药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

1、药 理 学药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第六章 胆碱受体激动药和作用 于胆碱酯酶药胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）又称拟胆碱药（cholinomimetic drugs）是一类作用与Ach相似的药物。药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第一节 胆碱受体激动剂M、N胆碱受体激动药（Ach）M胆碱受体激动药（pilocarpine）N胆碱受体激动药（nicotine）药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药一、M、N胆碱受体激动药（1）乙酰胆碱acetylcholine（Ach）药理作用M样作用心血管：心率减慢，血管扩张，心肌收缩力减弱，血压下降。平滑肌：胃肠

2、道、泌尿道、支气管平滑肌兴奋。腺体：腺体分泌增加。括约肌：瞳孔括约肌和睫状肌收缩。Ach激动内皮细胞的M受体释放NOGCcGMP血管平滑肌松弛。药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药一、M、N胆碱受体激动药（2）2.N样作用（1）激动N1胆碱受体：胃肠道、膀胱等器官的平滑肌收缩加强，腺体分泌增加，心肌收缩力加强和小血管收缩，使血压上升。（2）激动N2胆碱受体：激动运动神经终板上的N2受体，使骨骼肌收缩。在大剂量时，可出现肌肉弥漫性收缩、肌肉痉挛等现象。药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药一、M、N胆碱受体激动药（2）3.中枢作用大脑M受体较丰富，脊髓以N受体为主。拟胆碱药可增进学习记忆行为，

3、而M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘，甚至全身麻醉。药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药二、M胆碱受体激动药毛果芸香碱pilocarpine（匹鲁卡品）：为叔胺化合物，是毛果芸香属植物（pilocarpus jaborandi）叶中提取的生物碱。药理作用：（1）眼 对眼的作用表现为缩瞳、降低眼压和调节痉挛。缩瞳：瞳孔括约肌MR激动括约肌收缩瞳孔缩小。 瞳孔扩大肌R激动 扩大肌收缩瞳孔扩大。降低眼压：睫状体上皮细胞分泌生成房水瞳孔前房前房角的小梁网房水静脉睫状前静脉血液循环。房水的功能是营养角膜、晶状体及玻璃体；维持一定的眼压。P MR 虹膜向中心拉紧前房角间隙扩大房水易入静脉眼压降低。药理学胆

4、碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药Pilocarpine的药理作用调节痉挛：P MR 环状肌向瞳孔中心方向收缩悬韧带松弛晶状体变凸屈光度增加视近物清楚，远物模糊调节痉挛。（2）腺体 毛果芸香碱吸收后激动腺体的M受体，使分泌增加，尤以汗腺和唾液腺最为明显。（3）平滑肌 激动消化道M受体，增加消化道平滑肌的收缩力和张力，大剂量可致痉挛。激动呼吸道平滑肌M受体，使气管收缩，对哮喘病人有危险，需要注意。临床应用：（1）青光眼（2）缩瞳作用药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第二节：胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶（cholinesterase）是一种水解胆碱酯类的酶。体内的胆碱酯酶分两种：（1）乙酰胆碱酯酶（ac

5、etylcholinesterase，AChE）又叫真性胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶。（2）丁酰胆碱酯酶（butyrocholinesterase，Bu-ChE）又叫假性胆碱酯酶，或非特异性胆碱酯酶。胆碱酯酶水解Ach的过程：分三步（1）酶的阴离子部位以静电引力与Ach分子中带正电的季铵阳离子相结合，酯解部位则以共价键与Ach的酯基相结合，形成乙酰胆碱胆碱酯酶复合物。（2）Ach的酯链裂开，释放出胆碱，生成乙酰化胆碱酯酶。（3）乙酰化胆碱酯酶经水解迅速分解乙酸，胆碱酯酶游离，恢复原有的活性。药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药一、易逆性胆碱酯酶抑制剂新斯的明neostigmine（prostig

6、mine）是人工合成品，具有季铵基团，又称间接作用拟胆碱药。因含季铵基团，口服吸收少而不规则。一般口服剂量15-30mg，为皮下注射量0.5-2mg的10倍以上。机制：抑制ChE。作用：引起副交感兴奋样作用。（1） 腺体分泌增加，气管收缩，血压降低，瞳孔收缩等。（2） 对神经节的作用，低剂量兴奋，高剂量抑制。（3）本品对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱，对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强，对骨骼肌作用最强（ 能直接与骨骼肌运动终板上N2受体结合，促进Ach的释放，激动N2受体，加强骨骼肌收缩作用。 药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药新斯的明的临床应用及不良反应：新斯的明的临床应用：（1）重

7、症肌无力：是一种自身免疫性疾病。（2）手术后腹气胀及尿潴留。（3）阵发性室上性心动过速。（4）肌松药的解毒。不良反应：过量时可引起“胆碱能危象”，表现为恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹，其中M样作用可用阿托品对抗。禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗死等患者。药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药毒扁豆碱：毒扁豆碱physostigmine（依色林，eserine）：本品结构属叔胺类化合物，易被粘膜吸收，吸收后作用的选择性很低，毒性大。易通过血脑屏障，对中枢小剂量兴奋、大剂量抑制。临床主要为局部应用治疗青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大。药理学胆碱受体激动药和作用于胆

8、碱酯酶药二、难逆性胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类（organophosphates）：主要为农业及环境杀虫剂，如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、马拉硫磷（malathion）、对硫磷（parathion）、内吸磷（syspox）等。有些剧毒类如沙林（sarin）、梭曼（soman）可用作神经毒气。有机磷酸酯类脂容性高，易挥发，可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收。吸收后可分布全身，以肝脏含量最高。中毒机制： P+ChE磷酰化ChE（不易水解）Ach中毒症状。有机磷中毒的程度除与接触药物的剂量有关外，还与其脂溶性、与AChE形成复合物的稳定性及酶老化速度有很大关

9、系。药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药摘要幻灯片中毒症状：1、M样作用症状：（1）作用兴奋虹膜括约肌、增加腺体分泌、使平滑肌收缩加强。（2）症状表现为瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗；支气管分泌物增多和支气管痉挛，引起呼吸困难，严重者出现肺水肿；恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁；心动过缓，血压下降。2、N样作用症状： （1）作用激动N2受体。（2）症状出现肌肉震颤，抽搐，严重者出现肌无力甚至呼吸肌麻痹。3、CNS症状： （1）作用Ach对CNS先兴奋后抑制。（2）症状出现不安、震颤、瞻妄、昏迷，血管运动中枢抑制导致血压下降，呼吸中枢麻痹致使呼吸停止。一般依中毒程度可分为轻中重度中毒。轻度中

10、毒表现为M样症状；中度中毒表现为M与N样症状；重度中毒表现为M及N样症状伴CNS症状。药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药摘要幻灯片死亡原因：由于呼吸中枢麻痹，而呼吸道阻塞引起窒息、呼吸肌麻痹、肺水肿等均能促进死亡。解救原则：1、按一般急性中毒处理原则，如系皮肤吸收，则应立即用肥皂水清洗皮肤以消除毒物，然后进行对症治疗。2、及早给予阿托品以解除M样症状，同时也能解除一部分CNS症状，以兴奋呼吸中枢，使昏迷病人苏醒，缓解危急。3、N2受体激动出现的中毒症状，则必须与胆碱酯酶复活剂合用，使胆碱酯酶恢复活性，减少Ach含量，彻底消除病因与症状。药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第三节、胆碱酯酶

11、复活剂胆碱酯酶复活剂（cholinesterase reactivators）是一类具有肟（=NOH）结构的化合物，能使失活的胆碱酯酶恢复活性。其肟基结构与磷酰化胆碱酯酶的磷原子亲和力较强，与磷酰基团进行共价键结合，将磷从磷酰化胆碱酯酶复合物中游离出来，恢复酶活力。肟类化合物还能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化物，从而阻止游离的有机磷酸酯类对胆碱酯酶继续结合，故对其解毒作用也有一定意义。大剂量的肟类化合物本身也可引起神经肌肉接头阻断和AChE抑制。因此本类化合物主要用于中度和重度病例。药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药碘解磷定（PAM-I）碘解磷定pralidoxime iodide（派姆碘化物，PAM-I）：溶解度小，溶液不稳定，在碱性溶液中易被破坏，久放可释出碘，故必须临用时配制 。因含碘，刺激性大，故必须静脉注射。胆碱酯酶复活剂的治疗效果与下列因素有关：1：有机磷酯类的化学结构。如：对内吸磷、对硫磷中毒的疗效较好。对敌百、敌敌畏疗效较差。对乐果的疗效最差。 2：胆碱酯酶被抑制的时间长短。不良反应：静注过速，可引起乏力、视物模糊、眩晕、恶心、呕吐和心动过速等反应。 剂量过大，也可直接与胆碱酯酶结合，抑制酶的活性，会加剧有机磷酸脂类的中毒程度。由于含碘，有时会引起咽痛及腮腺肿大。药理学胆碱受体激动药和作用