心肌细胞与钙离子调控

1、心肌细胞与钙离子调控急诊周挺心肌细胞与钙离子调控心肌细胞内钙的浓度分布及时相变化等直接影响细胞收缩功能、节律变化、细胞生长及死亡。心肌细胞内游离Ca2+浓度约0.1 pmol/L,心肌收缩时,胞浆游离Ca2+浓度可达10pmol/L心肌细胞与钙离子调控细胞外钙的内流钙通道根据调控通道状态的不同,可将其主要分为三大类,即电压依赖式钙通道(VDCC)与受体操纵式钙通道(ROCC)以及容量控制式的钙通道(SOC)等等。心肌细胞与钙离子调控电压依赖式钙通道又叫电压门控钙通道,其在细胞膜去极化,发生电压变化时开放,根据不同的电生理、药理学以及分子结构特点,可将其分为L, T, N, P/Q, R型。其中

2、T型属于低电压激活钙通道,其膜电位较高,阈值低; L, N, P/Q, R型属高电压激活钙通道,其阈值高,在低膜电位下游活或失活。其中在心肌细胞中,重点介绍L, T型钙通道。心肌细胞与钙离子调控L-钙通道:结构:钙通道一般A1、B、A2/D亚基,孔道的形成主要是A1亚单位,每个结构域包含6个跨膜节段(s1s6), s6作为电压感受器,每隔34个氨基酸都是带正电荷的氨基酸残基,当膜电位变化时,其构象发生变化,从而开放钙通道。分布: L型钙通道广泛分布于心房及心室肌细胞膜上,尤以T型管上含量最丰富,是心肌细胞膜最主要的钙通道类型,作用过程:当心肌去极化时,膜电位的降低刺激钙通道蛋白使其结构发生变化

3、,钙通道开放细胞Ca2+浓度内流,膜电位恢复到静息状态时,钙通道关闭。心肌细胞与钙离子调控T-钙通道:结构:基本结构与L-型钙通道相似,不同的是T型钙通道III域和IV域P环的谷氨酸残基为天冬氨酸所取代。与高电压激活钙通道不同,在T型钙通道A亚单位的III连接区域没有其连接位点。分布: T型钙通道主要分布在窦房结细胞和浦肯野纤维膜。作用过程: T型钙通道的开闭亦受膜电压变化的控制, T型钙通道在膜去极化较小时即开始开放,持续刺激下产生的电流短暂。膜复极化时通道关闭缓慢,产生缓慢衰减的尾电流。T型钙通道活化后产生的低阈值钙电流可引发动作电位,从而产生效应。所有哺乳动物的心脏细胞均可发现T型钙通道

4、,因为T通道在静息电位时即可激活,而心肌起搏细胞和传导细胞都有较高密度的T通道,所以它对维持心肌组织的自律性具有重要意义。心肌细胞与钙离子调控受体操纵式钙通道又叫配体门控钙通道,其特点是当相应的配体与受体结合,受体构型改变,通道开放,使Ca2+通过细胞膜。配体主要有肾上腺素能A受体离子受体、肾上腺素能B受体与环核苷酸等类型。心肌细胞与钙离子调控容量控制的钙通道(SOC),也称为容量控制的Ca2+内流,当Ca2+降低时, SOC开放,但是具体的信号传递通路还不清楚。主要有两种假设,一种认为在一个完整的ER蛋白和SOC之间存在生理接触;另一种假设认为ER产生一种可溶性信使蛋白,在ER内Ca2+排空

5、时,这种蛋白扩散到质膜,激发Ca2+内流。后一假设中的信使蛋白,是细胞色素P450的产物,到目前为止,还没有确切的资料阐明SOC活化的机制。心肌细胞与钙离子调控膜上的钠钙交换蛋白: NCX是心肌细胞膜上的一个阳离子转运蛋白, NCX1是一非ATP依赖的双向转运蛋白,它有两种工作模式:其一是Ca2+外流模式,其二为Ca2+内流模式,心肌细胞与钙离子调控细胞内钙的外流膜上的钠钙交换蛋白: NCX是心肌细胞膜上的一个阳离子转运蛋白6,包括3个亚型: NCX1、NCX2和NCX37,其中NCX1与心肌信号传导的关系最大。结构:NCX1是一个糖基化的跨膜蛋白,由970个氨基酸残基组成,分子量为110 k

6、Da。分布: NCX1分布于鼠和豚鼠心室肌细胞的T管膜、周围肌膜以及闰盘上。作用过程:它有两种工作模式:其一是Ca2+外流模式,其二为Ca2+内流模式。NCX1的钠钙交换过程是一个连贯的或者乒乓工作机制(a consecutive orping pongmechanism)。这里以Ca2+流出模式(细胞内钙的外流)说明其工作过程。首先NCX1在细胞外与3个Na+结合,然后通过NCX1变构将Na+转运到细胞内,接着与细胞内的1个Ca2+结合,再由NCX1变构将Ca2+转运出细胞外。在正常心肌细胞中, NCX和肌浆网钙泵(SERCA2a)在舒张期共同作用,降低胞浆内Ca2+浓度而使心肌舒张。NCX

7、作用大小在不同动物中存在差异,在人类、兔和猫的心脏中,舒张期,约20% 30%的Ca2+通过NCX转运至细胞外,而在大鼠和小鼠心肌中, NCX仅起10%的作用。心肌细胞与钙离子调控质膜上的钙泵(PMCA):钙泵结构: PMCA是由至少4种基因产物组成的多基因家族。PMCAI和PMCA2已经在大鼠脑细胞克隆获得。PMCAIb与Ca2+/CaM结合力很高。分布: PMCA位于胞膜的磷脂上,其活性决定于周围的磷脂类化合物。作用过程:是Ca2+单向主动转运系统,转运特点是与Ca2+亲和力高,但转运量小。它与Na+-Ca2+交换蛋白相互协同,共同维持心肌在静息状态的低钙浓度。心肌开始舒张时,胞浆内Ca2

8、+浓度较高,主要靠Na+-Ca2+交换蛋白将Ca2+转运出细胞;随着胞浆Ca2+浓度的降低,Na+-Ca2+交换系统的作用减弱,由钙泵继续将Ca2+运出心肌。其主要受钙调素、酸性磷脂和PKA、PKC的调控活化。心肌细胞与钙离子调控心肌细胞内钙的释放心肌细胞内钙的释放主要来源于肌浆网(SR)储钙的释放和少量由线粒体释放。有报道称,心肌细胞内钙浓度的升高, 90%是由SR释放的。心肌细胞与钙离子调控SR释Ca2+的机制SERCA的结构、分布和作用过程: SERCA是SR中含量最丰富的蛋白,约占成熟动物SR总量的60% 80%,其中SERCA2a编码的蛋白主要存在于心肌和慢速骨骼肌中。SERCA2a

9、结构: SERCA2a蛋白是肌浆网中含量最丰富的蛋白,大部分结构朝向细胞内腔,这部分结构含有Ca2+结合位点和ATP水解点。分布: SERCA2a蛋白主要在心肌和慢速骨骼肌中表达。作用过程:目前研究认为机体具有两种调节SERCA2a功能的机制,其一SERCA2a蛋白的直接磷酸化,其二PLB对SERCA2a的磷酸化。Kiss认为PLB调节SERCA2a可能存在两种方式:一种为快速短效作用,包括PLB磷酸化和SERCA2a活动的抑制;另一种为缓慢而长期的作用,涉及PLB/SERCA2a比率的变化,从而控制表达。心肌细胞与钙离子调控SR调控钙离子的不同途径: SR调控钙离子分别由三磷酸肌醇( ino

10、sitol triphosphate, IP3)受体系统和利罗丁受体(ryanodine, RyR)系统来进行的心肌细胞与钙离子调控细胞外刺激,如血管紧张素II(AngII)、内皮素-1(ET-1)和去甲肾上腺素等,均可经G蛋白耦联受体途径和受体酪氨酸激酶途径活化磷脂酶C,进而激活磷脂酶,水解二磷酸磷脂酰肌醇,产生二酰甘油和IP3, IP3与肌浆网上IP3受体结合促进肌浆网内钙释放。IP3引起的钙释放的速度和数量均明显低于RyR介导的钙诱发的钙释放。心肌细胞与钙离子调控2.而细胞外Ca2+内流及内源性环腺苷二磷酸核糖,则可作用于RyR,引起非IP3敏感Ca2+库释放。心肌细胞去极化时,膜电位的

11、变化使细胞膜L型钙通道开放,少量Ca2+由细胞外迅速进入胞浆,使终囊局部单位时间内Ca2+浓度增加(calcium spark),这种Ca2+快速上升的速率成为肌浆网钙释放的触发剂, Ca2+与RyR上的Ca2+高亲和位点相结合, RyR开放,大量Ca2+从肌浆网内释放出来, Ca2+与肌钙蛋白结合,引起心肌收缩。细胞膜去极化后,钙内流减慢或停止,但此时胞浆Ca2+浓度已很高, Ca2+又可知和RyR蛋白上的Ca2+低亲和力位点相结合,使钙释放通道关闭。心肌细胞与钙离子调控线粒体释放钙离子:静息状态下,该细胞器不是贮钙部位,在细胞激动过程中也不起作用。然而,当Ca2+升高时,或者在质膜或ER膜

12、的Ca2+通道附近区域已有很高的Ca2+,使临近的线粒体快速摄取Ca2+,产生比平均Ca2+高很多的Ca2+。当高钙区Ca2+下降后,通过反向转运通道,线粒体快速排出Ca2+, Ca2+恢复到静息水平。这种机制可以说明质膜和ER膜上Ca2+通道和线粒体之间的超微结构关系。总之,就Ca2+的信号传导作用而言,线粒体可被看作是短暂的Ca2+缓冲器,在Ca2+的释放和内流过程中延缓胞浆中Ca2+扩散。心肌细胞与钙离子调控细胞内钙的摄取细胞内钙的摄取, SR也占相当的比例。有报道称,在舒张期胞浆内Ca2+浓度下降的70% 75%也是由于SR摄取并储存。同时,心肌细胞内有很多可以结合钙的蛋白,如FKBP,钙蛋白酶、钙调神经磷酸酶(calcineurin),钙调蛋白(calmodulin)和早老素I等,都可以起到调节钙的作用。其中比较重要的是内质网中与Ca2+有关的分子伴侣如钙结合蛋白,