肾上腺髓质高血压的特点筛查与干预教案

1、肾上腺髓质高血压的特点筛查与干预教案肾上腺解剖与功能-球状带: 盐皮质激素 - 原发性醛固酮增多症-: 糖皮质激素 - 库欣综合症-网状带: 性激素-髓质: 儿茶酚胺 - 嗜铬细胞瘤肾上腺髓质肾上腺的中央部位，10%肾上腺体积皮质与髓质在发生、结构与功能上均不相同，实际上是两种内分泌腺。 肾上腺髓质构成嗜铬细胞（chromaffin cells, or pheochromocyte)细胞内颗粒被铬酸盐（氧化）染成黑色肾上腺素和去甲肾上腺素嗜铬反应肾上腺素与去甲肾上腺素产生氧化及聚合作用嗜铬细胞来源于胚胎神经嵴（外胚层）肾上腺髓质肾上腺外副神经节（paraganglia)嗜铬细胞的分泌直接受来自

2、内脏神经的交感神经支配。嗜铬细胞与交感神经节细胞同源,在胚胎期都来自原始神经嵴细胞,两者广泛而紧密地伴随存在。交感神经与嗜铬细胞形成突触，不同刺激通过神经传导引起髓质的嗜铬细胞分泌，因此肾上腺髓质是一种神经内分泌结构。肾上腺髓质功能分泌肾上腺髓质激素（嗜铬细胞）儿茶酚胺（80%肾上腺素，10%去甲肾上腺素，多巴胺）：血管收缩(小动脉和小静脉)，皮肤和黏膜表现比较明显，其次是肾脏血管收缩，此外脑，肝，肠系膜，骨骼肌血管都有收缩作用。对心脏冠状血管有舒张作用。激活肾素血管紧张素系统。（应急学说）肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM）：扩张血管，降低血压，抑制细胞增殖和凋亡，促进损伤后

3、修复，调节钠盐代谢，抑制肾素血管紧张素系统等作用。维持血管的收缩与舒张平衡儿茶酚胺的合成肾上腺素（Epinephrine, E)在肾上腺髓质合成与贮存释放到循环80% 肾上腺髓质激素，拥有PNMT去甲肾上腺素 （Norepinephrine, NE)在肾上腺髓质和外周交感神经合成与贮存多巴胺（Dopamine, DA)NE的前体中枢神经系统的介质Johanna M Gillbro， et al. Journal of Investigative Dermatology (2004) 123, 346353 COMTCOMT：儿茶酚胺甲基转移酶； MAO ：单胺氧化酶去甲肾上腺素（NE）肾上腺素

4、（E）COMT3甲氧肾上腺素（MN）3甲氧去甲肾上腺素（NMN）二羟扁桃酸（DHMA）MAOMAO3甲氧基4羟基扁桃酸（VMA）肾上腺素与去甲肾上腺素的代谢E：在肾上腺髓质合成与贮存； NE：肾上腺髓质和外周交感神经合成与贮存肾上腺髓质与高血压原发性高血压（高血压患者表型变化）继发性高血压（嗜铬细胞瘤, 部分MEN2,VHL,NF1）肾上腺髓质与原发性高血压测定儿茶酚胺及其代谢产物测定基因多态性 儿茶酚胺代谢途径合成酶多态性 肾上腺髓质素与血压及高血压儿茶酚胺与高血压对照组EH组MHPG-SO41.190.451.550.63*TMN0.810.490.920.48*MHPG-SO4：24h

5、尿3-甲氧基-4羟基苯乙二醇-硫酸盐TMN：3-甲氧NA和3-甲氧肾上腺素的总和Hypertension family historyPositiveNegativeNA (ug/L)1.16270.58280.5592 0.2858*DbH (U)24.878.0016.577.71*赵光胜等 现代高血压学NA：去甲肾上腺素 DbH ：血浆b多巴胺羟化酶酪氨酸羟化酶基因(TCAT)n多态性与高血压Physiol Genomics 19: 277291, 2004.-1993年发现于嗜铬细胞瘤-广泛分布于嗜铬细胞瘤、肾上腺髓质、肺、血液、血管内皮细胞、血管平滑肌、肾等-生物学效应：舒张动脉，改

6、善微循环，排钠利尿等Hypertension Research (2011) 34, 13271332肾上腺髓质素（Adrenomedullin，AM）肾上腺髓质素与血压相关性Hypertension. 2001;38:9-12.肾上腺髓质素与高血压肾上腺髓质与继发性高血压嗜铬细胞瘤临床表现为嗜铬细胞瘤的遗传性疾病 （多发性内分泌腺瘤病，属常染色体显性遗传，最初报道约占嗜铬细胞瘤发病的5%10% ，近期有上升趋势）嗜铬细胞瘤定义以往：来源于嗜铬细胞/组织的肿瘤（pheochromocytoma, PCC）肾上腺髓质肾上腺外交感副神经节目前：根据2004年WHO定义肾上腺髓质来源，分泌儿茶酚胺的

7、肿瘤嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma, PCC）肾上腺外副神经节来源，分泌或不分泌儿茶酚胺副神经节瘤（paraganglioma,PGL）具有CA分泌功能的又被称作extra-adrenal pheos，腹部，盆腔多见无CA分泌功能，头颈部多见（Head and Neck PGL, HNPGL）广义：嗜铬细胞瘤（Pheo）统指具有分泌儿茶酚胺功能的肿瘤流行病学罕见未经选择的高血压患者中：0.2%高血压合并肾上腺偶发瘤者：5%男女性发病率相似发病时间：3050岁Barzon, et al. 2003; Young, 2007临床表现常见高血压（持续或阵发性）大量出汗头痛心悸心动过速焦

8、虑/紧张苍白颤抖空腹高血糖软弱，乏力少见体位性低血压潮红体重减轻消化道动力(便秘)呼吸频率增加恶性/呕吐胸痛/腹痛心肌病头晕感觉丧失视觉受损Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 364临床表现“10%原则”10% 肾上腺外 10% 发生在儿童10% 家族性 30%10% 双侧或多发 10% 复发 10% 恶性10% 偶然发现50%Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2009嗜铬细胞瘤(PHEO)/副神经节瘤(PGL)遗传倾向 Pheo中20-30%由基因突变所致已知致病基因：1

9、0RET 6%（MEN 2型）VHL 10% （von HippelLindau综合征）NF-1 4%（神经纤维瘤病1型）SDHX(SDHA, SDHB, SDHC, SDHD)SDHAF2TMEM127MAX以Pheo为表现的遗传综合症基因发病年龄生化临床表型RET3040E/MN/NMNMEN2:甲状腺髓样癌，肾上腺pheo（通常良性） -MEN2A: +原发性甲旁亢 -MEN2B: + 发育异常（马凡样表现，粘膜神经瘤）VHL2040NE/NMNVHL：肾上腺pheo/交感神经PGL,视网膜/大脑血管母细胞瘤，肾脏透明细胞癌，非分泌性胰腺神经内分泌肿瘤，淋巴肿瘤，脏器囊肿（肾，胰腺，附睾

10、等）NF14050E/MN/NMNNF-1,肾上腺pheo/交感神经PGL，外周神经系统肿瘤（皮肤神经纤维瘤，牛奶咖啡样斑），小肠肿瘤，胃肠道间质细胞瘤，恶性神经胶质瘤；发病晚遗传方式：常染色体显性遗传Jafri M et al. Euro J Endo, 2012.约10-20%患有Pheo5%患有Pheo约约50%患有Pheo嗜铬细胞瘤/副神经节瘤 (Pheo/PGL)的常见基因变异 基因发病年龄生化临床表型SDHA青少年性脑病，先天性心肌病，HNPGL，肾上腺PheoSDHB20-40DA/MT NE/NMNHNPGL, 肾上腺/外Pheo, 肾脏细胞癌；肾上腺外pheo、恶性多见（20

11、%）SDHCHNPGL多见, 肾上腺/外Pheo少见,SDHD30-40DA/MT副交感神经HNPGL，肾上腺/外pheo，仅见于突变来自其父亲（parent-of-origin effects）SDHA2F仅见于HNPGL；parent-of-origin effectsTMEM12741.5肾上腺/外pheo， HNPGL；MAXparent-of-origin effects，恶性和双侧Pheo多见遗传方式：除SDHA外，均为常染色体显性遗传Jafri M et al. Euro J Endo, 2012.筛查人群高肾上腺素表现的阵发性发作心悸，出汗，头痛难治性高血压；高血压危象家族性儿

12、茶酚胺分泌性肿瘤（MEN-2， NF1，VHL）甲状腺髓样癌甲旁亢嗜铬细胞瘤家族史肾上腺偶发瘤高血压和糖尿病既往有嗜铬细胞瘤切除史，目前有高血压复发或阵发性发作麻醉、手术或血管造影时的升压反应早发高血压（10 cm，或者肾上腺外占位：131MIBG重新评估诊断，考虑:131IMIBG，全身MRI，奥曲肽受体显像，18F-FDG-PET腹部未见明显占位定位检查发现占位基因检测；术前准备Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 363基因诊断推荐所有患者均需做基因检测VHL，MEN2，NF-1: 100% 发现突变散发：30%发现突变早

13、期诊断，治疗，定期随访，改善预后选择检测的基因位点相应综合症患者根据临床表型选择相应的基因非相应综合症患者，无家族史者免疫组化肿瘤分布生化表型基因芯片上海市高血压研究所2006年首先研发了嗜铬细胞瘤基因检测芯片针对肾上腺嗜铬细胞瘤相关基因RET, SDHB, SDHD, VHL87个突变位点，涵盖与嗜铬细胞瘤相关的85变异目前已有的阳性位点样本共37例，包含30种突变类型RET 17个，SDHB 9个，SDHD 3个，VHL 8个武多娇等，中国临床医学，2010阴性对照 阳性对照被检标本发现突变未发现突变武多娇等，中国临床医学，2010嗜铬细胞瘤基因检测芯片武多娇等，中国临床医学，2010基因

14、芯片快速检测基因突变的一种有效方法治疗手术治疗首选术前准备扩容，降压受体阻滞剂：注意体位性低血压，正常钠盐摄入，受体阻滞剂：受体阻滞剂使用后47天CCB目标血压和心率： 坐位BP100 mmHg; 坐位心率：60-70 BPM，立位：70-80 BPM Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 364术后随访术后早期随访术后1-2周血压变化、血和尿变甲肾上腺素长期随访年度血尿变甲肾上腺素如有生化异常，再行影像学检查了解复发，转移等Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2009, p

15、364总结肾上腺髓质激素分泌异常除了与单纯散发的嗜铬细胞瘤有关，也与家族性嗜铬细胞瘤及多发性内分泌腺瘤病有关，基因检测可以有助于筛查。肾上腺髓质激素也与原发性高血压有关，目前已经发现某些基因多态性与血压及高血压的关系，进一步研究有助于将来高血压的分子分型研究。Thank you 上海高血压研究所上海瑞金医院 高血压科朱鼎良，朱理敏周晓鸥，武多娇定位诊断腹部和盆腔CT/MRI发现典型的肾上腺肿瘤或主动脉旁肿块进行131I-MIBG检查以了解有无远处转移胍已啶类似物未发现肿瘤进一步行颈部和胸部的CT或MRI仍未发现明确病灶131I-MIBG检查有助于发现微小的病灶PET儿茶酚胺的生物合成与储存Curr Hypertens Rep (2012) 14:3845(在肾上腺髓质合成与贮存)(在肾上腺髓质和外周交感神经合成与贮存)去甲肾上腺素NE多巴胺DA肾上腺素E(NE的前体)（PNMT）嗜铬粒蛋白A （CHGA）CHGA