丙泊酚联合瑞芬太尼用于老年患者的药动学研究与安全性评价(共9页)

1、丙泊酚联合瑞芬太尼用于老年患者的药动学研究(ynji)与安全性评价陈佩雷1 潘建春(jin chn)2 肖仲祥1（1.温州医科大学附属乐清医院(yyun)，浙江 乐清 325600；2.温州医科大学，浙江 温州 325000）【摘要】 目的 研究丙泊酚联合瑞芬太尼在老年患者的药代动力学参数，并评估其安全性。方法 筛选接受无痛胃镜检查的青年患者和老年患者各18例，分别给予异丙酚和瑞芬太尼，给药后多点抽取静脉血，用高效液相色谱法测定丙泊酚和瑞芬太尼的浓度，用DAS程序计算药动力学参数。观察术中BIS、BP、SpO2及ECG变化, 术前术后肝功能、数字连接试验及凝血酶原时间变化，判断麻醉安全性和需要

2、的麻醉深度，从而评价两药联合用于老年患者的安全性。结果 丙泊酚两组患者主要的药动学参数为：青年组：t1/2：2.6840.796min，t1/2：11.3183.086min，t1/2：257.43260.159min，AUC(0-)：0.1350.036mgL-1min-1；老年组：t1/2：2.7050.826min，t1/2：12.0183.336min，t1/2：305.86165.476min，AUC(0-)：0.1510.042mgL-1min-1。瑞芬太尼两组患者主要的药动学参数为：青年组：t1/2：1.6580.431min，t1/2：25.58310.198min，AUC(0

3、-)：0.210.03mgL-1min-1；老年组：t1/2：1.7090.667min，t1/2：27.32511.779min，AUC(0-)：0.210.04mgL-1min-1。安全性评价：老年组T6时点BIS值较青年组轻微降低，差异有统计学意义（P0.05）。其它相关数据无明显差异。结论 丙泊酚的药时曲线符合开放性三室模型，老年组的t1/2较青年组延长，V1、CL较青年组有所有降低，差异有显著意义(P0.01)。瑞芬太尼的药时曲线符合开放性二室模型；两组药动学参数无明显差异。丙泊酚联合瑞芬太尼用于老年患者是一种安全、可靠的麻醉方法。可以取得满意的麻醉效果。关键词：丙泊酚；瑞芬太尼；药

4、代动力学；安全性评价Study of the Pharmacokinetics and Safety evaluation of Propofol combined with Remifentanil in elderly patientsChen Peilei1 Pan Jianchun2 XiaoZhongXiang1(1.Yueqing hospital affiliated to wenzhou medical college, zhejiang yueqing 325600；2. Wenzhou medical college, wenzhou, zhejiang, 325000)【

5、abstract】purpose to study the joint Rayleigh fentanyl propofol in elderly patients pharmacokinetic parameters, and evaluate its safety. Method screening in patients with painless gastroscopy young and elderly patients with 18 cases, each received propofol and fentanyl, multipoint venous blood was dr

6、awn after the treatment, using high performance liquid chromatography (HPLC) method for determination of propofol and fentanyl concentration, medicine dynamics parameters calculated with DAS program.Observation of the BIS, BP, SpO2, ECG changes, preoperative liver function, digital connection test a

7、nd postoperative prothrombin time change, security and anesthesia for anesthesia depth, to evaluate the safety of two drug combination for elderly patients. RESULTS：Propofol pharmacokinetic parameters of two groups of patients are mainly as follows: the youth: t1/2: 2.6840.796min，t1/2:11.3183.086min

8、，t1/2: 257.43260.159min，AUC(0-):0.1350.036mgL-1min-1；elderly group: t1/2: 2.7050.826min，t1/2: 12.0183.336min，t1/2: 305.861.65.476min，AUC(0-) : 0.1510.042mgL-1min-1.Remifentanyl main pharmacokinetic parameters of two groups of patients: the youth：t1/2: 1.6580.431min，t1/2: 25.58310.198min，AUC(0-) : 0.

9、210.03mgL-1min-1；elderly group: t1/2：1.7090.667min，t1/2: 27.32511.779min，AUC(0-) : 0.210.04mgL-1min-1。Safety evaluation: the elderly group T6 point BIS value slightly lowered a young group, the difference was statistically significant (P0.05). No obvious difference was found between other relevant d

10、ata. CONCLUSIONS of propofol medicine curve open three room model, the elderly group t1/2 a young group, V1, CL is youth have all reduced, have significant difference (P0.01). The medicine of remifentanil curve open chamber model 2. No difference between the two groups of pharmacokinetic parameters.

11、 Of propofol combined fentanyl used for elderly patients is a safe and reliable method of anesthesia. Patient can obtain satisfactory anesthetic effect.KEYWORDS: Propofol；Remifentanil；Pharmacokinetics；Safety evaluation丙泊酚是一种适用(shyng)于诱导和维持全身麻醉的烷基酚类短效静脉麻醉药，具有镇静催眠起效快，作用时间短，苏醒迅速完全，不良反应少等优点1，已广泛应用于临床麻醉(

12、mzu)诱导、维持和辅助镇静中2 。瑞芬太尼是一种(y zhn)新型受体激动剂，起效迅速、镇痛效果强、半衰期短，是临床麻醉理想的镇痛药物之一3。丙泊酚联合瑞芬太尼静脉麻醉具有起效迅速、持续时间短、术中调整方便、术后患者苏醒快等优点4，丙泊酚联合瑞芬太尼目前虽已广泛应用于临床，但其应用于老年患者的药动学研究未见全面的报道。本实验通过两药联合用于青年患者和老年患者体内，比较青年与老年患者的药动学参数，同时评价联合应用的安全性，将为全面的探讨两药联合应用的安全性、合理性和有效性提供参考。1 资料与方法1.1 研究对象选择正常接受无痛胃镜体检的患者，青年组18例，年龄25-40岁，男女各半，老年组18

13、例，年龄65-80岁，男女各半，体重选择55-75kg，患者均无高血压、糖尿病、脑血管病变及呼吸系统疾病史及药物过敏史，无烟酒等不良嗜好，经体检心率、血压、心电图、血尿常规、肝肾功能及胸透等项正常，除年龄外，以上指标无统计学差异。患者均于试验前签订知情同意书。1.2 试验药品和麻醉方法丙泊酚注射液(北京费森尤斯卡比医药有限公司，批号10CH5153)，瑞芬太尼注射液(湖北宜昌人福药业有限责任公司，批号091004)。所有患者均于无痛胃镜检查前完成术前三大常规、肝功能、血氨浓度以及心理智能测试，术前禁食6 h，禁饮4 h，无术前用药。进入胃镜室后常规行BIS、BP、SpO2及ECG监测，开放右前

14、臂静脉，鼻导管3Lmin-1给氧。两组分别同时静脉注射丙泊酚1.5 mgkg-1和瑞芬太尼0.5 gkg-1，睫毛反射消失后开始手术检查，第一次给药后5分钟再次给予丙泊酚0.5 mgkg-1和瑞芬太尼0.2 gkg-1，维持麻醉直至检查及试验结束5。1.3 血品的采集(cij)和血药浓度测定方法6，7在无痛胃镜检查(jinch)前及麻醉给药后2、5、10、15、20、25、30、45、60、90、120 min各时间(shjin)点采集桡动脉血2mL，置入含有50柠檬酸20 L的肝素抗凝试管中。4000 rmin-1离心5 min，分离上层血浆。用安捷伦1200高效液相色谱仪系列，色谱柱为ZO

15、RBAX Eclipse XDB-C18柱（4.6250mm，5m，Agilent，USA），柱温25；以甲醇-0.02molL-1NaH2PO4-乙腈 =50：30：20（V/V/V）为流动相；流速1.0mLmin -1；检测波长：1-7 min用210 nm ,7-16 min用266 nm。1.4 安全性评价指标所有患者记录胃镜检查前（T1）、第一次给药后5分钟（T2）、第二次给药后1分钟（T3）、5分钟（T4）、10分钟（T5）、20分钟（T6）的DBP、SBP、HR、SpO2、脑电双频指数（BIS）及患者的神志反应。记录所有患者术中反应、术后恶心呕吐、术中出血情况及患者对治疗的耐受情

16、况。1.5 药代动力学分析 采用DASver2.0软件进行数据处理分析，根据测定的浓度-时间拟合关系进行运算；房室模型选择主要通过拟合度R2和AIC法进行判断，确定模型，R2越大，AIC越小，则认为该模型拟合得越好。1.6 统计学分析 用SPSS17.0统计软件进行分析，正态分布的计量资料以s表示，偏态分布资料用中位数、极差( M，R)表示，经转换后符合正态分布。组内比较采用ANOVA，组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用2检验，P0.05为差异有显著性。2 结果2.1 血药浓度-时间曲线 36名接受无痛胃镜体检的患者注射丙泊酚和瑞芬太尼后，依据时间点抽取(chu q)血浆样本，血浆样本用

17、HPLC方法(fngf)测定后，得两组各时间(shjin)点的血药浓度。丙泊酚的平均血药浓度-时间曲线见图2-1；瑞芬太尼的平均血药浓度-时间曲线见图2-2。 图2-1丙泊酚两组患者的平均药时曲线 图2-2 瑞芬太尼两组患者的平均药时曲线2.2 药代动力学参数青年组和老年组注射丙泊酚联合瑞芬太尼后，测得的血药浓度经DAS(Drug And Statistics，version2.0)程序处理，吸收总量用血药浓度-时间曲线下面积，即AUC表示；半衰期用t1/2表示。丙泊酚主要的两组药动学相关参数见表2-1；瑞芬太尼主要的药动学相关参数见表2-2。表2-1 丙泊酚药动学相关参数 （s，n=18）

18、房室参数单位青年组老年组t1/2min2.6840.7962.7050.826t1/2min11.3183.08612.0183.336t1/2min257.43260.159305.861.65.476*V1Lkg-10.3590.1070.1470.233*CLLmin-1kg-10.0230.0030.0140.006*AUC(0-t)mgL-1min-10.0810.0170.0840.017AUC(0-)mgL-1min-10.1350.0360.1510.042K10Lmin-10.0300.0040.0290.003K12Lmin-13.7420.4423.6680.597K21

19、Lmin-10.0620.0210.0650.024K31Lmin-10.0530.0220.0590.019K13Lmin-10.0230.0040.0260.004注：老年(lonin)组与青年组比P较：*P0.05表2-2 瑞芬太尼药动学相关(xinggun)参数（s，n=18）房室参数单位青年组老年组t1/2min1.6580.4311.7090.667t1/2min25.58310.19827.32511.779V1Lkg-10.0580.0110.0560.012CLLmin-1kg-10.0030.0010.0030.001AUC(0-t)mgL-1min-10.190.020.

20、180.04AUC(0-)mgL-1min-10.210.030.210.04K10Lmin-10.0430.0070.0460.011K12Lmin-10.2160.0970.2240.108K21Lmin-10.2230.0560.2310.058 安全性评价(pngji)结果术中监测指标 所有接受胃镜检查的患者进入治疗室后常规进行行BIS、BP、SpO2及ECG监测。两组术中相关参数情况比较：老年组、青年组T2、T3、T4、T5时点BIS值较T1时点明显下降，老年组T6时点BIS值较青年组轻微降低，差异有统计学意义（P0.05）。老年组、青年组T2、T3、T4时点SBP、DBP、HR较T

21、1时点明显降低，差异有统计学意义（P0.05），老年组组T2时点SpO2较T1时点有轻微下降（P0.05），见表2-3。表2-3 两组术中情况(qngkung)比较(s)项目组别T1T2T3T4T5T6BIS值青年组98.12.068.32.3*68.82.2*70.82.6*80.11.8*97.81.8老年组97.91.568.22.4*65.32.1*70.21.2*78.32.1*91.82.0*#SBP(mmHg)青年组123.74.3105.14.5*109.73.9*110.53.6*117.85.8123.14.1老年组123.67.8107.14.3*108.86.3*108

22、.63.4*117.75.5122.86.9DBP(mmHg)青年组80.44.366.73.4*68.82.7*70.12.8*76.04.178.32.3老年组78.15.767.34.1*68.55.9*69.61.9*74.85.375.64.6HR(bpm)青年组78.05.166.42.6*68.42.4*68.22.1*71.41.9*73.83.5老年组74.25.165.22.9*66.33.2*67.92.8*72.22.673.23.7SpO2%青年组99.50.696.21.1*97.30.997.90.499.70.4100.00.0老年组99.20.897.01.1

23、97.11.497.50.699.70.2100.00.0注：与T1比较(bjio)，*P0.05，与A组比较(bjio),#P0.05）。见表2-4。表2-4 两组术前、术后相关参数比较(s)项 目青年组老年组术前术后术前术后谷丙转氨酶（U/L）26.08.627.47.238.513.838.413.5总胆红素(umol/L)20.42.519.33.320.12.321.22.5白蛋白(g/L)43.44.643.54.043.84.243.54.1凝血酶原时间(s)13.11.112.71.013.20.613.40.5数字连接试验(s)48.51.849.42.851.14.152.

24、03.82.3.3 麻醉(mzu)效果和不良反应观察(gunch)通过两组间的镇痛效果、患者满意率以及内镜医生满意度比较，实验数据无明显差别。观察两者患者术中及术后与药物相关的不良反应发生情况，均无休克，呼吸抑制(yzh)等严重副反应发生，两组其他不良反应发生比较也无明显差异。3 分析与讨论丙泊酚联合瑞芬太尼目前已应用于各种外科手术中，也应用于一些辅助检查的短期麻醉，都取得了很好的临床疗效。有文献报道8：瑞芬太尼可以适当增强丙泊酚的麻醉效果，两药联用时可以减少丙泊酚的用药剂量。丙泊酚的药动学模型国外常用二室模型和三室模型。而国人的文献报道显示丙泊酚的药动学基本表现为三室模型9，这可能与种族差异

25、有一定的关系。本实验老年组病人丙泊酚药动学参数在V1, CL，t1/2方面表现出与青年组存在差异，可能与老年人随着其肝、肾功能的自然衰退，丙泊酚的代谢减慢有关，实验结果有统计学意义。另由于与瑞芬太尼合并用药，有可能瑞芬太尼对丙泊酚的代谢影响老年组大于青年组，但由于丙泊酚存在明显的肝外代谢的特点，其总清除率和半衰期下降的幅度并不明显。无痛胃镜检查时间较短，要求使用的麻醉药品起效快，代谢快速，才可满足检查的需要，同时，患者苏醒较快。瑞芬太尼为一种新型阿片受体激动剂，具有起效迅速、维持时间短暂、镇痛效果强等诸多特点；丙泊酚为快速、短效的静脉麻醉常用药，具麻醉诱导起效迅速、苏醒快且功能恢复完善、术后副

26、作用发生率低等广泛优点；两药联用的协同作用即可减少用药量，可达到很好的镇静、催眠、镇痛效果4。因此，应用于无痛胃镜检查是非常满足临床需要的。另外，观察两者患者术中及术后与药物相关的不良反应发生情况，均无呼吸抑制等严重副反应发生。丙泊酚联合瑞芬太尼用于老年患者是安全的。参考文献1 庄心良，曾因明，陈伯銮，等现代麻醉学M第3版，北京：人民卫生出版社,2006,626-6282 俞卫锋. 麻醉学科研究的现状与热点J. 现代实用医学，2013,2（25）:2-4.3 Study RE.Isoflurane inhibits multiple voltage-gated calcium currents in hippocampal pyramidal neurons.Anesthesiology，1994，81:104-106.4 Mc Dowell TS，Pancrazio JJ，Barrett PQ，et al.Volatile anesthetics sensitivity of T type calcium currents in various types.Anesth Analg，1999,88:167-1735 张静.腹腔镜手术(shush)麻醉处理中瑞芬太尼的应用分析.牡丹江医学院学报，2013，34(2)：55-56.6 SHI Junmin，