ACEIARB在高血压治疗中的地位体现和选择

1、ACEI/ARB 在高血压治疗中的地位体现和选择高血压现状全球高血压流行病趋势Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Patricia M. Kearney et al . Lancet 2005:365:217-223 我国人群高血压患病率仍呈增长态势 我国高血压“三率”水平 我国高血压患病率持续增长（全国每年新增高血压1000万人） 高血压病不仅仅是血压的升高靶器官损害: LVH 血管结构损害 收缩期高血压 LV功能障碍 脑小血管疾病 尿白蛋白尿 / GFR 药物数量CVD 危险高血压病程进展 ：10 50 yr

2、s心血管疾病: CHD / CHF 卒中 / TIA 痴呆 肾脏疾病 死亡高血压: 脂质代谢紊乱 糖代谢异常 血压调节异常 无心血管疾病 高血压前期高血压 + 靶器官损害高血压+ 临床疾病Williams B. Lancet. 2006; 368: 6-8 80%高血压患者合并多种危险因素Kannel WB. Am J Hypertens. 2000:13:3S-10STwo25%Three22% Four 8% None19%One26%男性合并症:肥胖糖代谢异常高胰岛素血症低HDL-C高LDL-C高TGLVHTwo24% Four12%Three20%None17%One27%女性50%

3、并存2种及以上的合并症血压相关靶器官损伤死亡率与血压升高显著相关 Kannel WB. Am J Hypertens. 2000:13:3S-10S中风死亡冠心病死亡01464128256Stroke Mortality (Floating Absolute Risk* and 95% CI)Age at risk:232168120140160180Usual SBP, mmHg8089 years7079 years6069 years5059 years01464128256IHD Mortality (Floating Absolute Risk* and 95% CI) Age at

4、 risk:232168120140160180Usual SBP, mmHg8089 years7079 years6069 years5059 years4049 years(N=958,074)“应高度重视高血压患者的靶器官损害的预防和治疗，全面降低心脑血管事件和死亡风险”“降压治疗的首要目的是降低高血压患者的心血管事件发病率和死亡率”2007 ESC/ ESH 指南2009 ESH 指南更新版“高血压病人的首要治疗目标是最大程度的降低长期心血管发病和死亡的总危险。这需要治疗所有已明确的可逆的危险因素，包括吸烟、血脂异常和糖尿病，在治疗高血压的同时，还要合理控制并存临床情况。”中国高血压

5、防治指南(第三版)中国高血压防治指南(第三版)高血压药物治疗的原则：小剂量开始合理联合用药24小时平稳降压，尽量用长效药个体化治疗中国高血压防治指南(第三版)常用降压药物血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)利尿药钙拮抗剂 受体阻滞剂固定复方制剂肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）RAAS 与高血压血管紧张素原肾素血管紧张素I转换酶血管紧张素小动脉平滑肌收缩交感神经冲动发送醛固酮分 泌外周阻力钠水潴留高血压肾脏肾脏循环RAS短期作用组织RAS长期作用醛固酮分泌水/盐重吸收肾小球内高压血管肥厚血管收缩心脏心脏正性变时作用/致心律失常作用心肌肥厚肽链内切酶血管舒张

6、抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACEACE血管紧张素原肾素血管紧张素 IAng IIAT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BK B2受体ACE-I抑制抑制阻断ARBACEI在高血压联合治疗中的核心地位被权威指南所认可噻嗪类利尿剂B受体阻滞剂AT1受体阻滞剂ACEICCBACEI适用于最广泛的高血压人群噻嗪类利尿剂ACEI-受体阻滞剂ARBCCB(二氢吡啶类)CCB(维拉帕米和地尔硫卓)袢利尿剂心力衰竭心肌梗死后心绞痛左心室功能失常糖尿

7、病肾病非糖尿病肾病左心室肥大颈动脉粥样硬化蛋白尿房颤代谢综合征单纯收缩期高血压室上性心动过速The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007;28:1462-1536.ACEI具有最广泛的强适应证（JNC 7）利尿剂-阻滞剂ACE抑制剂ARB钙拮抗剂醛固酮拮抗剂心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病 慢性肾病

8、预防再发中风The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289(19):2560-2572Hypertension 2003, 42(6):1206-1252英国指南推荐：年轻高血压患者应首选ACEI年轻高血压患者（小于55岁）年龄55岁或任何年龄的黑人患者A*C或DA*+C 或A*+DA*+C +D增加： 进一步的利尿剂治疗或 -受体阻滞剂或 -受体阻滞剂 考虑咨询专家建议A=血管紧张素转换酶抑制剂*或ACEI不耐受时使用ARBC=钙通道阻滞剂D=噻嗪类利尿剂第一步第四步第三步第二步英国国立健康研究所和英国高血压学会（BSH/NICE)高血压治疗指南BHS/NICE guide

9、line 2006ARBs 干预心血管事件链临床试验系统回顾事件链ARBs临床循证ARB对照组高血压及高危高血压LIFE （2002）SCOPE（2003）VALUE（2004）ONTARGET (2008) / TRANSCEND (2008)氯沙坦坎地沙坦缬沙坦替米沙坦替米沙坦 阿替洛尔氨氯地平安慰剂雷米普利安慰剂心梗OPTIMAAL (2002)VALIANT （2003）氯沙坦(50mg)缬沙坦（320mg)卡托普利（150mg)卡托普利（150mg)心衰Elite II（2000） Val-HeFT（2001）CHARM（2003）HEAAL（2009）氯沙坦（50mg)缬沙坦（16

10、0mg)坎地沙坦（32mg)氯沙坦（150mg)卡托普利（150mg)安慰剂安慰剂氯沙坦（50mg)Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003.收缩压舒张压平均动脉压mmHg180160140120100408060423624301218604854阿替洛尔 (n=4588)氯沙坦 (n=4805)阿替洛尔 145.4 mm Hg*阿替洛尔 102.4 mm Hg*阿替洛尔 80.9 mm Hg*氯沙坦144.1 mm Hg*氯沙坦 102.2 mm Hg*氯沙坦 81.3 mm Hg*时间(月)LIFE（2002）：氯沙坦与阿替洛尔降压疗效相似平均随访年，共

11、有9193例患者纳入最终分析，组间血压无显著性差异 VALUE（2004）: 与基线相比的血压变化缬沙坦氨氯地平收缩压舒张压20151050mmHgJulius S et al. Lancet. June 2004;363.心血管高危患者：硝苯地平控释片联合替米沙坦可更好地控制血压(TALENT研究)Blood pressure control by the nifedipine GITStelmisartan combination in patients at high cardiovascular risk: the TALENT studyJournal of Hypertension

12、 2011,29(3):600-930TALENT: 研究目的在血压控制不良的心血管高危患者，评价初始硝苯地平控释片20mg/替米沙坦80mg联合治疗，与初始单药再联合的血压控制疗效测量诊室血压和24小时动态血压在治疗第 2, 8, 16 和 24后测量诊室血压在治疗第8, 16 和24 周测量24小时动态血压主要疗效参数为治疗16周时的24小时平均SBP与基线相比的差异Mancia G. The TALENT Study. European Cardiology 2008:4;131405 例有高危因素的高血压患者双盲治疗双盲治疗TALENT: 多中心、随机、双盲、平行组试验硝苯地平控释片2

13、0mg+ 替米沙坦80mg硝苯地平控释片20mg替米沙坦80mg硝苯地平控释片 20mg+ 替米沙坦80mg如果需要，可提高硝苯地平控释片剂量，再联合治疗8周0 weeks8 weeks16 weeks24 weeksABCReproduced with permission from: Mancia G. The TALENT Study. European Cardiology 2008:4;132在心血管风险升高的高血压患者，硝苯地平控释片/替米沙坦联合可有效降压基线Week 2Week 8Week 16Week 24组A (n=164)152.9/90.4138.7/83.2138.7

14、/83.1135.4/82.2135.2/81.9组 B (n=89)153.4/90.2142.7/85.1140.2/85.0133.8/81.8136.2/82.8组 C (n=74)153.5/91.5142.0/84.4139.2/84.3134.6/82.5134.3/81.2BP (mmHg)治疗8周时，A组诊室血压降低Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 1820 June 2010, Oslo, NorwayA组 : 硝苯地平控释片20mg + 替米沙

15、坦80mg B组: 起始硝苯地平控释片 20mg 然后在8周时增加替米沙坦80mgC组: 起始替米沙坦80mg 然后在8周时增加硝苯地平控释片 20mg33TALENT研究初步结果小结TALENT研究诊室血压和动态血压结果表明，对于伴有心血管高危的高血压患者，硝苯地平控释片/替米沙坦联合治疗可有效降压TALENT研究动态血压结果证实，硝苯地平控释片/替米沙坦联合治疗24小时持续控制血压与初始单药再联合相比，硝苯地平控释片/替米沙坦初始联合治疗更早达到目标血压最早在治疗2周时即达到目标血压，并一直持续研究全程ARBs 干预心血管事件链临床试验系统回顾事件链ARBs临床循证ARB对照组高血压及高危

16、高血压LIFE （2002）SCOPE（2003）VALUE（2004）ONTARGET (2008) / TRANSCEND (2008)氯沙坦坎地沙坦缬沙坦替米沙坦替米沙坦 阿替洛尔氨氯地平安慰剂雷米普利安慰剂心梗后心衰OPTIMAAL (2002)VALIANT （2003）氯沙坦(50mg)缬沙坦（160mg)卡托普利（150mg)卡托普利（150mg)心衰Elite II（2000） Val-HeFT（2001）CHARM（2003）HEAAL（2009）氯沙坦（50mg)缬沙坦（160mg)坎地沙坦（32mg)氯沙坦（150mg)卡托普利（150mg)安慰剂安慰剂氯沙坦（50mg)

17、ARBs 干预心血管事件链临床试验系统回顾事件链ARBs临床循证ARB对照组高血压及高危高血压LIFE （2002）SCOPE（2003）VALUE（2004）ONTARGET (2008) / TRANSCEND (2008)氯沙坦坎地沙坦缬沙坦替米沙坦替米沙坦 阿替洛尔氨氯地平安慰剂雷米普利安慰剂心梗OPTIMAAL (2002)VALIANT （2003）氯沙坦(50mg)缬沙坦（160mg)卡托普利（150mg)卡托普利（150mg)心衰Elite II（2000） Val-HeFT（2001）CHARM（2003）HEAAL（2009）氯沙坦（50mg)缬沙坦（320mg)坎地沙坦（

18、32mg)氯沙坦（150mg)卡托普利（150mg)安慰剂安慰剂氯沙坦（50mg) ELITE II(2000)氯沙坦改善老年心衰患者的生存率与2倍剂量卡托普利相似，耐受性更好Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.Val-HeFT (2000) 与安慰剂相比，缬沙坦降低心力衰竭住院27.5%；降低全因死亡率和发病率联合终点13.2%Cohn JN. Circulation.2000;102,2672-2676CHARM-Preserved Trail(2003) 在射血分数40%的心衰患者中，应用坎地沙坦可降低住院率，但对死亡率影响不存在统计学差异

19、。Yusuf S et al. Lancet. 2003;362:77781HEEAL 研究显示：氯沙坦150mg/d较50mg/d进一步改善HF患者预后Konstam MA et al, Lancet 2009; 374: 184048 ARBs 干预心血管事件链临床试验系统回顾事件链临床循证ARB对照组肾脏保护RENAAL （2001）IRMA2（2001）MARVAL（2002）IDNT(2001)氯沙坦厄贝沙坦缬沙坦厄贝沙坦安慰剂安慰剂氨氯地平氨氯地平安慰剂预防新发糖尿病0612182430364248546066012345678时间 (月)首发事件患者比例 (%)校正后相对危险LI

20、FE（2002）: 氯沙坦更有效减少新发房颤阿替洛尔 (n=4182)氯沙坦 (n=4298)Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005; 45: 712-719-33%LIFE（2002）：氯沙坦具有降低尿酸的作用Hieggen A, et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney International. 2004; 65 : 10411049.阿替洛尔氯沙坦血清尿酸水平(mol/L)时间(年)(p0.0001).氯沙坦

21、组自基线增加mol/L阿替洛尔则增加mol/L应考虑使用ACEI和ARB用于高血压、尤其是合并左室肥厚的患者，预防新发房颤（IIa/B）。2010年ESC房颤管理指南2010年AHA/ASA卒中一级预防指南高血压合并糖尿病患者应接受ACEI或ARB治疗（I/A）。中国高血压防治指南(第三版)分类适应症禁忌症绝对禁忌症相对禁忌症血管紧张素II受体阻滞剂糖尿病肾病蛋白尿/微量白蛋白尿心力衰竭左室肥厚心房纤颤预防ACEI引起的咳嗽代谢综合征妊娠高血钾双侧肾动脉狭窄ACEI ARB?ESC2011年会上 关于ARB的争议欧洲高血压学会(ESH)/ESC指南推荐ARB适用于抗高血压起始和维持治疗欧洲临床

22、实践中使用ARB治疗高血压较普遍ARB降低收缩压和舒张压疗效强大部分ARB具有长效性，可以1次/日处方ARB安全性较ACEI好与安慰剂相比，ARB可减小卒中、心衰和新发糖尿病风险持续接受ARB治疗较持续接受其他抗高血压药物(包括ACEI)要好ESC2011年会上 关于ARB的争议2.并无有力证据显示ARB可减少心梗等事件发生 ProFESS研究发现，替米沙坦并未显示出预防卒中复发的作用 SCAST研究，坎地沙坦组较安慰剂组并无减少非致死性心梗的作用 NAVIGATOR研究(随机设计)并未证明缬沙坦较安慰剂可有效降低心血管事件风险 VALUE研究显示，使用缬沙坦与心梗风险增加相关，有增加卒中风险

23、的趋势 ROADMAP研究(随机设计)显示，使用奥美沙坦较安慰剂者，心血管死亡增加反对的观点1.除降压外，ACEI可有效降低心血管终点事件发生率。 HOPE研究(随机设计)显示，在高危患者中，ACEI可使心血管死亡、心梗或卒中相对风险减小28% EUROPA研究(随机设计)结果显示，培哚普利可使心血管死亡、心梗或心脏骤停相对风险减小20%Elderly persons with diabetes mellitus, hypertension,and nephropathy should be treated initially with ACEIs or ARBs. ACCF/AHA 2011

24、 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly 降压作用明确，保护靶器官证据多，对糖脂代谢无不良影响； 适用于1-2级高血压，尤对伴心衰，心梗后，心功能不全，LVH，糖尿病肾病，非糖尿病肾病，代谢综合症，蛋白尿/微蛋白尿有益；可与小剂量噻嗪利尿剂二氢吡啶类钙拮抗剂联用；对双肾动脉狭窄，高血钾，妊娠者禁用；可有咳嗽，血肌酐升高，偶见血管神经水肿 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）2010版中国高血压指南（第三版降压作用明确，保护靶器官作用确切，对糖脂代谢无不良影响；适用于1-2级高血压，尤对伴左室肥厚，心衰，房颤预防，糖尿病肾病

25、，代谢综合征，蛋白尿，微蛋白尿有益；可与小剂量噻嗪利尿剂，二氢吡啶类钙拮抗剂合用；禁用于双肾动脉狭窄，高血钾，妊娠；注意血肌酐及血钾，偶见血管神经水肿血管紧张素受体拮抗剂（ARB）2010版中国高血压指南（第三版） 16周时血压的变化(mm Hg)收缩压舒张压-18.6-13.70-5-10-15-20-25依那普利 20 mg/d (n = 71) 缬沙坦 160 mg/d (n = 73)* *Fogari R et al. Eur J Clin Pharmacol. 2004;59:863-868.缬沙坦降压疗效显著优于依那普利？03 36 69 912 1215 1518 1821 2

26、124血压晨峰增加猝死和心肌缺血的危险性010202001000Sudden cardiac deathMyocardial ischaemia300Time of dayDuration (minutes)Number of deathsWillich et al. Am J Cardiol 1992;70:6568Rocco et al. Circulation 1987;75:39540001:0005:0009:0013:0017:0021:00 Zannad F, et al. Am J. Hypertens 1996; 9: 633643, Vaur L et al Cardiov

27、asc Pharmacol 1995,26:127 Fogari R et al Curr Ther Res. 1999 60:165, Am J Cardiol 1999; 84: 7K-12K，K.U. Kirchgssler Clin Drug Invest 15(3):217-227, 19 98. H.G.Pouleur AJH 1997;10:318S-324SACEI 苯那普利 10-20mg 40ACEI 福辛普利 25-100mg 64ACEI 培哚普利 4-8mg 75-100ACEI 雷米普利 5-10mg 50-60ARB 氯沙坦 50mg 58-78ARB 缬沙坦 8

28、0mg 69-76ARB 厄贝沙坦150mg 70%ARB 美卡素80mg 100类别 降压药物 剂量 平均DBP谷峰比值 谷峰比值比较T/P:服用降压药物后最小和最大降压效应的比值.反映药物作用维持时间和平稳程度.高血压合并糖尿病治疗Diabetes Care 2004;27:S15-S35RAS抑制剂（ACEI或ARB）为高血压伴糖尿病患者的首选降压药物。中国2型糖尿病指南（2007）RAS抑制剂(ACEI或ARB)是高血压糖尿病和肾损害患者首选用药。美国高血压学会（American Society of Hypertension, ASH）糖尿病诊断和治疗指南（2008）在患有糖尿病的高

29、血压人群中，RAS抑制剂（ACEI或ARB）可用作首选治疗和联合治疗的基础用药。美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）糖尿病诊断和指南（2010）高血压合并伴糖尿病肾病ADA指南Diabetes Care 2004;27:S15-S35 1型糖尿病高血压合并蛋白尿患者： ACEI被证实可延缓肾病进展 2型糖尿病高血压患者： 微量蛋白尿时：ACEI和ARB均可延缓进展至大量蛋白尿 大量蛋白尿时：ARB可延缓肾病进展In elderly hypertensive patients with diabetes mellitus, ARBs are considered rst line and as an alt