2.中性粒细胞缺乏患者细菌感染的诊治_吴德沛

1、 粒细胞缺乏症患者 细菌感染的诊治 吴德沛 苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所一、感染流行病学 细菌感染： 革兰阴性（G ）菌 革兰阳性（G ）菌 大肠埃希菌 金黄色葡萄球菌 肺炎克雷伯菌 表皮葡萄球菌 铜绿假单胞菌 溶血性链球菌 不动杆菌属 肠球菌 真菌感染： 念珠菌 粒减2周左右 曲霉菌 粒减第3周或以后 粒缺期延长真菌感染的高危因素 严重的真菌感染，如侵袭性曲霉菌感染 如未接受治疗，死亡率高达100 即便充分治疗，预后仍恶劣 病毒感染：单纯疱疹病毒（HSV）水痘带状疱疹病毒（VZV）巨细胞病毒（CMV）EB病毒（EBV）腺病毒呼吸道合胞病毒副流感病毒 其他感染流行病学近年G菌感染率及

2、死亡率下降，而G菌感染率呈上升趋势侵袭性真菌感染率及死亡率上升 （念珠菌、曲霉菌及其它真菌）病毒感染（如疱疹病毒、巨细胞病毒等），合并免疫缺陷者常见其它病原微生物感染（如结核等）在粒缺患者发生率高于普通人群恶性血液病患者免疫防御缺陷及常见感染病原体细菌感染的流行病学 5060年代 金黄色葡萄球菌占主导地位 -内酰胺酶抑制剂的引进 7080年代 G-杆菌成为主要病原体 常见：大肠埃希杆菌属、克雷白杆菌属 及假单胞菌属 可能与更多的留置导管 第三代头孢和氟喹诺酮类的广泛使用 及大剂量放/化疗所致黏膜炎有关 90年代 革兰氏阳性菌比例明显升高 国外：G+菌感染占主导 国内：G-菌感染为主，但G+菌感

3、染呈上升趋势 不同的地区，不同的流行病学细菌感染的流行病学美国医院感染病原菌变化趋势 孙景勇等，中华医院感染学杂志，2006;3:206-217铜绿假单胞菌 克雷伯菌 大肠埃希菌 表皮葡萄球菌 粪肠球菌 金葡菌 屎肠球菌 52/39747/39743/39735/39730/39720/39722/397G+菌：34.8%G菌： 65.2%血液病患者感染的病原菌王继军等。中国卫生检验杂志。2003;4:416-417010205060701997(年份)百分比(%)4030199819992000200120028090一项自1997-2002年北京大学第三医院2159例次血液病患者分离561

4、株病原菌统计分析结果G+菌G-菌宿主、药物和病原三者间的相互关系知“己”知“彼”知“彼”温故-知新-对粒缺常见感染细菌的认识 G+菌： G+菌感染的重要来源：患者自身菌群 皮肤：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌 口腔：草绿色链球菌 上呼吸道：肺炎球菌 肠道：肠球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 粒缺或恢复期、中心静脉置管的BMT患者最常见的 医源性致病菌 可致伤口感染和导管相关感染 推荐的治疗方案： 甲氧西林敏感菌：氯唑西林或第一代头孢菌素 甲氧西林耐药菌：糖肽类药物 金黄色葡萄球菌 常定植于皮肤、鼻腔中心静脉导管相关金葡菌感染：插管部位感染、导管内 感染和血栓性静脉炎等部分菌株对甲氧西林耐药（ MR

5、SA） 金葡菌感染者、带菌患者和医务工 均可成为 MRSA院内感染的传播途径推荐治疗方案： 甲氧西林敏感菌：半合成青霉素 MRSA：糖肽类药物（万古霉素、去甲万古霉素或替考拉宁） 草绿色链球菌 兼性厌氧菌，分布：口腔，上呼吸道及胃肠道 感染相关的危险因素： 粒缺、粘膜炎、单纯疱疹病毒感染、预防性抗生素、 质子泵抑制剂或2型组胺受体拮抗剂 减少口腔来源草链菌感染风险：BMT前处理病齿，粒缺期 坚持抗菌溶液漱口 推荐治疗：青霉素敏感菌株：首选青霉素 严重感染如心内膜炎等：同时加用氨基糖甙类 青霉素高度耐药菌株：推荐糖甙类 肺炎链球菌 BMT后长期的最常见致病菌，可致浸润性甚至致死性感染 BMT后对

6、肺链易感性：可能与移植后产生肺炎球菌特异性 抗体的能力降低有关 移植后肺链感染可表现：肺炎、播散性脓毒症、脑膜炎 （常可致命） 推荐治疗：敏感菌株：首选青霉素 肺链菌脓毒症：推荐静脉使用头孢菌素 存在耐药菌株的单位：加用糖肽类 肠球菌 粪肠球菌：80 90，屎肠球菌：5 10 BMT后可发生粪肠球菌菌血症（多术后351天），可合并 其它细菌引起肛周感染 常合并其它细菌参与多重感染 可存在：天然耐药（如氨基糖甙类、-内酰胺类耐药） 获得性耐药（如万古霉素、利奈唑胺耐药） 治疗：敏感菌首选青霉素 耐药菌可选万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺诺卡菌 厌氧革兰阳性杆菌 诺卡菌肺部感染胸片表现：变化较大，最常

7、见为结节、 结节状浸润性病变、胸膜腔积液或厚壁偏心空洞 采用真菌培养基可以提高阳性率 治疗首选:磺胺类药物，治疗持续时间3个月难辨梭状芽胞杆菌 产芽孢G+厌氧杆菌，条件致病菌，可医源性传播 3种毒力因子：毒素A（肠毒性）、毒素B（细胞毒性) 及抑制肠道蠕动物质 化疗后、多种广谱抗生素应用，产生菌群失调，该菌 过度生长，致病菌株产生毒素，引起腹泻及伪膜性结肠炎 BMT后腹泻的常见病原体 症状多于抗生素治疗中出现，1/3患者在结束后1-10天出现 临床表现相差大，从单纯的稀便到伴有血性腹泻、腹痛、 发热、白细胞增多的活动性结肠炎及蛋白丢失性肠病 如何诊断难辨梭状芽胞杆菌相关性腹泻？ 毒素检测及毒素

8、中和试验：通常被认为是“金标准” 产毒素培养：检测艰难梭菌毒素产生情况，具有较高 的敏感性和相当的特异性 直接粪便标本毒素中和实验：已确诊患者中有 1538检测不到毒素 多数对万古霉素、甲硝唑、替硝唑等敏感 口服万古霉素疗法：可保留用于最严重或耐药的病例革兰阴性菌 G- 杆菌： 大肠杆菌 克雷伯杆菌 绿脓杆菌 流感嗜血杆菌 沙门氏菌 肠杆菌科细菌 常栖于胃肠道，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌及柠檬酸杆菌等 BMT后肠杆菌感染表现多种多样，最严重的是G-菌血症引起的脓毒症性休克肠杆菌对碳青酶烯类很少耐药，对-内酰胺类或喹诺酮类敏感，发生耐药机制为产-内酰胺酶，严重G-杆菌

9、感染，碳青霉烯类常是最后的有效药物 大肠杆菌 肠道正常栖居菌，正常条件下不致病，进入胆囊、膀胱等处可引起炎症 肠道外感染：多为内源性感染，以泌尿系感染为主，也可引起腹膜炎、胆囊炎、阑尾炎等，或侵入血流致败血症 急性腹泻：某些血清型肠杆菌可致腹泻：细菌侵入肠道，十二指肠、空肠和回肠上段大量繁殖 治疗： -内酰胺类或喹诺酮类敏感，严重感染：碳青霉烯类 克雷伯杆菌 常存在于上呼吸道和肠道 机体抵抗力降低，可经呼吸道进入肺内，引起大叶或小叶融合性实变。病变渗出液粘稠而重，致叶间隙下坠。 院内感染败血症中，克雷伯杆菌、绿脓杆菌和沙雷菌等为常见病原菌，病死率高 X线：肺叶或小叶实变，多发性蜂窝状肺脓肿，叶

10、间隙下坠 仅占细菌性肺炎的2，但病死率高（约30） 急性肺炎、中毒症状重、且有血性粘稠痰者考虑本病可能 确诊有待于痰细菌学，并与葡萄球菌、结核菌以及其它G-杆菌所致肺炎鉴别 治疗：首选氨基甙类，重症宜加用头孢菌素 哌拉西林/美洛西林与氨基甙类联用、或氧氟沙星均可 非发酵类G-杆菌 铜绿假单胞菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌 铜绿假单胞菌 自然界广泛分布，在人类属条件致病菌 长期应用激素、免疫抑制剂，化疗/放疗等免疫功能 低下者易致感染，院内感染的重要病原之一 存在复杂耐药机制，严重感染多选择联合用药：最常见 为哌拉西林或替卡西林加氨基糖甙类鲍曼不动杆菌 院感重要病原菌，近年增多趋势，耐药性日益严重

11、多引起呼吸道感染，也可引发败血症、泌尿系感染、继发性脑膜炎等 医院环境中分布广，可长期存活，尤威胁危重或ICU患者 （“ICU获得性感染”） 不动杆菌属中临床分离率和耐药率最高，用药最棘手的是鲍曼不动杆菌，已被冠名为“革兰氏阴性杆菌的MRSA” 研究表明：鲍曼不动杆菌耐药谱存在地区差异，与环境和抗生素使用模式有关，抗生素使用起点越高则耐药株产生的越快，亚胺培南耐药率越高 嗜麦芽窄食单胞菌 自然界广泛存在，咽部、痰及粪便中均可分离出 院感主要致病菌之一 对多种抗生素耐药，尤其是对碳青酶烯类天然耐药 大部分菌株对替卡西林-克拉维酸敏感 氨苄西林-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦耐药 通常对所有氨基糖甙类

12、耐药 甲氧苄氨嘧啶磺胺甲噁唑、替卡西林-克拉维酸等 可作为首选药物，严重感染时可考虑联合用药 流感嗜血杆菌 分为荚膜菌株及无荚膜菌株 多数为机会性感染菌 对磺胺、青霉素、链霉素、四环素、氨苄青霉素 和氯霉素均敏感二、粒缺并发感染患者的病原学特点： 耐药菌株增加 多重感染中国细菌耐药性监测（2006年） 菌种分布100.0 34468合计其中2005年流感嗜血杆菌0.6%（139株），溶血性链球菌1.3%、肺炎链球菌0.4%。2006年均有增加！1.35 467 奇异变形杆菌1.77 609 流感嗜血杆菌0.77 217 草绿色链球菌3.21 1105 肠杆菌属1.88 596 肺炎链球菌3.5

13、0 1207 嗜麦芽窄食单胞菌2.07 599 溶血性链球菌8.78 3026 不动杆菌属7.72 1334肠球菌属10.23 3526 克雷伯菌属9.30 1835 金葡菌14.03 4837 铜绿假单胞菌10.30 2721 凝固酶阴性葡萄球菌17.91 6172 大肠埃希菌革兰阳性菌 革兰阴性菌株数细菌株数细菌血液病患者G+菌耐药率耐药率(%)血液病患者2000年-2004年环丙沙星耐药率（%）(年)20002001200220032004孙景勇等。中华医院感染学杂志。2006;3:206-217 耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)及耐万古霉素肠球菌(VRE)在血液科内检出率： MRSA：48

14、.8% MRCNS：89.4% VRE：28%沈杨等，中华血液学杂志，2004;6:328-332产超广谱内酰胺酶（ESBL）菌瑞金医院血液科ESBL 菌检出率中大肠埃希菌占273 肺炎克雷佰菌占333常乃柏等，中国全科医学，2008，11：106310662006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测结果全国革兰阴性杆菌耐药情况报告卫生部全国细菌耐药监测-革兰阴性杆菌菌种分布2006-2007年度报告 革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）74859株革兰阴性菌分布20987株大肠埃希菌对常用抗

15、菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟 三、 粒缺并发细菌感染的 诊断及鉴别粒缺

16、患者感染的临床特点 临床症状及体征变化迅速，病情凶险，死亡率高 败血症、肺炎等严重感染发生率高，混合感染多 临床表现常不典型，不易形成局部化脓病灶绿脓杆菌败血症致ARDS 颈部蜂窝织炎：链球菌念珠菌粒缺并细菌感染 ： 临床特点 肺部感染最常见，其次为皮肤及肛门感染 由于炎症反应不完全，临床症状多不典型 肺炎患者咳嗽、咯痰、脓性痰和捻发音：分别仅为67、 58，8和59 咽炎患者脓性渗出：仅22 会阴蜂窝织炎或脓肿患者触痛和波动感：仅6 隐藏于腋下、臀和生殖器的坏疽性深部脓肿： 多提示绿脓杆菌菌血症 粘膜、齿龈或牙龈疾病： 常提示草绿色链球菌或厌氧菌感染 毛霉菌或曲霉菌感染： 可表现为脸部肿胀或

17、腭及鼻粘膜部黑色焦痴 皮肤丘疹和皮下结节： 提示为霉菌种植肺部影像学 X线检查常滞后于临床，高分辨CT有助早期诊断及鉴别 细菌性肺炎： 大小不等片状阴影。G-杆菌易破坏肺泡壁， 出现坏死液化，表现为大片浸润阴影伴空洞形成。 混合感染表现为实质浸润中密度不等，合并结节、肺不张 等多形态 真菌： 多样性。曲霉菌常表现为孤立或多个结节影， 可有特异性的晕轮征，新月征 肺孢子菌： 进展迅速，由肺门向外扩展的弥漫性双侧肺泡和间质浸润 病毒性肺炎： 两肺弥漫性间质性浸润，毛玻璃样改变、网状改变 结核： 多样性早期、准确的病原学诊断是改善预后、降低费用的关键！病原体的实验室诊断 标本 组织活检 体液血液尿C

18、SF 分泌物痰液黏液 体表口腔伤口皮肤诊断直接 镜检 普通 荧光培养免疫组化染色间接 代谢产物，如1-3-D-葡聚糖 酶，如烯醇化酶 细胞壁，如内毒素， 半乳甘露聚糖 核酸 PCR 细胞裂物 其他特异性抗原Diagnosis - obtaining a specimenbody fluidbiopsycommensal florasterilefine needle aspirateInfectionsuperficial specimenBloodbody fluid血培养 粒缺发热应常规进行血培养（寒战发热之间至少应采血 两组20毫升 ） 怀疑发生导管相关性血流感染 ，建议联合应用导管接头

19、 血培养和外周血培养，发现皮肤损害可联合导管周围皮肤 一同培养。怀疑持续性菌血症 ，需要几次取血监测 勿弃取初段血，勿用抗凝剂冲管 导管相关性血流感染诊断依据：从导管片段和外周血标本分离出同一病原微生物，且包括以下几种情况之一:导管远端部分半定量培养 15个菌落，或定量培养 102菌落从中心静脉导管得到血标本的细菌定量培养外周静脉血标本的5倍从中心静脉导管得到的血标本定性培养呈阳性时间较外周静脉血标本早2小时以上痰标本采样 抗生素应用前采集痰标本 标本采集后12h内必须立即进行实验室处理 对于细菌性肺炎，痰标本送检每天1次，连续23天。 不建议24h内多次采集，除非痰液外观性状出现改变 怀疑分

20、枝杆菌感染者，应连续收集3天清晨痰液送检下呼吸道标本采样 经支气管吸引物（TTA） 经胸壁针刺吸引物（TNA） 经支气管镜采样标本（支气管肺泡灌洗BAL） 避免上呼吸道菌群污染，用于发现不寄殖于上呼吸道 的病原体如肺炎支原体、分支杆菌、军团茵、巨细胞 病毒、卡氏肺孢子虫等，另加作定量培养尚可有效地 区分污染茵和病原菌 人工气道吸引标本痰和下呼吸道标本的比较 咳痰 下呼吸道标本方便风险无或少大敏感性防污染成本低高指导用药肺部细菌性感染病原学诊断：确定意义血或胸液培养到病原菌纤支镜或人工气道吸引标本 细菌105cfu/ml（2+） BALF：细菌104cfu/ml（1-2+） 痰或下呼吸道标本分离

21、到通常非呼吸道定植的细菌 或其它特殊病原体 组织病理依据 肺部细菌性感染病原学诊断： 合格痰标本培养致病或条件致病菌3+ 少量生长，但与镜检结果一致 （如肺球、流感、卡他莫拉菌） 入院3天内多次培养到相同细菌 痰培养到上呼吸道正常菌（草链、表葡、非致病奈瑟菌、类白喉杆菌等） 多种病原菌少量生长有意义无意义呼吸道标本细菌培养结果阴性的原因 抗生素影响 苛养菌 特殊病原体 检验技术受限 采样运送不当 非感染性疾病肺活组织检查 纤支镜经支气管肺活检(TBLB） 经胸壁穿刺肺活检 开胸肺活捡 指证： 疑及特殊病原体感染而呼吸道标本很难发现者 已经用多种抗生素治疗无效者 需要与非感染性肺病鉴别者肺部感染

22、-临床诊断困难-“类肺炎”充血性心衰、肺栓塞急性肺损伤与ARDS过敏性肺炎，嗜酸细胞浸润性肺炎放射性肺炎血管炎，Wegeners肉芽肿特发性间质性肺炎肺泡蛋白沉积症结缔组织病肺累及肿瘤引起阻塞性肺炎增生性淋巴性疾病，假性淋巴瘤，淋巴瘤白血病肺内浸润结节病粒缺肺部细菌感染的鉴别诊断 侵袭性真菌病 CMV肺炎 特殊病原体 非感染性肺部并发症 四、粒缺并发感染的治疗 哪些病人需要经验性抗生素治疗粒缺（ANC7天 合并有下列医学问题： -血液动力学不稳定 -口腔或胃肠道粘膜炎吞咽困难/腹泻 -腹部或肛周疼痛 -恶心 / 呕吐 -腹泻（6 次/天） -神经系统 / 精神状态改变 -导管感染 -新的肺浸润

23、病灶，低氧血症，或潜在COPD -肝功能损害（转氨酶5倍正常值） -肾功能损害（肌酐清除率30 ml/min) 低危 预期粒缺7天内恢复 没有任何高危标准所列问题 肝肾功能良好IDSA：粒缺伴发热风险标准,2007低危组并发症及死亡率均较低 2007年ISDA:MASCC评估系统证实：95低危患者口服用药也可成功治疗临床实验和临床经验对于认识高危因素更为重要粒缺持续时间 与 经验性抗生素治疗有效率经验性抗生素治疗有效率45%Kern WV CID 2006;42:533 评估可能感染的部位及病原菌 血管内装置 皮肤 肺、窦道 消化道腔隙（口、咽、食管、肠道、直肠） 阴道周围/直肠周围初始培养

24、2组血培养（每组2个培养瓶）导管+外周血或均为外周血或均为导管 尿培养（如有症状、尿管、尿检异常） 其他特异部位培养 腹泻（艰难梭状芽孢杆菌，肠道病原菌筛选） 皮肤（皮肤病变针吸/活检） 血管通道经皮部位出现炎症常规/真菌/分枝杆菌 病毒培养皮肤或粘膜的水疱或溃疡部位喉/咽出现呼吸道症状，尤其在季节性发生期间患者的初始评估血液标本2部位肺部影像学检查其它部位标本血常规分类、尿素氮/肌酐、高危患者肝功监测IL-6、IL-8、CRP及降钙素原检测？-尚未推荐 外周血导管标本 强调“时效性” 外周血标本2份 （如无导管） 呼吸道症状/体征者 所有高危患者均须考虑 拟排除肺部浸润视症状/体征而定Nij

25、uis JCO ,2005;23:7437 发热（38.3) + 粒缺 低危组 高危组 环丙沙星+阿莫西林/克拉维酸（成人） 不需万古霉素需万古霉素单药治疗头孢吡肟头孢他啶或碳青霉烯类联合治疗氨基糖甙类+抗绿脓青霉素头孢吡肟头孢他啶碳青霉烯类万古霉素+头孢吡肟头孢他啶碳青霉烯类氨基糖类IDSA：粒缺肿瘤患者抗生素经验性用药指南 口服用药 静脉用药以上处理3-5天后评估FN初始经验治疗sloan-kettering癌症中心抗假单孢菌内酰胺类+氨基糖甙类若抗生素应用3天后仍发热无明显病因+万古霉素48小时 仍发热，且粒缺不能马上纠正二性霉素B 发热（38.3) + 粒缺亚太地区中性粒细胞减少伴不明

26、原因发热患者的抗生素应用规范(1) FN的经验性治疗低危高危危险性评估单药、静脉给药头孢吡肟或碳青霉烯类（厄他培南除外）口服给药治疗成人：环丙沙星阿莫西林/克拉维酸如果肠杆菌科耐药20而且不曾给予预防用药如果考虑应用头孢他啶，专家组推荐检测该地区的耐药模式，特别是铜绿假单胞菌、肠杆菌属和产生广谱-内酰胺酶的菌属如果出现严重的粘膜炎、血管插管部位感染体征、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌落、严重的败血症、败血症性休克和呼吸窘迫联合治疗、静脉给药氨基糖苷类头孢吡肟或抗假单胞菌-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类（厄他培南除外）糖肽/氨基糖甙类头孢吡肟或抗假单胞菌内酰胺/内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类(厄他

27、培南除外)门诊病人住院病人体内细菌负荷低无耐药可能 如果有感染灶/严重的败血症体征（低血压、皮肤血液灌注不足和脏器功能障碍）亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范(2)如果发热持续57天并且迫切需要治疗中性粒细胞减少抗真菌药物+/更换抗生素治疗35天内持续发热:无病原体如果患者状态没有变化（考虑停用万古霉素）如果疾病进展如果符合应用万古霉素的标准继续应用初始时应用的抗生素更换抗生素增加其他抗生素嗜麦芽窄食单胞菌、耐万古霉素的肠球菌增加抗真菌治疗如果患者正在应用唑类药物进行预防治疗，经验性地给予两性霉素B增加其他抗生素嗜麦芽窄食单胞菌,耐万古霉素的肠球菌如果3个检测部位念珠菌检

28、测呈阳性（移植？实体瘤？）考虑行CT扫描亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范(3)在抗感染治疗期间无发热持续发热/无病原体连续2天检测ANC0.5 109/L退热后48小时ANC0.5 109/L时，停用抗生素到第7天ANC0.5 109/L初始时为低危患者且临床状态较好ANC0.5 109/L持续用药2周后再次评价若未检测出病变或临床状态稳定则停药绝对中性粒细胞计数（ANC）退热后57天停药初始时为高危患者ANC0.5 109/L后45天停药，并再次进行评价ANC0.5 109/L 患者临床特征 抗生素抗菌谱，毒副作用 当地流行性耐药病原学，如MRSA，绿脓或其他产ESBL菌等 经验性治疗： 因地制宜，因人而异 经验性抗生素治疗注意：何时主张联合治疗？ 导管穿刺部位感染 MRSA定植