妇科恶性肿瘤的化学治疗及化疗耐药研究-共59页PPT课件

1、妇科恶性肿瘤的化学治疗及化疗耐药研究北京大学第一医院妇产科温宏武 卵巢癌的化疗适应证 几乎所有病例 交界性肿瘤 Ia Ib 期高分化肿瘤 是否化疗 术前化疗术后化疗不同组织学类型用不同的化疗方案 上皮性癌的化疗一线化疗 化疗方案CAP方案环磷酰胺 500600mg/m2 D1阿霉素 3040mg/m2 D1 或表阿霉素 5060mg/m2顺铂 6070mg/m2 D1 或卡铂 300mg/m2 间隔34周 CP环磷酰胺 7501000mg/m2 D1顺铂 75100mg/m2 D1 或卡铂 350mg/m2 （或AUC67） 间隔3周TP方案紫杉醇 135mg/m2 静脉点滴3小时 D1顺铂

2、7075mg/m2 D2 或卡铂 300mg/m2 （或AUC56） 间隔34周TP周疗方案紫杉醇 60mg/m2 静脉点滴3小时 D1，8，15顺铂 7075mg/m2 D2 或卡铂 300mg/m2 （或AUC56） 间隔2周二线化疗方案足叶乙甙加顺铂方案VP16 350mg/m2 静滴 第1天NS 500mlPDD 70mg100 mg/m2 腹腔 第1天 3周重复异环磷酰胺加足叶乙甙方案IFO 1.01.5g/m2 静滴 第1,2,3,4,5天5葡萄糖 500mlmesna 20IFO 静注，于用药同时,4,8小时VP16 100 mg/m2NS 500ml静滴 第1,2,3天 4周重

3、复泰素加顺铂方案Taxol 135 mg/m2 静滴(3小时) 第1天PDD 70mg/m2 腹腔或静滴 第1天 4周重复拓扑替康1.2mg1.5mg/m2/日，静脉输注30分钟，连用5天，21天为一疗程按注射用水1ml溶解1mg比例溶解，用生理盐水或5葡萄糖250ml稀释后输注其它用于二线化疗的药物异长春花碱 草酸铂 泰索帝 六甲密胺 生殖细胞肿瘤长春新硷加博来霉素加顺铂（VBP） VCR 11.5mg/m2 静注，第1,2 BLM 1820mg/m2， 肌注，第2天 PDD 20mg/m2， 静滴，第15天 34周重复或 VCR 1.5mg2mg 静注，第1,2天 PYM 30mg 肌注，

4、第2天 PDD 30mg/次， 静滴，第15天 或70mg/m2，腹腔，第1天 34周重复 博来霉素加足叶乙甙加顺铂(BEP) BLM 1820mg/m2 肌注，第2天Etoposide 100mg/m2 静滴，第15天PDD 20mg/m2， 静滴，第15天 或PDD 70mg/m2，腹腔，第1天卵巢性腺间质肿瘤常用药物及化疗方案凡卵巢上皮性癌及恶性生殖细胞癌的化疗方案（联合化疗）均可选用。输卵管癌常用药物及化疗方案：同卵巢上皮性癌。 子宫内膜癌的化疗适应证 高危因素 Ic期以上 浆乳癌 透明细胞癌 低分化 复发癌化疗方案卵巢上皮性癌化疗方案其它方案 AP方案 ADM 50mg/m2 iv

5、d1 DDP 50mg/m2 iv d1 3周间隔AEP ADM 40mg/m2 iv d1 VP16 75mg/m2 +0.9%NS 500ml iv d1-3 DDP 20mg/m2 +0.9%NS 100ml iv d1-3 间隔3-4周激素治疗主要用于晚期及有高危因素者，尤其ER（+）PR（+），及高分化者效果佳甲羟孕酮 （MPA） 250500mg/d甲地孕酮 （美可治）160mg/d己酸孕酮 250500mg 每周2次 im以上至少用6月，可用12年 三苯氧胺 抗雌激素， 微弱雌激素作用 有增加PR的作用 1020mg/d, 36个月 子宫颈癌的化疗适应证 中晚期或复发转移癌 局部

6、肿瘤4cm 或桶状宫颈 不良预后因素 淋巴转移 宫旁转移 切缘不净 中晚期患者或复发转移癌的综合治疗 非鳞癌 腺癌 腺鳞癌 透明细胞癌 小细胞癌 化疗方案VPB方案 （长春新碱+博莱霉素或平阳霉素 +顺铂）BEP方案 （博莱霉素或平阳霉素+ 足叶乙甙+顺铂）BIP方案 （博莱霉素或平阳霉素+ 异环鳞酰胺+顺铂） IFO 11.2g/m2+NS500ml iv d15 Mesna 200240mg/m2 用药0、4、8h 小壶 PDD 20mg/m2+NS250ml iv d15 或50mg/m2 iv d1 BLM 15mg+NS100ml iv d13 DDP、BLM、VP16 可动脉插管给

7、药长春新碱丝裂霉素+博莱霉素+顺铂方案 VCR 1.0mg iv 第1,2天 MMC 10mg/m2 iv 第2天 间隔6周 BLM 30mg im 第1,8天 DDP 50mg/m2 iv 第1,2,3天 间隔3周顺铂+阿霉素+诺维苯方案 3周至4周重复 DDP 70mg / m2 ADM 50mg / m2 双侧髂内动脉 NAV 25mg / m2 IA插管一次注射 外阴鳞癌的化疗方案同宫颈鳞癌子宫肉瘤的化疗平滑肌肉瘤效果不肯定，其它肉瘤效果比较肯定化疗方案AP方案.（顺铂加阿霉素）ADM 50mg/m2，静滴，第1天PDD 20mg/m2，静滴，第1,2,3,4,5天 3周重复顺铂加氮烯

8、咪胺方案PDD 20mg/m2， 静滴，第1,2,3,4,5天DTIC 250mg/m2，静滴，第1,2,3,4,5天 3周重复 VAC（长春新碱加更生霉素加环磷酰胺）方案VCR1.5mg2mg/次，静注， 第1天KSM 300g/天， 静滴46小时，第1,2,3,4,5天CTX 57mg/kg/天 ，静注， 第1,2,3,4,5天34周重复阿霉素加顺铂加氮烯咪胺方案ADM 50mg/m2， 静滴，第1天PDD 50mg/m2， 静滴，第1,2天DTIC 200mg/m2，静滴，第1,2,3,4,5天4周重复长春新碱加阿霉素加氮烯咪胺方案VCR 1.52mg/次， 静注，第1天，ADM 50m

9、g/m2， 静滴，第1天DTIC 250mg/m2/天，静滴，第1,2,3,4,5天4周重复用于恶性中胚叶混合瘤和内膜间质肉瘤IEP方案（异环鳞酰胺足叶乙甙顺铂）IFO 1.21.5g/m2+NS 500ml iv d13 (mesna解毒)VP16 100mg+NS 500ml iv d13DDP 20mg/m2 +NS 100ml iv d15 四周重复 用于平滑肌肉瘤IEA方案IFO 1.21.5g/m2+NS 500ml iv d13 (mesna解毒)VP16 70mg/m2+NS 500ml iv d13ADM 20mg/m2 iv d13 四周重复滋养叶细胞肿瘤的化疗1.单药化疗

10、: 具有高危因素的葡萄胎清宫后预防性化疗及低、 中危的侵蚀性葡萄胎均可用单药化疗。(1) 更生霉素 (KSM) KSM 500ug 5Glucose 250ml 4h 静滴 共5天 间隔1012天 或KSM 810ug/d/kg 共10天 间隔2周 (2) 5-氟脲嘧啶 (5FU) 5FU 2830mg/kg/d 共10天 5Glucose 500ml 810h 静滴 间隔 2周(3) 氨甲喋呤 (MTX) 及 四氢叶酸 (CF) MTX 1mg/kg +NS 4ml 肌注, 第1.3.5.7天 CF 0.1mg/kg +NS 4ml 肌注, 第2.4.6.8天 小苏打 1g qd 计尿量（2

11、500ml,ph6.5) 间隔 2周联合化疗: 高危的侵蚀性葡萄胎及绒癌均应采用联合化疗。 (1) 5-氟脲嘧啶、更生霉素 5FU 2426mg/kg+ 5Glucose 500mlKSM 46ug/kg + 5Glucose 250ml 静滴, 68天 间隔 3周(2) 顺铂、长春新碱、平阳霉素 VPB DDP20mg/m2 每天, 静滴, 第 15天 VCR 2mg 每天, 静滴, 第 12天 PYM 8mg/m2 每天, 肌注 第 12天 或30mg+NS4ml im 每周1次，共12周 间隔 3周(3) 博莱霉素、足叶乙甙、顺铂 BEP BLM 30mg 每周, 肌注,共1215次 V

12、P16 100mg/m2 静滴, 5天 DDP 20mg/m2 静滴, 5天 间隔 3周 EMA / CO 第 1天 Vp16 100mg/m2,溶于300ml 生理盐水,静滴 1小时 KSM 500ug,溶于30ml 生理盐水,静脉推注 MTX 100mg/m2 溶于30ml 生理盐水, 静脉推注 MTX 200mg/m2 溶于1000ml 生理盐水,静脉点滴12小时 第 2天 VP16 同第一天 KSM 同第一天 CF (四氢叶酸) 15mg 于静脉给予 MTX 24小时后,肌注,每12小时一次, 共 4次。 第 8天 VCR2mg 溶于30ml生理盐水,静脉推注, CTX 600mg/m

13、2 溶于300ml生理盐水中,静脉滴注 1小时 EMA/co 疗程间隔 1周其它方案5FUAT1258VP16KSM5FUKSMAT12585FUKSMVP16肿瘤对化疗药物的耐药是造成治疗失败的主要原因之一。 约15的卵巢癌患者对化疗原发耐药，至少80的卵巢癌患者最终形成对多种药物联合化疗的耐药。耐药可发生于宿主与肿瘤两个方面。前者主要表现在药代动力学方面，如对药物的低吸收、高降解，或与血浆转运蛋白结合程度的改变等。 肿瘤对抗癌药物的耐药一般表现为多药耐药。 肿瘤对一些结构各异、作用机制不同的多种化疗药物交叉耐药。 由癌细胞引起的耐药与三个因素有关，即细胞膜、细胞浆及细胞核水平。一、与细胞膜

14、相关的耐药： 1、与多药耐药基因（MDR1 Gene）及其编码的P-糖蛋白(P-glycoprotein, Pgp)有关的多药耐药 2、与肺耐药蛋白（lung-resistance-related protein，LRP）有关的多药耐药 3、与多药耐药相关蛋白（MRP）有关的多药耐药二、 细胞内介导的耐药：细胞内谷胱甘肽（glutathione）系统的作用三、肿瘤细胞DNA损伤修复的增加，拓扑异构酶含量及活性的变化。与膜有关的耐药及逆转 一与多药耐药基因及其编码的P-糖蛋白有关的多药耐药（一）P-糖蛋白(P-glycoprotein, Pgp)与多药耐药 1MDR1及其编码的Pgp的发现及研究

15、历史 2P-gp的结构和功能： P-糖蛋白分子量为170 kDa，由1280个氨基酸组成，包括两个高度相同的部分，每个部分有6个跨膜区和1个ATP酶结合位点，是一种具有ATP酶活性的跨膜通道蛋白，起着能量依赖的外输“ 泵”作用，通过促进药物外流降低细胞内药物浓度。 与多药耐药基因及其编码的P-糖蛋白有关的多药耐药称为典型的多药耐药，与此有关的药物主要为天然植物碱类和抗生素类等亲脂性抗癌药物。当肿瘤细胞接触其中一种药物并对其产生耐药后，即对其他药物也产生交叉耐药。患者对化疗的耐药可以是原发的，但在卵巢癌多数是继发的。 3P-糖蛋白在正常组织细胞中的表达： 有分泌功能的特异性上皮细胞中表达，如肝细

16、胞胆管面、大肠粘膜上皮细胞、肾近曲小管上皮细胞、肾上腺皮质细胞、大脑毛细血管内皮表面。 正常组织中，肾上腺、肾、肺、直肠P-糖蛋白表达高，而卵巢、骨髓、胃表达率很低。提示P-糖蛋白在正常组织中主要起到解毒功能和参与内源性代谢物的转出。 4MDR1在恶性肿瘤中的表达：MDR1在几乎各种恶性肿瘤中都有表达，并根据表达水平的高低分为三类：MDR1基因高表达 如嗜铬细胞瘤、肾癌、结肠癌等，MDR1基因中度表达 如血液系统急性疾病、神经母细胞瘤、乳腺癌等MDR1基因低表达 如卵巢癌、小细胞肺癌等（二）与Pgp有关的多药耐药的逆转1、逆转途径：（1） 抑制P-糖蛋白运输泵功能；（2） 改变MDR相关药物结

17、构及运输途径，使之不受P-糖蛋白能量外输泵的影响；（3） 将MDR1基因转染到正常骨髓中，以保护其造血功能；（4） 应用已知不受P-糖蛋白能量外输泵影响的药物；（5） MDR1基因水平的逆转。 一种反义寡核苷酸在体外可减少P-糖蛋白的表达。8-Cl-cAMP可抑制蛋白激酶A依赖性的MDR1基因相关转录因子。 2、耐药修饰剂 研究最多的是如何用药物抑制P-糖蛋白的功能从而逆转多药耐药，这类药物统称为耐药修饰剂（Resistance Modifying Agents, RMAs）。异搏定是最早发现（1981）的耐药修饰剂。目前发现的耐药修饰剂主要有以下几类： （1）钙通道阻滞剂 包括异搏定及其衍生

18、物、双氢吡啶类化合物及硫氮卓酮等。（2）环孢菌素类 许多体外实验证实环孢菌素A（CSA）逆转MDR的作用是异搏定的2至3倍。 （3）钙调蛋白抑制剂 主要包括三氟拉嗪、三氟丙嗪、氯丙嗪、氟奋乃静等吩噻嗪类化合物，其作用机制与钙离子通道阻滞剂类似。（4）激素及其类似物 三苯氧胺 RU-486 （5）P-糖蛋白的单抗 可识别P-糖蛋白膜外基团的单抗如MRK16、4E3、HYB-241可用以抑制P-糖蛋白功能和在实验中抑制P-糖蛋白介导的多药耐药。 （6）其他耐药修饰剂（7）孕激素 孕酮是通过与P-糖蛋白结合起作用。 甲孕酮可增加多药耐药细胞中阿霉素的摄取和流出，增加细胞内阿霉素的积聚，逆转耐药，且其

19、作用强于异搏定。逆转剂的应用前景：理想的逆转剂应对正常组织无毒性，在体内仍能达到体外的有效浓度。而目前临床应用的主要阻碍在于逆转剂本身的毒性，因为它们大都存在半衰期较短，无作用靶特异性的缺点，且抑制药物流出主要通过竞争作用，故要达到逆转效应所需浓度，往往已超出了其在体内产生毒性的最小剂量。 耐药修饰剂还可能增加化疗药对表达P-糖蛋白的正常组织的毒性：如抑制肾近曲小管及肝胆小管的P-糖蛋白，可降低其正常分泌功能而增加毒性；血胆红素可升高；骨髓抑制延长；抑制血脑屏障P-糖蛋白增加恶心、呕吐发生机率。二与肺耐药蛋白（lung-resistance-related protein，LRP）有关的多药耐

20、药 肺耐药蛋白是1993年在人非小细胞肺癌细胞株SW1537/2R120中首次发现的一种多药耐药蛋白，广泛表达于正常组织及肿瘤组织中，在卵巢癌中表达率中等，免疫组化染色显示LRP在胞浆。 LRP分子量为110KD，其药物转运机理不同于P-gp，LRP表达阳性者表现为ATP依赖的药物聚集缺陷，LRP在不同肿瘤中的表达水平反映了不同肿瘤的化疗敏感性。LRP基因位于16号染色体。 LRP表达导致肿瘤耐药的机理尚不清楚，推测可能通过核靶点屏蔽机制引起MDR。表现为： （1）使顺铂、烷化剂等以细胞核为靶目标的药物不能通过核孔进入胞核，有些药物即使进入核内，也会很快被转运到胞质中； （2）胞浆中的药物进入

21、运输囊泡，最终通过胞吐方式被排到胞外。三与多药耐药相关蛋白（MRP）有关的多药耐药 主要定位于细胞膜上的MRP能转运谷胱甘肽扼合物，介导包括重金属在内的一些毒物的外排。 细胞内介导的耐药及逆转 一细胞内介导的耐药：肿瘤对顺铂及烷化剂的耐药可能与细胞内介导的耐药机制有较大关系。 （一）.谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量增加 谷胱甘肽是机体内的一种非特异性解毒物质，耐药机制： （1）在GSH介导作用下，癌细胞对药物的转运功能发生变化； （2）自发的或在酶促作用下，GSH与铂离子螯合形成GSTPt加合体； （3）蔽护肿瘤细胞DNA，使之不与铂形成毒性螯合物； （4）参与DNA的修复过程。（二）谷胱甘肽S转移酶（