肿瘤学发展和生物治疗方法

1、肿瘤学发展和生物治疗方法第一部分临床肿瘤学的发展现况一.肿瘤发病率增加1.环境：空气和水的污染、吸烟、不良生活习惯2.其它疾病死亡率下降3.平均寿命延长4.现代化诊断方法5.重视二.常见肿瘤的发生情况及动态变化1.世界 每年新发生癌症病约1000万人，死亡600-700万人 居民死亡原因：第一位发达国家(22.3%) 第二位发展中国家(9.5%) 前7位癌症为：肺癌、胃癌、乳腺癌、大肠癌、 肝癌、子宫颈癌和食管癌2.中国 居民死亡原因变化很大50年代呼吸系统疾病、急性传染病、肺结核70年代脑血管病、心脏病、癌症90年后癌症、脑血管病和呼吸系病 常见肿瘤变化也很大明显增加：肺癌、大肠癌和乳腺癌明

2、显减少：胃癌、子宫颈癌和食管癌 死亡原因：城市136/10万人口（第一位）农村108/10万人口（第二位）三.肿瘤发生的原因* 吸烟 * 营养因素* 放射线和紫外线 * 微量元素* 化学致癌物 * 内分泌失调* 微生物感染 * 免疫抑制* 慢性疾病 * 遗传因素基因的异常包括：1. 抑癌基因丢失：p53、p16、Rb等2. 原癌基因被激活：ras、myc、c-erbB、bcl-2、kit等四.肿瘤的形成和发展 肿瘤是由机体细胞突变而来的，不是外来的 是正常细胞长期在多种内、外因素作用下发生基因调 控的质变，导致过度、无休止增殖的后果 内因：已证实的有遗传、营养和内分泌失调、细胞免 疫缺损和长期

3、过度应激反应 外因：包括物理性、化学性和生物性等多种因素五.肿瘤的诊断 定性、定位、分期、分级定性和定位诊断1.全身任何部位，除头发和指甲以外2.重视临床症状和体征3.影像学检查4.细胞或组织学5.肿瘤分子标志分期和分级1.不断发展2.分期和分级与预后明显相关3.对治疗方案的制订有指导意义4.影像学检查、肿瘤标志物和病理检查是重要手段TNM分类和分期1.临床分类(CTNM)：Tx、T0、T1、T2；Nx、N0、N1、 N2、N3；Mx、M02.病理学分类(PTNM)：同上但有手术后病理学分类3.组织学分级：Gx、G1（高分化）、G2（中分化）、G3 （低分化）、G4（未分化）六.肿瘤的治疗 美

4、国NCI(以乳腺癌为例)阐明肿瘤发展治愈率 时间 外科治疗 放射治疗 内科治疗 1894 乳腺根治术 发现X线20% 1920 抗生素 250KV 移植性动物肿瘤 1946 支持治疗 氮芥治疗淋巴瘤 1955 根治手术 治愈绒癌33% 1957 微小转移灶 60Co机 辅助化疗 1961 直线加速器 治愈白血病及晚期霍奇金病36% 1970 切除转移瘤 放射增敏 免疫治疗 细胞杂交技术 粒子治疗 多药耐药41% 1980 保守手术 快中子治疗 基因工程药物 过继性免疫疗法 整形手术 应用CT设计 单克隆抗体 剂量强度 ABMT49% 1985 与其它治疗方法结合 初次化疗、解决耐药 三维放疗

5、生物化疗、针对靶系统 反义核苷酸制剂59% 1990 检测转移 监测治疗反应 测定残余肿瘤69% 2000 分子靶向治疗 放免靶向治疗 mini-ABMT第二部分肿瘤诊疗新技术和新概念一.治疗模式手术、放疗、化疗传统模式生物治疗（biotherapy）最新模式微创治疗（RFA、氩氦刀、HIFU刀、TACE等）光动力疗法(PDT)热疗（体外、体内(RFA、HIFU、血透式热疗）中西医结合 “模糊”模式四大模式补充模式 二.诊断模式物理诊断（影像和功能影像） 定位（半确定）组织细胞学诊断 定性（确定）生物学诊断（分子标志和器官功能）定性和定位（辅助）三.肿瘤功能显像诊断技术PET 或PET-CT

6、（肿瘤显像）SPECT（肿瘤显像、骨显像） 聚能刀治疗前后PET检查乳腺癌术后肺转移治疗前治疗后四.适形放疗和放射 肿瘤学原则1.几个概念* 约70%的肿瘤患者在患瘤某一阶段需放疗* 放疗专家现要熟知医学和肿瘤学，又要熟知放射物理 学和放射生物学* 放疗属局部治疗，但对全身有重大影响* 放疗既可用于根治，也可用姑息2.放射治疗分类外照射（x、电子束）：又称放疗，x刀、赛博刀、 刀、质子刀、重离子刀等内照射（、）：核素治疗（如89Sr,32P,131I等） 或放免靶向治疗（生物导弹）等3.放射剂量旧单位：rad（拉德）：即每克组织中沉淀100尔格的能量新单位：Gy（Gray，格雷），它相当于1k

7、g组织沉淀1焦尔能量换算：1Gy=100cGy=100rad4.肿瘤放射生物学 肿瘤有多大？ 肿瘤长的有多快？ 肿瘤对射线的敏感性如何？ 肿瘤对细胞丢失的反应是繁殖加快。5.实施放疗的原则 严格掌握适应症和治疗目的（根治或姑息） 严格控制剂量和分割（2Gy 5/周 TD 35-70Gy vs超分割） 适当运用手术前后放疗、放化、放生、放光联合等模 式，酌情使用放疗增敏剂（阿米福汀等） 尽可能采用调强适形放疗（CT与模拟定位、治疗计划系统相结合）五.内科肿瘤学原则1.肿瘤负荷与肿瘤的异质性2.联合化疗3.给药剂量和途径4.造血支持5.放化、生物化疗、内化等综合治疗模式6在较短时间内达到CR7.中

8、西医结合以西为主是明智的选择六.外科肿瘤学原则1.手术活检2.穿刺活检3.活检标本不是清一色放入福尔马林固定（电镜、流式、药敏等）4.术前定性、分期（分级）是避免失误的重要环节5.术前应做好标志物检查和体能状态估计6.采用适于该分期的癌瘤手术是大多数肿瘤的有效治疗7.根治手术治疗的主要特点是多数治愈，使未治愈的病 人延长生命8.姑息性手术是为了改善生活质量，防治并发症9.手术与其它方法的综合应用可以有效提高疗效10.转移病灶并不是手术治愈的禁忌症11.技术革新使外科手术治疗小、准、易七.肿瘤的预防普查和早期诊疗 实体瘤外科手术治疗是至今为止的首选模式 这种模式仅限于早中期患者有治愈可能 多种肿

9、瘤分子标志多方法、多次动态观测以获取许多生 物学信息 分子标志可协助诊断，确定治疗靶点、疗效和复发监测 发现和治疗癌前病变 改变不良行为习惯肿瘤分子标志的定义 肿瘤分子标志是由肿瘤组织和细胞产生的异常表达的生物活性物质。故临床上可通过检测血、尿、胸腹水等体液或肿瘤组织细胞中（细胞膜或胞浆）的肿瘤分子标志作为诊疗指标（靶标）。肿瘤分子标志的检测方法 酶联免疫法 免疫发光法 放免法 生物芯片法 分子病理学方法肿瘤分子标志的应用* 高危人群筛选* 肿瘤治疗选择* 肿瘤治疗疗效监测* 手术或放化疗后肿瘤复发转移的监测* 肿瘤组织来源的依据和肿瘤鉴别诊断* 预后判断* 寻找生物治疗靶点肿瘤生物治疗基本概

10、念和方法第三部分肿瘤生物治疗（Biotherapy)是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法，它通过调动宿主的天然防卫机制或给予天然（或基因工程）产生的针对性靶向性很强的物质来取得抗肿瘤的效应。一.肿瘤生物治疗的主要内容 体细胞治疗与细胞因子治疗 肿瘤疫苗与树突状细胞 分子靶向治疗和放射免疫靶向治疗 肿瘤的抗血管生成治疗 肿瘤的基因治疗 生物反应调节剂的应用二.肿瘤生物治疗主要进展1.树突状细胞介导肿瘤的生物治疗 树突状细胞(dendritic cells, DC)是人体内最有效的抗原提呈细胞。在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用，临床试验显示出DC疫苗在恶性肿瘤治疗中的

11、巨大前景。2.分子靶向治疗 肿瘤生物治疗另一重大进展是分子靶向治疗药物的成功应用，其中最引人注目的是：Herceptin(赫赛汀)、Rituximab (美罗华)、Avastin(贝伐单抗）、IMC-C225、Glivec(格列卫) ZD1839(Iressa，易瑞沙)和OSI774(Tarceva)。 Herceptin有效成分 Trastuzumab通用名 Herceptin剂型：浓缩滴注剂用粉剂和稀释剂包装：440mg/瓶给药途径：静脉滴注Small Molecule Inhibitors of EGFR Tyrosine Kinase (EGFR-TKIs)Intracellular

12、inhibition of tyrosine autophosphorylation and downstream intracellular signalingCompete with ATP for binding with the intracellular catalytic domain of TKPharmacore modeling used to design potent and selective EGFR-TKIsExamples: - STI571（Glivec)ZD1839 (Iressa)OSI774 (Tarceva) Glivec，又名Gleevec(STI57

13、1)，是瑞士诺华(Novatis)公司推出,FDA于2001年5月批准上市的一种抗白血病新药。去年2月FDA又批准胃肠恶性基质细胞瘤。目前还试用于脑胶质瘤、小细胞肺癌等实体瘤的治疗，并取得理想疗效。ZD1839（Iressa，易瑞沙），已在日本、美国、中国、欧洲等地上市，主要用于NSCLC、头颈肿瘤、结直肠癌等的治疗3.单克隆抗体标记放射性核素的放射免疫治疗 随着针对肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应用，采用核素标记单抗的放射射免疫治疗也有了较大的进展。单克隆抗体标记放射性核素的联用应用在治疗NHL取得了尤其令人瞩目的疗效。 较为成熟且已经获得FDA批准用于临床的核素标记抗 CD20抗体包括：90

14、Y ibritumomab tiuxetan(Zevalin) （须同时联用111Inibritumomab tiuxetan以帮助显 像）， 131I-anti-B1 抗体（Bexxar）三.肿瘤的综合治疗 根据病人的机体状况，肿瘤的类型、侵犯范围（分期）和发展趋向，合理地、有计划地综合应用现有治疗理念、方法和技术，以期较大幅度地提高治愈率和改善病人的生活质量 。重视病人机体和疾病不排斥任何有效治疗方法最终目的（金标准）是较大幅度提高治愈率和生存质量特别强调治疗手段的合理性、计划性和针对性特别强调分清治疗目标的根治性和姑息性特别强调各种治疗方法的有效性和局限性特别强调手术的创伤性，化疗的多药

15、耐药性和放疗的放射敏感性 传统方式 术前放化疗 放化疗同时进行 生物治疗在综合治疗中的应用综合治疗的几种模式四. 生 物 化 疗肿瘤综合治疗的新观念、新模式、新希望生物化疗（Biochemotherapy），顾名思义，是生物治疗和化学治疗联合应用于肿瘤防治的全新综合治疗模式，这种模式以前有人称之为“免疫化疗” 。 化学治疗的特点 大多为细胞毒药物，靶向性不强，故一方面杀 伤肿瘤细胞，另一方面能明显影响患者造血、 免疫和某些器官(系统)的功能 易产生多药耐药而失败 常常需要联合用药或与其他疗法同时或序贯应 用，以提高缓解率，减轻毒副反应生物化疗成功范例NHL CHOP-RNSCLC AVASTI

16、N+TAX/NVB/CBPCD20阳性B细胞NHL Rituximab+CHOPHER2阳性的乳腺癌 Herceptin+TAX/NVB结直肠癌 Avastin/C225+CPT11 用药前Herceptin+NVB(用药7W后)五.肿瘤分子靶向诊疗基本知识何谓肿瘤靶向治疗？器官靶向 NO !细胞靶向 Yes !分子靶向 OK !（二）基本程序1. 取材制片手术活检穿刺活检抽取积液镜下取材1. 取材制片免疫组化 福尔马林固定蜡块白片染色读片FISH、CISH 原位荧光杂交蜡块白片镜下计数基因突变 无水酒精固定DNA/RNA提取测定分析体液脱落细胞 收集提取甩片染色读片Southern、 PCR

17、、ELISH 新鲜冰冻制备测定分析1. 取材制片 FISH 原位荧光杂交 (荧光、荧光显微镜下) CISH 发色原位杂交 ( 辣根过氧化酶、光镜下)2. 完成组织细胞学检查及会诊3. 尽可能进行针对性分子病理标志检查单抗靶向针对HER2 Herceptin (赫赛汀)针对EGFR IMC-C225 (Erbitux,Cetuximab)针对CD20 Rituxan (美罗华)针对CD33 Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)针对CD52 Campath (Alemtuzumab)针对VEGF Avastin (Bevacizumab)放免靶向Zevalin (90Y

18、 / 111In标记的CD20单抗)Bexxar (131I标记的鼠源性抗B1抗体)131I-chTNT (131I肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗)4. 拟定和实施分子靶向治疗的方案完成影像、生化(功能和肿瘤标志物)等背景资料收集选择靶向药物和确定整体方案(用量、用法和疗程)决定联合用药的方案(联合或序贯)方案具体实施和毒副反应观察处理疗效评价和方案调整（三）分子病理标志分子病理标志的分类治疗靶位标志：EGFR、VEGF、 CD20、 HER2/neu、CK19、CD52、CD117、BA46、 CEA、 PSA/PSMA、PDGFR、ER、PR等预后标志：p53、PCNA 、Ki67等参考标志：CD34、IGFR、S100、NSE等不同肿瘤的分子病理标志乳腺癌 ER、PR、HER2/neu、EGFR、VEGF、BA46前列腺癌 PSA、PSMA等GIST CD117、Ki67、CD34等淋巴瘤 CD20、CD52、CD3、CD4、CD56、CD16等鳞癌 K19(cyfra211)、TPA、TPS等胃肠腺癌 EGFR、HER2/neu、VEGF、 CEA、 ER、PR不同肿瘤的血清分子标志肝癌 AFP、CEA、TPS、TPA、-GT等肠道肿瘤 CEA、CA199、CA244、CA724、TPS等胃癌