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1、第七章 血液系统疾病第三节 急性白血病学习目标与要求掌握 急性白血病的临床表现、诊断要 点、治疗原则和药物治疗要点；熟悉 急性白血病的病因；了解 急性白血病的发病机制和辅助检 查、预后。重点与难点重点： 急性白血病的临床表现、诊断要 点、治疗原则和药物治疗要点；难点： 急性白血病的临床表现、辅助检 查、诊断要点、治疗原则和药物 治疗要点。急性白血病（AL）概述： 是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广泛浸润各种组织和器官，抑制正常造血。临床主要表现： 贫血、出血、感染以及浸润等征象。按病程和白血病细胞的成熟度分类骨髓及周围血象起病病情

2、病程急性白血病多为原始细胞、早幼细胞急发展迅速短慢性白血病多为成熟、较成熟细胞缓慢发展缓慢一年分类按受累细胞系列分类 急性淋巴细胞白血病AL 急性髓细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病CL 慢性髓细胞白血病少见类型白血病：毛细胞白血病HCL、 幼淋细胞白血病PLLFAB分类：急性白血病急性淋巴细胞白血病急性髓细胞白血病M0M1M2M3M4M5M6M7L1L2L3：白血病约占癌症总发病率的5%。在我国白血病发病率约为2.7610万，接近于亚洲国家，但低于欧美，以急性白血病多见。男性发病率略高于女性，各年龄组均可发病。在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第六位（男性）和第八位（女性），但在儿童及35岁以下

3、成人中则居第一位。发病情况一、病因和发病机制病因尚未完全明确。可能与以下原因有关：病毒 成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）可由人类T淋巴细胞病毒型所致。EB病毒、HIV病毒与淋巴系统恶性肿瘤有关。电离辐射 包括X射线、射线、电离辐射等，长期接触可致白血病的发病率增高。日本广岛、长崎发生原子弹爆炸后，受严重辐射地区白血病的发病率是未受辐射地区的1730倍一、病因和发病机制化学因素 如苯及含有苯的有机溶剂（汽油、橡胶等）；有些药物，如氯霉素、保泰松、抗肿瘤的烷化剂等；某些食物，如亚硝胺类物质遗传因素家族性白血病约占白血病的7/1000当家庭中有一个成员发生白血病时，其近亲发生白血病的机率比一般人高

4、4倍。单卵孪生者中如一个患白血病，另一个发生率为1/51/4，比双卵孪生者高12倍。有染色体畸变的人群白血病的发病率高于正常人。其他血液病 如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液病可发展为白血病。病毒感染 电离辐射 化学物质 遗传因素其他血液病 染色体畸变机体免疫功能缺陷恶性细胞繁殖白血病?返回发热浸润出血贫血临表床现二、临 床 表 现二、临 床 表 现起病急缓不一贫血半数患者就诊时已有重度贫血，也有部分患者由于病程短而无贫血。特点：呈进行性加重 相关因素：骨髓中白血病细胞极度增生与干扰，造成正常红细胞生成减少。无效红细胞生成。溶血。出血。某些阻碍DNA代谢的抗白血病药物如阿糖胞苷、

5、甲氨蝶呤的应用。出血几乎所有的病人在急性白血病的整个病程中都有不同程度的出血以出血为早期表现者近40%，出血可发生在全身各部位，以皮肤紫癜、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。APL易并发弥散性血管内凝血（DIC），而危及生命原因： 血小板减少（最主要） 血小板功能异常 凝血因子减少 白血病细胞的浸润和细菌毒素对血管的损伤出血点紫癜瘀斑二、临 床 表 现发热 半数的患者以发热为早期表现。病因:高热多是由继发感染造成的。严重时可致败血症或菌血症。感染部位：可发生在全身各个部位，以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最为常见。二、临 床 表 现发热致病菌：革兰氏阴性杆菌最常见，如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠

6、杆菌等，其他革兰氏阳性球菌的感染。真菌感染长期应用广谱抗生素者可发生；病毒感染免疫功能缺陷者。相关因素：正常粒细胞缺乏或功能缺陷。化疗药物及糖皮质激素的应用，促使机体的免疫功能进一步下降。白血病细胞的浸润以及化疗药物的应用，易于造成消化道与呼吸道黏膜屏障受损。各种穿刺或插管留置时间长。表现：为持续低至中度发热，可有高热。常规抗生素治疗无效，但化疗药物可使病人体温下降。 原因：与白血病细胞的高代谢状态及其内源性致热源类物质的产生等有关。肿瘤性发热其他 睾丸 中枢神经 口腔皮肤 骨骼关节 肝脾淋巴结 浸润组织器官浸润的表现二、临 床 表 现二、临 床 表 现组织器官浸润的表现淋巴结和肝脾肿大 约见

7、于半数病例，肝大较脾肿大略多，轻到中度肿大。骨骼和关节 胸骨下端局部压痛。关节、骨骼疼痛，尤多见于儿童。二、临 床 表 现组织器官浸润的表现眼部 粒细胞肉瘤或绿色瘤，引起眼球突出、复视或失明；直接浸润视神经、脉络膜和视网膜等部位，引起相应的症状。二、临 床 表 现组织器官浸润的表现口腔和皮肤 牙龈增生、肿胀尤多见于M4和M5，皮肤粒细胞肉瘤，表现为蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬。二、临 床 表 现组织器官浸润的表现中枢神经系统白血病（CNSL） 常发生在治疗后缓解期，以ALL最为常见。表现为头晕、头痛，重者可出现呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷，但不发热。是白血病髓外复发的主要根源化学药物难以

8、通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭二、临 床 表 现组织器官浸润的表现睾丸 无痛性肿大，多为一侧，另一侧即便无肿大，活检有白血病细胞浸润。 睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的儿童和青年，是仅次于CNSL的髓外复发的根源。实验室检查外周血象骨髓象细胞化学检查免疫学检查染色体和基因检查 其他三、辅 助 检 查三、辅 助 检 查血常规检查 白细胞增多，正色素、正常细胞性贫血，血小板进行性减少。 WBC多数在1050109/L，少部分低于5109L或高于50109/L，白细胞过高或过低者预后较差 约50%的病人血小板低于60109/L，晚期血小板往往极度减少 血涂片分类检查：原

9、始和/或早幼细胞，占30%90%，甚至高达95%以上，但在白细胞不增高型病例的血片上很难找到白血病细胞。三、辅 助 检 查 骨髓象检查 是急性白血病的必查项目和确诊的主要依据有核细胞显著增多，主要是白血病性的原始（M3为早幼粒）细胞，一般占非红系细胞的30%90%。 AL诊断标准：原始细胞占全部骨髓有核细胞（ANC）30%。三、辅 助 检 查骨髓象检查（注意） “裂孔”现象：绝大多数病例细胞停滞于原始细胞阶段，而较成熟的中间型细胞缺如，残留少量成熟粒细胞。低增生性急性白血病：少数病例骨髓增生低下但原始细胞仍占30%以上者。Auer小体仅见于急性非淋巴细胞性白血病。奥尔(Auer)小体仅见于AM

10、L，有独立诊断的意义。 骨髓涂片Normal bone marrow AML marrow 三、辅 助 检 查细胞化学 协助形态学，以鉴别各类白血病，主要用于急淋、急粒及急单白血病的诊断与鉴别诊断。 过氧化物酶、 糖原染色、 非特异性酯酶及其抑制试验。三、辅 助 检 查免疫学检查 根据白血病细胞表达的系列相关抗原，应用单克隆抗体可以确定白血病细胞的来源，将各型白血病加以区分。染色体和基因改变 白血病常伴有特异的染色体和基因的改变。如90%的M3有t（15；17）（q22；q21）。 Immnuophenotyping panel used in St. Jude Childrens resea

11、rch hospital U.S.A. CD13 CD33 CD19 CytoCD79a CD7 CytoCD3 AML - - - -B-ALL - - - -T-ALL - - - -By using this method of analysis, one can make a firm diagnosis in 99% of casesP118 types of translocationsCML AML-M2AML-M3AML-M4AMLAML-M4E0三、辅 助 检 查血液生化改变 在化疗期间，血清尿酸浓度增高，尿中尿酸排出增多，甚至出现尿酸结晶。发生DIC时可出现凝血异常。M5和

12、M4血清和尿溶菌酶活性增高。脑脊液检查： CNSL时脑脊液压力增高，脑脊液白细胞数增加（0.01109/L），蛋白质增多（450mg/L），糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。四、诊 断 要 点病史和体征 发热、贫血、出血和组织器官浸润。辅助检查 血常规、骨髓象检查、细胞化学检查、免疫学 检查及染色体和基因改变的异常。主要根据病人有持续性发热或反复感染、进行性贫血、出血、骨骼关节疼痛、肝、脾和淋巴结肿大等临床特征；外周血象中白细胞总数增加并出现原始或幼稚细胞；骨髓象中骨髓增生活跃，原始细胞占全部骨髓有核细胞的30%以上，一般可作出诊断。但还需进一步作形态学、细胞化学、免疫学、染色体及基因检查等

13、，以确定急性白血病的类型。 诊断要点鉴别诊断一、骨髓增生异常综合征： 骨髓中原始细胞20。二、感染引起的白细胞异常： 骨髓中原始细胞不增多。三、巨幼细胞贫血：骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS（-），叶酸、VitB12治疗有效。四、急性粒细胞缺乏症恢复期：血小板正常，无Auer小体及染色体异常。治疗要点支持对症治疗化 疗CNLS的防治造血干细胞移植 细胞因子治疗 老年急性白血病的治疗高白细胞血症的紧急处理 防治感染 改善贫血 防治出血 防治尿酸性肾病 纠正水电酸碱平衡失调 支持对症治疗五、治疗要点对症支持治疗清除WBC ： WBC过高，尤其100109/L时-血细胞分离机防治感染： 白血病患

14、者常伴有粒细胞减少，特别是在化疗、放疗后， WBC减少。五、治疗要点对症支持治疗防治贫血：严重时可吸氧、输浓缩红细胞，维持Hb80g/L。防治尿酸性肾病：白细胞的大量破坏，血清和尿中尿酸的浓度增高。营养支持：由于本病为消耗性疾病，要注意营养支持。 抗白血病化学治疗化疗的阶段性划分 白血病常用化疗药物 白血病常用联合化疗方案 五、治疗要点化疗的阶段性划分第一阶段：诱导缓解治疗第二阶段：缓解后治疗诱导缓解：是急性白血病治疗的起始阶段。主要是通过联合化疗，迅速、大量地杀灭白血病细胞，恢复机体正常造血，使病人尽可能在较短的时间内获得完全缓解诱导缓解CR后，体内仍有残留的白血病细胞；缓解后治疗主要是通过

15、进一步的巩固与强化治疗，彻底消灭残存的白血病细胞，防止病情复发。对延长完全缓解期和无病存活期，争取治愈起决定作用五、治疗要点抗白血病化学治疗1.治疗策略（1）诱导缓解治疗：完全缓解：即白血病的症状和体征消失。外周血中性粒细胞绝对值1.5109/L。血小板100109/L，白细胞分类中无白血病细胞；五、治疗要点骨髓中原粒细胞+早幼粒细胞（原单+幼单核细胞或原淋+幼淋巴细胞）5%，M3型除了原粒+早幼粒细胞5%，还应无Auer小体,红细胞及巨核细胞系列正常,无髓外白细胞浸润。理想完全缓解：白血病的免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均消失。（2）缓解后治疗：目的是争取患者长期无病生存 和痊愈。主

16、要方法为化疗和造血干细胞移植。白血病常用化疗药物 种类 药名缩写药理作用主要不良反应抗叶酸代谢甲氨蝶呤MTX干扰DNA合成口腔及胃肠道黏膜溃疡，肝损害，骨髓抑制抗嘌呤代谢巯嘌呤6-MP阻碍DNA合成骨髓抑制，胃肠反应，肝损害氟达拉滨FLU同上神经毒性、骨骼抑制、自身免疫现象抗嘧啶代谢阿糖胞苷环胞苷Ara-CCy同上同上消化道反应，肝功能异常，骨髓抑制，巨幼变，骨髓抑制，唾液腺肿大烷化剂环磷酰胺苯丁酸氮芥白消安CTXCLBBUS破坏DNA同上同上骨髓抑制，恶心呕吐，脱发，出血性膀胱炎骨髓抑制，胃肠反应皮肤色素沉着，精液缺乏，停经，肺纤维化种类 药名缩写药理作用主要不良反应生物碱类长春新碱高三尖杉

17、酯碱依托泊苷VCRHHTVP-16抑制有丝分裂同上干扰DNA、RNA合成末梢神经炎，腹痛，脱发骨髓抑制，心脏损害，消化道反应骨髓抑制，脱发，消化道反应抗生素类柔红霉素去甲氧柔红霉素DNRIDR抑制DNA、RNA合成同上骨髓抑制，心脏损害，消化道反应同上酶类左旋门冬酰胺酶L-ASP影响瘤细胞蛋白质合成肝损害，过敏反应，高尿酸血症，高血糖，胰腺炎，氮质血症激素类泼尼松P破坏淋巴细胞类库欣综合征，高血压，糖尿病抗嘧啶、嘌呤代谢羟基脲HU阻碍DNA合成消化道反应，骨髓抑制肿瘤细胞诱导分化剂维甲酸(全反式)ATRA使白血病细胞分化为具有正常表型功能的血细胞皮肤黏膜干燥，口角破裂，消化道反应，头晕，关节痛

18、，肝损害白血病常用联合化疗方案 治疗方案药物剂量用法CRALL诱导缓解治疗VP（基本案）VCR2mg每周第1天静注1次 儿童88%，成人50%P1mg/kg每日分次口服，连用23周DVLP（推荐案）DNR30mg/m2每日1次，每两周第13天静滴用药，共4周75%92%VCR2mg每周第1天静注1次，共4周L-ASP10000U第19天始连用10天，每日1次静滴P1mg/kg每日分次口服，连用4周治疗方案药物剂量用法CRALL缓解后治疗（强化巩固、维持治疗、CNSL防治） 总疗程3年（未HSCT）HD Ara-C19g/m2HD MTX23g/m2或和6-MP联用定期检测MRD，控制白细胞3.

19、0109/LL-ASP、 HD MTX提高DFSL-ASP的副作用：肝功能损害、胰腺炎、 凝血因子、白蛋白、过敏反应。HD MTX的副作用：粘膜炎、肝肾功能损害。ALL的HSCT40%-65%长期存活1、复发、难治的ALL；2、CR2的ALL；3、CR1的高危ALL:染色体为t（9；22）、t（4；11）、+8；WBC30109/L的前B-ALL、100109/L的T-ALL；4、获CR时间46周；5、CR后MRD偏高，巩固维持期持续存在、不断增加。ALL的复发1、多在CR后2年内，以骨髓复发多见。2、可选原诱导方案3、HD-Arac联合米托蒽醌NVT、氟达拉滨4、如复发在CR1后18月，再次CR相对较高。5、CR2通常短暂（中位23个月）,长期生存率5%五、治疗要点急性髓系白血病的治疗诱导缓解治疗标准方案：DA（3+7）方案：即柔红霉素（DNR）和阿糖胞苷（Ara-C），国内采用。HA方案：高三尖杉酯碱（H）和Ara-C，诱导治疗AML ；五、治疗要点急性髓系白血病的治疗诱导缓解治疗急性早幼粒细胞白血病： ATRA（全反式维A酸）口服治疗直至缓解。缓解后治疗： 诱导完全缓解后，要定期巩固治疗。要注意密切随访。原因：化疗药物难于通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统