DPP4抑制剂为2型糖尿病持久血糖控制带来新的可能医学课件

1、DPP-4抑制剂为2型糖尿病持久血糖控制带来新的可能12021/7/9目录T2DM需要长期有效的控制血糖持久控糖面临着多重挑战阿格列汀和2型糖尿病的持久血糖控制长期有效降糖可显著降低微血管并发症和心肌梗死风险微血管并发症风险降低24%事件发生比例0.00.80.61.005101520250.20.4常规治疗强化治疗P=0.001随机化后时间（年）心肌梗死风险降低15%事件发生比例0.00.80.61.005101520250.20.4常规治疗强化治疗P=0.01随机化后时间（年）UKPDS是一项随机、多中心、前瞻性研究，4209例新诊断的2型糖尿病患者随机接受强化治疗，n=2729；肥胖患者

2、接受二甲双胍强化治疗，n=342，或常规治疗，n=1138，比较强化降糖与常规治疗相比对2型糖尿病患者微血管和大血管并发症的影响。微血管并发症包括：需要激光光凝治疗的视网膜病变，玻璃体出血或肾衰UKPDS 研究10年随访结果ACCORD最新研究成果显示：长期有效降糖可降低缺血性心脏病风险严格的血糖控制（HbA1c6.0%）后，5年相关心血管事件发生率显著下降 *缺血性心脏病包括：致死性或非致死性心梗、冠脉血运重建、不稳定心绞痛、新发心绞痛缺血性心脏病*任何心梗非致死性心梗冠脉血运重建不稳定心绞痛13%16%16%19%19%中国T2DM患者长期血糖控制达标率低高蕾莉等.中国糖尿病杂志.2014

3、.22(7):594-598.由中华医学会糖尿病学分会“ 糖化血红蛋白监测网”项目组于009-2012年连续年在全国范围内选择各省市具有代表性的重点医院门诊就诊的T2DM患者参加本横断面研究，收集患者人口学信息、治疗方案、血糖控制情况， 并填写至 监测网登记表,了解2009-2012年我国T2DM患者血糖控制状况及治疗情况变化。目录T2DM需要长期有效的控制血糖持久控糖面临着多重挑战阿格列汀和2型糖尿病的持久血糖控制挑战2挑战1挑战3挑战4持久控糖胰高糖素分泌增加低血糖发生率高患者依从性差 细胞功能衰退持久控糖面临的挑战50 细胞功能衰退是无法持久控糖的重要原因之一 细胞功能糖代谢受损血浆葡萄

4、糖(mg/dL)100 150 200 250 300 350 0 50 100 150 200 250 -10-5051015202530相关功能(%)空腹血糖正常糖尿病血糖失控餐后血糖细胞功能糖尿病确诊胰岛素抵抗血糖无法获得持久控制基本无变化进行性下降良好的细胞功能有助于延缓胰岛素起始治疗Saisho Y, et al. Endocr J. 2011;58(4):315-22.起始胰岛素治疗的患者细胞功能更差， 细胞功能是胰岛素起始治疗的预测因子 细胞功能OR(95%CI)P值餐后CPR指数0.45 (0.37-0.56)0.001CPR:C肽免疫反应性一项回顾性研究，纳入579例住院2型

5、糖尿病患者，患者出院后随访至少6个月，平均随访时间为4.5年，探讨细胞功能指标CPR是否可以作为胰岛素起始治疗的预测因子ADOPT研究：传统T2DM治疗无法阻止细胞功能的减退Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:24272443.一项多中心、随机、双盲、对照研究，4360例2型糖尿病患者随机接受罗格列酮(n=1456)、二甲双胍(n=1454)或格列本脲(n=1441)治疗，中位治疗时间4年，评估三种药物治疗的长期疗效。年衰退率(95%CI)格列本脲，-6.1(-6.8,-5.4)罗格列酮，-2.0(-2.6,-1.3)二甲双胍，-3.1(-3.8,-2

6、.5) 细胞功能(HOMA2-*，%)ADOPT研究年100908070600123450组间差异:罗格列酮 VS 二甲双胍，p=0.003罗格列酮 VS 格列本脲，p=0.67*HOMA2-：采用Levy等发表的改良修正版HOMA-2模型计算得到的细胞功能评分 细胞功能9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。7月-227月-22Tuesday, July 12, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。21:32:5121:32:5121:327/12/2022 9:32:51 PM11、人总是珍惜为得到。7月-2221:32:5121:32Jul-2212-Jul-2212、人乱于心，

7、不宽余请。21:32:5121:32:5121:32Tuesday, July 12, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。7月-227月-2221:32:5121:32:51July 12, 202214、抱最大的希望，作最大的努力。12 七月 20229:32:51 下午21:32:517月-2215、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 229:32 下午7月-2221:32July 12, 202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022/7/12 21:32:5121:32:5112 July 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。9:32:51 下午9

8、:32 下午21:32:517月-22DPP-4在2型糖尿病患者胰腺和细胞中的表达显著减少2016 EASD 52nd annual meeting. Oral Presentation 143.一项细胞研究，人胰腺细胞来自17例非糖尿病患者和16例2型糖尿病患者，进行形态学、超微结构分析、功能分析、生存率和分子学研究，评估DPP-4在胰腺细胞中的作用；9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。7月-227月-22Tuesday, July 12, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。21:32:5121:32:5121:327/12/2022 9:32:51 PM11、人总是珍惜为得到

9、。7月-2221:32:5121:32Jul-2212-Jul-2212、人乱于心，不宽余请。21:32:5121:32:5121:32Tuesday, July 12, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。7月-227月-2221:32:5121:32:51July 12, 202214、抱最大的希望，作最大的努力。12 七月 20229:32:51 下午21:32:517月-2215、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 229:32 下午7月-2221:32July 12, 202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022/7/12 21:32:5121:32:5112

10、July 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。9:32:51 下午9:32 下午21:32:517月-22抑制DPP-4有助于减少细胞凋亡2016 EASD 52nd annual meeting. Oral Presentation 143.一项细胞研究，人胰腺细胞来自17例非糖尿病患者和16例2型糖尿病患者，进行形态学、超微结构分析、功能分析、生存率和分子学研究，评估DPP-4在胰腺细胞中的作用；生存率研究中，培养人细胞（非糖尿病患者），采用细胞因子诱导产生细胞损伤，给予DPP-4抑制剂MK-0626，评估抑制DPP-4对细胞凋亡的影响细胞因子（）DPP-4抑制剂（）细胞因

11、子（）DPP-4抑制剂（）细胞因子（）DPP-4抑制剂（）细胞因子（）DPP-4抑制剂（）阿格列汀改善细胞数量的减少Zhang X, Diabetes Obes Metab. 2011 Apr;13(4) 337-47一项动物实验，使用阿格列汀5，15 ，45 mg/kg连续灌胃给药10周，评估阿格列汀对糖尿病小鼠的血糖控制及胰岛功能的影响及其可能的机制。与糖尿病模型对照组相比，*P0.05正常对照组糖尿病模型对照组阿格列汀5mg/kg阿格列汀15mg/kg阿格列汀45mg/kg小鼠胰岛细胞组织学分析：绿色代表细胞，红色代表细胞阿格列汀促进细胞增殖Jurczyk A, et al. Diabe

12、tes Metab Syndr Obes. 2013 Dec 13;6:493-9.一项动物研究，免疫缺陷的糖尿病小鼠接种人胰岛组织细胞，随机给予阿格列汀30 mg/kg/d （n=6）或安慰剂（n=6）治疗32天，检测细胞增殖情况，评估阿格列汀在体内对胰岛细胞的影响分泌胰岛素的细胞百分比（%）5431.00.80.60.40.20.0安慰剂阿格列汀P0.05阿格列汀显著改善细胞功能Gao W, et al. J Endocrinol Invest. 2016 Sep;39(9):1061-74.一项meta分析，纳入27项RCT研究，涉及5394例接受DPP-4抑制剂+二甲双胍治疗的患者，4

13、373例接受二甲双胍单药治疗的患者，评估DPP-4抑制剂+二甲双胍 vs 二甲双胍单药治疗的疗效、安全性和对细胞功能的影响。研究或亚组分析HOMA-平均差异95%CIHOMA-平均差异95%CIDPP-4i+二甲双胍二甲双胍均值例数均值例数阿格列汀Defronzo 2012Pratley 2014Seino 2012总体（95%CI）17.81122-0.9211818.73(4.36，33.10)20.69914.1986.50(4.15，8.85)6.46960.341006.12(1.43，10.81)3173166.94(3.81，10.07)二甲双胍更优DPP-4i+二甲双胍更优-5

14、0-2525050总体效果：P0.00012型糖尿病患者细胞显著增多，细胞显著减少Yoon KH,et al.J Clin Endocrinol Metab. 2003 May;88(5):2300-8.*P 0.05 vs 无胰腺相关疾病和良性或恶性胰腺肿瘤（无糖尿病）一项临床研究，胰腺组织取自9例无胰腺相关疾病的器官捐献者（对照1组），25例2型糖尿病患者（2型糖尿病组）以及10例年龄BMI匹配的无糖尿病良性或恶性胰腺肿瘤患者（对照2组），分析2型糖尿病患者和细胞的变化。*胰高糖素2型糖尿病患者胰高糖素分泌增加Menge BA,et al. Diabetes. 2011 Aug;60(8)

15、:2160-8.空腹餐后*p0.05 各时间点组间差异；一项临床研究，12例2型糖尿病患者和13例非糖尿病受试者，检测空腹和测试餐后相关指标，探究2型糖尿病患者胰高糖素分泌是否发生变化。2型糖尿病患者正常受试者胰高糖素（pmol/l）总体组间差异：P=0.007601020304050600246810121416时间（min）*02468101214160306090120150180210240胰高糖素（pmol/l）总体组间差异：P=0.0076时间（min）*胰高糖素阿格列汀抑制胰高糖素分泌Eliasson B, et al. Diabetologia 2012; 55(4);915-

16、925-10123456780510152025胰高糖素 （ng/L）时间（h）*一项随机、双盲、安慰剂对照研究，71例2型糖尿病患者随机分为安慰剂组(n=24)、阿格列汀25mg组(n=25)、阿格列汀 25mg+吡格列酮30mg组(n=22)，于基线、治疗4周和16周给予高脂测试餐，评估阿格列汀单药以及联合吡格列酮治疗对高脂测试餐前后富甘油三酯脂蛋白的影响。*p0.05,*p0.01, *p0.001 vs 安慰剂阿格列汀 25mg (n=25)安慰剂 (n=24)P0.05P0.05低血糖影响患者HbA1c达标率Lopez JM,et al.Patient Prefer Adherenc

17、e. 2014 May 8;8:683-92.数据来自美国国家健康调查（NHWS），NHWS是一项基于互联网的横断面调查，本研究针对其中的7239例服用降糖药物的成年2型糖尿病患者进行分析，从患者的角度探究低血糖对2型糖尿病患者生活质量，工作能力以及治疗依从性的影响。近期发生低血糖：入组前3个月内发生低血糖；过往发生低血糖：发生过低血糖，但入组前3个月内未发生低血糖P0.05P0.05低血糖中国2型糖尿病患者低血糖发生率高屈丹等.中国慢性病预防与控制.2015.23(8):602-604.一项横断面调查研究，对4358例中国门诊2型糖尿病患者进行问卷调查，了解6个月内患者低血糖发生情况低血糖：

18、血糖3.9mmol/L，伴有或不伴有低血糖症状低血糖阿格列汀不增加低血糖风险Gooen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Dec;14(12):1061-72.一项荟萃分析，纳入67项RCT研究，入选标准为双盲、随机、安慰剂或阳性对照，随访18周的2型糖尿病安全性研究。比较安慰剂与DPP-4抑制剂，在联合胰岛素或磺脲类治疗时发生低血糖风险的差异，结果显示利格列汀和西格列汀联合胰岛素或磺脲类治疗时，低血糖风险增加。亚组试验组事件安慰剂组事件RR95%CI0.01 0.1 1 10DPP-4抑制剂更好安慰剂更好阿格列汀 121 42 1.130.82,1.55

19、利格列汀 189 43 1.501.11,2.04西格列汀 77 29 2.631.75,3.96维格列汀 88 73 1.070.81,1.43沙格列汀 24 25 0.960.60,1.54不同DPP-4抑制剂的低血糖风险0.1110100OR值依从性显著影响HbA1c达标率de Pablos-Velasco P, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2014 Jan;80(1):47-56.依从性OR(95%CI) P值年龄0.98 (0.970.99)0.001糖尿病病程1.02 (1.001.03)0.017用药依从性差3.98 (2.636.03)0.001

20、生活方式干预依从性差2.16 (1.742.67)0.001HbA1c控制目标11.29 (8.7914.52)0.001未达到HbA1c7%的影响因素一项临床调查研究，纳入来自欧洲9个国家的5817例2型糖尿病患者，评估患者血糖控制达标情况（HbA1c7%）及影响因素2型糖尿病患者治疗依从性低李童云.中国现代药物应用.2011.5(21):14-15.一项回顾性分析，涉及600例2型糖尿病患者，对其临床资料进行分析，通过7个问题判断患者依从性，评估2型糖尿病患者降糖药物治疗的依从性水平及其影响因素#患者用药依从性调查问卷评分21分即认为依从性差，评分22分即认为依从性好依从性差依从性阿格列汀

21、：一天一次，有利于改善依从性Odegard PS, et al.The Diabetes Educator, 2007; 33(6): 1014 1029.目前上市的DPP-4抑制剂中，除维格列汀为一天两次外，其他均为一天一次一项考察服药频率对糖尿病患者长期使用降糖药物的用药依从性影响研究，91例糖尿病患者通过药物电子监护系统获取每天的药物，持续30天。依从性被定义为研究期间患者服用药物的百分比。目录T2DM需要长期有效的控制血糖持久控糖面临着多重挑战阿格列汀和2型糖尿病的持久血糖控制Del Prato S, et al.Diabetes Obes Metab. 2014 Dec;16(12)

22、:1239-46.ENDURE2型糖尿病患者中二甲双胍联合阿格列汀或联合格列吡嗪的疗效与安全性ENDURE：研究设计Del Prato S, et al.Diabetes Obes Metab. 2014 Dec;16(12):1239-46.筛查R主要终点HbA1c自基线变化 : 52周 104周治疗周期2年1天1年结束 -14天至 -1天筛查期 每4周访视一次 每3个月访视一次阿格列汀 25mg + 二甲双胍 N=885 (FAS*)阿格列汀12.5mg +二甲双胍N=880 (FAS)格列吡嗪(5-20mg) +二甲双胍N=874 (FAS)6个月随机化(1:1:1)*全分析集（FAS）

23、 指所有接受治疗药物且有基线数据和至少一次基线后评估数据的患者集合。研究终点主要终点: (PPS*) 52周或104周时与基线相比HbA1c的变化次要终点以及探索性终点: (FAS)HbA1c和FPG随时间变化情况临床应答率: 104周HbA1c 6.5% 以及 7%的患者比例体重随时间变化高血糖救援发生率2h-PPG随时间变化安全性终点(SS#)低血糖、MACE以及胰腺炎的发生率一般标准安全性终点Del Prato S, Camisasca R et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Dec;16(12):1239-46.*符合方案集（PPS）指所有全分析集中未违反

24、主要协议的患者集合；#安全数据集（SS）指至少接受一次研究治疗药物的患者集合入选标准排除标准18-80岁之间的2型糖尿病患者入组前2个月内接受过其它降糖药物治疗血糖控制欠佳对于接受稳定剂量二甲双胍日剂量1500mg或最大耐受剂量(MTD)的患者，HbA1c 7.0-9.0%且FPG15.3mmol/l对于接受二甲双胍日剂量1500mg且未达MTD的患者，HbA1c 7.5-10.0%，在接受二甲双胍1500mg或MTD治疗8周后，HbA1c 7.0-9.0%且FPG15.3mmol/lBMI23且45kg/m2（亚洲人群BMI20且35kg/m2 ） 收缩压150mmHg和/或舒张压90mmH

25、g既往有肿瘤病史（不包括鳞状细胞癌或皮肤基底细胞癌完全缓解5年）III-IV级心衰（NYHA#分级）既往调查性研究中接受过阿格列汀治疗入选前3个月内进行冠脉血管成形术、支架植入、冠脉搭桥手术，发生过心梗、卒中、短暂性脑缺血发作#NYHA=纽约心脏病协会主要入选和排出标准Del Prato S, Camisasca R et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Dec;16(12):1239-46.一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例2型糖尿病患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受阿格列汀12.5mg/d（n=880），阿格列汀25mg/d（n=885）或格列吡嗪

26、（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。SE：标准误阿格列汀2年持久强效降低HbA1c优于格列吡嗪Del Prato S, Camisasca R et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Dec;16(12):1239-46.二甲双胍+阿格列汀25mg二甲双胍+格列吡嗪平均剂量5.2mg-0.59-0.72 优效于格列吡嗪（p=0.010)阿格列汀治疗2年HbA1c达标率更高Del Prato S, Camisasca R et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Dec;16(12):1239-46.* p=0.00

27、4 vs.二甲双胍+格列吡嗪平均剂量5.2mg*阿格列汀治疗2年降低空腹和餐后血糖优于格列吡嗪Del Prato S, Camisasca R et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Dec;16(12):1239-46. *p0.05 vs 二甲双胍+格列吡嗪平均剂量5.2mg*p0.001 vs 二甲双胍+格列吡嗪平均剂量5.2mg*P=0.03，vs. 二甲双胍+格列吡嗪平均剂量5.2mg阿格列汀25mg组无严重低血糖#发生，格列吡嗪组则为5例（0.6%）#严重低血糖：需要碳水化合物，胰岛血糖素或其他医疗救助， 且记录的血糖3.33mmol/L(如果医疗情况允许的情况下) 阿格列汀治疗2年低血糖事件更少Del Prato S, Camisasca R et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Dec;16(12):1239-46.* p0.001, vs. 二甲双胍+格列吡嗪平均剂量5.2mg*体重变化（kg）阿格列汀治疗2年患者体重显著降低Del Prato S, Camisasca R et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Dec;16(12):1239-46.阿格列汀治疗2年显著改善空腹血脂Del Prato S, Camisasca R