改善紫杉醇药效问题方法PPT总结

1、改善(gishn)紫杉醇药效问题方法之文献(wnxin)综述讲解共三十七页单击此处添加(tin ji)标题第一部分简要回顾第二部分文献讲解第三部分思考讨论2共三十七页简要(jinyo)回顾药效问题解决方法结构修饰和改造2-OH紫杉醇水溶性差药物(yow)输送体系3共三十七页文献(wnxin)介绍 Paclitaxel drug delivery systems Expert Opin. Drug Deliv. (2013) 10(3):325-340 2012：4.869 4共三十七页文献(wnxin)介绍5共三十七页文章(wnzhng)重点 紫杉醇是治疗癌症最有效的广谱化疗药物之一。然而由其

2、水溶性差，严重的副作用限制了紫杉醇的临床应用 有几种紫杉醇给药系统(xtng)已经得到批准，如Abraxane（白蛋白结合紫杉醇纳米），lipusu （紫杉醇脂质体注射液）和Genexol-PM （聚乳酸聚乙二醇胶束PTX） 紫杉醇的前体药物（PTX化学衍生物）和其他纳米给药系统（PTX物理包封）的发展有望替代有毒辅料聚氧乙烯蓖麻油，通过改变药物的药代动力学和生物分布显著增加药物疗效 先进的药物输送系统，如胶束，脂质体，可生物降解固体聚合物纳米粒子，纳米水凝胶和树枝状聚合物，已经展开深入研究，以实现缓释、可控和靶向的PTX给药系统6共三十七页 可生物降解(shn w jin ji)聚合物纳米涵

3、盖(hn i)内容介绍观点7共三十七页Introduction文章(wnzhng)目的研究(ynji)现状存在的问题临床应用和发展历史从SLNs、DES等八个角度进行介绍最新进展NPs、Lipusu、Genexol-PM 等性能良好的PTX前药和给药系统治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌水溶性差，非特异性，佐药的毒副作用临床应用和发展历史治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌临床应用和发展历史存在的问题水溶性差，非特异性，佐药的毒副作用存在的问

4、题研究现状NPs、Lipusu、Genexol-PM 等性能良好的PTX前药和给药系统研究现状文章目的从SLNs、DES等八个角度进行介绍最新进展文章目的临床应用和发展历史临床应用和发展历史治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌临床应用和发展历史临床应用和发展历史治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌临床应用和发展历史临床应用和发展历史治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌临

5、床应用和发展历史8共三十七页 前药前药 前药 基于(jy)大分子型前药 刺激(cj)响应型前药 靶向型前药穿过药物屏障型前药 联合用药型前药可解决PTX低溶解、低渗透、口服吸收差、不稳定、无靶向等问题通过化学键相连，重复性好、质量可控、大分子前药可实现自组装 9共三十七页血脑屏障口服胃肠道吸收(xshu)屏障联合(linh)或多功能前药热敏PH敏感光响应透过屏障型前药刺激响应型前药 聚乙二醇-嵌段-聚天冬氨酸-酰肼N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物 超支化聚醚酯 聚乙二醇 肝素基于大分子型前药靶向型前药联合用药型前药多糖肿瘤特异性抗原过度表达的受体腺病毒10共三十七页基于(jy)大分子型前药

6、基于大分子型前药可以提高药物的代谢动力学参数，通过EPR效应促进肿瘤组织(zzh)对药物的吸收11共三十七页基于(jy)大分子型前药大分子型前药 7-mPEG 5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-PTX聚谷氨酸（PGA)-PTX(OPAXIOTM)到目前为止最为成功(chnggng)的前药 N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HMPA)-结合PTXHeparin-PTX亲水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTXAUC为PTX的四倍可降解，安全性高于PTX水溶，可实现三倍于PTX的有效载量140-180nm琥珀酰肝素PTX,增强靶向选择性50-120nm,耐受剂量三倍于P

7、TX，在小鼠体内，可根治一些肿瘤12共三十七页13共三十七页亲水性超支(chozh)化聚醚酯(HPEE)-PTX14共三十七页刺激(cj)响应型前药种类(zhngli)： PH敏感、还原性敏感、酶敏感、光敏感非树枝状前药树枝状前药由两种不同的连接基团组成（酯和二硫键）三嗪树枝状PH敏感：酯键、酰胺键的水解，O-N分子内酰基转移酶敏感：以氨基酸或多肽为连接臂，酶的水解作用树枝状结构，可实现不同靶向，成像和治疗成分的同时承载。二硫键可与内源性还原剂作用，断裂，使胞内药物浓度高于血管药物浓度1000倍15共三十七页靶向型前药靶向型前体过度表达(biod)的受体或配体肿瘤组织亲和性成分GLUTs特异性

8、抗原(kngyun)多糖结合前药 EPR效应被动靶向和整合素主动靶向如v3抗原PGA-PTX-E-c (RGDfK)2 腺病毒增强靶向性，降低毒性腺病毒纳米粒在肿瘤细胞过度表达，多糖可增强水溶性和靶向性单克隆抗体-PTX抗表皮生长因子受体抗体MAD-PTX16共三十七页多糖(du tn)结合前药多糖(du tn)结合前药： EMC-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC-PTX （EMC: epsilon-maleimidocap-royl PABC: p-aminobenzyloxycarbonyl）maleimidePTX-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-

9、Ser-Leu-PABC断键部位由前列腺特定抗原切断Development of a novel prodrug of paclitaxel that is cleaved by prostate-specific antigen: an in vitro and in vivo evaluation study Eur J Cancer 2010 46(18) 17共三十七页腺病毒纳米(n m)粒腺病毒纳米粒：无修饰纳米粒： 腺病毒介导紫杉醇纳米粒 叶酸等修饰的纳米粒 1、叶酸-腺病毒-琥珀酸酐-PTX (FA-Ad-Suc-PTX） 2、叶酸-腺病毒-ICG02-谷氨酸-PTX (FA-A

10、d-ICG02-Glu-PTX) 叶酸修饰可以(ky)增强MDA-MB-23荷瘤小鼠肿瘤靶向性，延长滞留时间18共三十七页穿过(chun u)药物屏障型前药穿过(chun u)药物屏障型前药二十二碳六烯酸-紫杉醇（DHA-PTX） 共轭亚油酸-紫杉醇（CLA-PTX）DHA为人体必需脂肪酸，容易被肿瘤细胞吸收，药物分布时间长，耐受性好抑制癌细胞增殖和血管生成增强PTX的抗肿瘤作用，促进药物穿过血脑屏障19共三十七页联合(linh)用药型前药紫杉醇与阿霉素联合(linh)用药肿瘤组织内半胱氨酸蛋白酶过度表达，可释放药物；前药体积大，水溶性高20共三十七页混合(hnh)前药胶束21共三十七页聚合(

11、jh)胶束聚合(jh)胶束超分子核-壳结构纳米颗粒-生育酚琥珀酸PTX疏水改性壳聚糖胶束（cs-tos） NK105PTX-脱氧胆酸-N,O-羟乙基壳聚糖胶束（DHC）Genexol-PM Nanoxel-PM 20-430nm,以聚天冬氨酸为亲水部分203nm,可开发为口服给药系统载药量高，封装性好最大耐药量可提高三倍，提高药物分布浓度未来，多功能胶束有望解决肿瘤耐药性，降低副作用 mPEGPLA-PTX 已进入临床期实验 MPEGPDLLA装载多烯紫杉醇22共三十七页靶向胶束两性(lingxng)聚合物水溶性嵌段脂溶性嵌段脂溶性药物(yow)自组装连接抗体23共三十七页 -生育(shngy

12、)酚琥珀酸酯疏水改性壳聚糖（CS-TOS）该聚合物在水性介质中自行聚合，临界胶束浓度为5.8103 mg/ml.平均粒径约78nm，紫杉醇被包埋在分子或无定形状态的胶束。体外细胞毒性和溶血作用研究(ynji)发现此递送系统的有效性和安全性-生育酚琥珀酸酯羧甲基壳聚糖碳二甲胺（EDC)24共三十七页脂质体脂质体按照不同的直径大小以及内囊数目可分为以下几种类型(lixng)：直径小于100nm 的小单层脂质体（small unilamellar vesicles, SUV）；直径大于 100nm 的大单层脂质体（large unilamellar vesicles, LUV）；多层同心的多层脂质体

13、（multilamellar vesicles, MLV）；非同心多囊泡脂质体（multivescular liposomes, MVL）等25共三十七页脂质体脂质体 Lipusu第一个紫杉醇脂质体注射液LEP-ETU由1,2 -二油酰锡-丙三基-3-胆碱磷酸(DOPC)和胆固醇、双磷脂酰甘油摩尔(m r)比比例：90:5:5EndoTAG-11,2 -二油酰-三甲基铵(DOTAP),DOPC and PTX 摩尔(m r)比 :50:47:3聚电解质包覆脂质体组成的PTX阴离子聚丙烯酸涂布PTX-阳离子脂质体26共三十七页固体(gt)脂质纳米粒 固体脂质纳米粒（SLN）的研究(ynji)起始

14、于20世纪90年代，其是新型的亚微粒胶体给药系统，是一种以室温下为固态的天然的或合成的脂质或类脂。 1 、提高对水溶性抗癌药物的包封率 2 、改进药物的控释速率和释放程度 3 、避免SLN被网状内皮系统清除 27共三十七页固体(gt)脂质纳米粒固体(gt)脂质纳米粒（SLNs）泊洛沙姆F68F68 - SLNBrij78（聚氧乙烯20硬脂基醚）- SLNSLN作为药物制剂克服P-gp介导的多药耐药（MDR）羟丙基-环糊精紫杉醇固体脂质纳米粒28共三十七页生物降解聚合物纳米(n m)粒子生物降解(shn w jin ji)聚合物纳米粒子d-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)乳化聚D，L-乳酸-共

15、-乙醇酸（PLGA)包合物TPGS-b-PCL-ran-PGA两分子嵌段共聚物纳米载体29共三十七页30共三十七页树枝状大分子 树状大分子作为药物载体具有大容量的有效载荷，可结合不同的靶向，成像或小颗粒尺寸（直径2-10 nm）具有治疗作用的成分，成为多功能的输送体系，通过(tnggu)EPR效应促进药物在实体肿瘤部位的积累。31共三十七页胶束洗脱(x tu)支架（DES)治疗部位：血管(xugun)（动脉粥样硬化）治疗手段：植入药物，抑制血管再狭窄存在的问题：血管病变部位药物浓度低解决途径：DES紫杉醇可抑制平滑肌细胞的迁移和增殖PEC /紫杉醇支架具有缓释作用，较好的生物相容性TPGS-乳

16、化PLGA-PTX NPs有望成为第三代血管支架32共三十七页纳米(n m)水凝胶 水凝胶系统是一种常用局部给药系统，广泛用于局部抗肿瘤药物，局部药物浓度高，降低治疗带来的全身性副作用 如：热敏-CLA-耦合泊洛沙姆水凝胶 透明质酸（HA）原位交联水凝胶：提高药物腹腔潴留时间和疗效。 多响应纳米水凝胶：单甲基低聚乙二醇酯（OEGA）和含有丙烯酸单体，2 -（5,5-二甲基-1,3-二杨杂环己烷-2-氧基）丙烯酸乙酯（DMDEA)，双（2 -丙烯酰氧基）二硫交叉连接的细乳液聚合物，PTX包埋在凝胶和酸中，DTT刺激诱发(yuf)装载的PTX快速释放。33共三十七页Expert Opinion 虽

17、然纳米药物（ Abraxane、 Genexol-PM、 Lipusu）的可行性已经得到证明，但安全性仍然(rngrn)是个值得注意的问题，在纳米药物毒性研究未取得重大进展之前，不会有明确的答案。一般来讲，相对于不可降解的载体，生物降解载体更具有安全性。PTX给药系统研究的前沿领域在口服给药系统、靶向药物、具有协同效应的多药给药系统和纳米药物多种治疗癌症模式。纳米药物将会改变我们制造和服用药物的方式。34共三十七页思考(sko)与讨论 综合近几周对有关改善紫杉醇药效问题的解决方法的学习，思考以下问题,可能有助于我们更好的学习和参考改进方法： 结合(jih)药物分子结构和活性特点，如何选择合适的前药载体 载体小分子载体丁二酸、丁二酸酐、戊二酸、磷酸基、氨基酸和多肽 高分子聚合物载体PEG、HPMA、壳聚糖 连接臂乙酰酯、丁二酸、庚酸、氨基酸曼尼希基、多肽、柠檬酸35共三十七页Thank you !36共三十七页内容摘要改善紫杉醇药效问题方法。然而由其水溶性差，严重的副作用限制了紫杉醇的临床