控制的历史数据回顾，所获得的 知识和经验；4）风险评估文件应定期回顾和更新。c）灭菌工艺及其控制策略文件D包括灭菌工艺设计、开发、验证、装载方式、监测和控制策略；2）文件应说明参数放行的关键参数和主要参数，以及各参数的接受标准，还应说明参数及其 接受标准设定的依据。d）产品放行质量标准D需修订产品放行质量标准，将关键参数及其接受标准包括在产品放行质量标准中；2）明确说明关键参数不符合

24、标准范围，产品应该不予放行，不能依据合格的无菌检验结果放 行产品；3）应在产品质量文件中承诺通过参数放行的产品，在有效期内都应符合无菌要求；4）在年度产品质量回顾中应包含对关键参数的回顾，评估工艺过程的稳定性。12药品生产质量管理规范（2010修订）（卫生部令第79号） 中国药典2020版四部1421灭菌法USP1222Terminally Sterilized Pharmaceutical ProductsParametric ReleaseAnnex 17 : Real Time Release Testing and Parametric Release ? Volume 4 EU Gu

25、idelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union.26 December 2018Guideline on Real Time Release Testing (formerly Guideline on Parametric Release) ? EMA/CHMP/QWP/811210/2009-Revl.l October 2012Parametric ReleaseParenteral Drug Products Terminally Sterilized by Moist Heat. CPG Sec.490.200, FDA 9July 2012Guidance for Industry ： Submission of Documentation in Applications for Parametric Release of Human and Veterinary Drug Products Ter