晚期非小细胞肺癌一线治疗策略探讨

1、 晚期NSCLC一线治疗 策略探讨基因变化静息通路激活正常结构变化功能蛋白合成指令信息传导 细胞增殖血管生成凋亡抑制肿瘤转移各种因素症状,死亡化学治疗靶向治疗根本治疗 肿瘤的药物治疗进展 推进治疗模式的转变对症治疗 NSCLC的差异性2个关键的生存试验ISEL和BR21(Phase3)(欧美人为主体的试验)2个试验都显示出了对晚期治疗失败的没有更好治疗的NSCLC的 有效性特征性人群亚洲人种非吸烟者女性腺癌EGFR突变或扩增群体有效有效率分别为8%和8.9%中位生存分别为5.6月和6.7月Thatcher N. Lancet, 2005,366(29):1527-1537Frances A.

2、N Engl J Med, 2005,353(2):123-13212.4-18.9 %18.1-24.7 %14.4-14.7 %11.9-13.9 %非特征性人群非亚洲人种吸烟者男性非腺癌6.8-7.5 %3.9-5.3 %5.1-6.0 %4.1-4.8 %亚洲人的中位生存在10-13个月NSCLC异质性CellularDedifferentiationGrowthDysregulationUnlimitedCell DivisionAngiogenesisLoss ofApoptosisInvasion andMetastasisNatural History of CancerMol

3、ecular Events in CancerAberrantSignal TransductionSecretion ofAutocrine Growth FactorsSecretion ofMatrix MetalloproteinasesExpression of OncogenesLoss of Tumor Suppressor GenesSecretion of Angiogenic Growth FactorsDysregulation of Growth Factors or ReceptorsPDGF receptorfamilyPDGFR-aPDGFR-c-Fms(CSF1

4、-R)c-Kit(SGFR)Flt-1Flk-1Flk-2 (Flt-3)Flt-4ExtracellularregionIntracellularregionEGFreceptorfamilyEGFR NeuErbB3InsulinreceptorfamilyINS.RIGF1RFGF receptorfamilyFlgN-FlgBekFGFR-3FGFR-4EPH/ECKFamilyEphEckElkEekHek TRK familyTrkTrk-BTrk-CN-FlgTRK-B (TK-)Flt-1Flk-1Ros/Sevfamily:c-RosSevenlessLtkMet/SeaFa

5、milyMet (HGFR)c-Sea?Axl/ArkfamilyAxlArkRetTie: IgG-like domain: Cysteine-rich box: EGF-like repeats: Fn type III repeats: Transmembrane helix: Plasma membrane: Catalytic domainaaaReceptor Tyrosine Kinases Overexpressed in Breast CancerVEGF Ligands and ReceptorsPlGFVEGF-BVEGF-CVEGF-DVEGFR-3(Flt-4)VEG

6、FR-2(Flk-1/KDR)VEGFR-1(Flt-1)PlGF = Placental growth factorVEGF-AssAngiogenesisAngiogenesisLymphangiogenesisLymphangiogenesis晚期非小细胞肺癌一线治疗化疗优于最佳支持治疗；三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较；EGFR-TKI靶向药物使用的时机和策略；化疗优于最佳支持治疗1995年：含顺铂化疗 vs BSC Adapted from: NSCLC Collaborative Group, Br Med J 1995P=0.0001Supportive Care Plu

7、s ChemotherapySupportive CareTime from randomisation (months)06121824Percentage Survival0102030405060708090100化疗与单用支持治疗比较的荟萃分析研究设计：研究对象:来自16项随机对照研究的2714例NSCLC患者化疗+支持治疗支持治疗Vs. 研究目的：评估化疗对NSCLC生存期的作用NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25化疗与单用支持治疗比较的荟萃分析研究结果：加用化疗，HR

8、=0.77，死亡风险降低23%， p 0.0001 ； MST 增加1.5个月；1年生存率改善9%NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25铂类为基础的三代化疗方案是一线标准治疗随机临床研究证明，下述以铂类为基础的三代化疗方案是晚期NSCLC的一线标准治疗顺铂 + 长春瑞滨顺铂 + 健择卡铂 + 紫杉醇顺铂 + 多西紫杉醇铂类为基础的三代化疗方案是一线标准治疗研究者研究名称研究设计KellySWOG 9503顺铂/长春瑞滨 vs.卡铂/泰素SchillerECOG 1594顺铂/泰素

9、vs. 顺铂/泰素帝vs. 顺铂/健择 vs. 卡铂/泰素ScagliottiILCP顺铂/健择 vs. 顺铂/长春瑞滨vs. 卡铂/泰素FossellaTax326顺铂/长春瑞滨 vs. 顺铂/泰素帝vs. 卡铂/泰素帝RosellBMS顺铂/泰素 vs. 卡铂/泰素SmitEORTC顺铂/泰素 vs. 顺铂/健择Kubota FACS顺铂/伊立替康 vs. 顺铂/健择 vs.顺铂/长春瑞滨 vs.卡铂/泰素Authors Regimen No RR% MS(mos) 1-y%Kelly Tax/CBP 208 25 8 38(SWOG9509) VNB/CDDP 202 28 8 36Sc

10、hiller Tax/CDDP 292 21 8.1 31(ECOG1594) Gem/CDDP 288 21 8.1 36 Doce/CDDP 293 17 7.4 31 Tax/CBP 290 15 8.3 35Scagliotti Gem/CDDP 205 30 9.8 37(ILCP) Tax/CBP 201 32 9.9 43 VNB/CDDP 201 30 9.5 37 Fossella Doce/CDDP 408 32 11.3 46 (TAX326) Doce/CBP 406 24 9.1 38 VNB/CDDP 404 25 10.1 41铂和三代新药的二联作为一线的疗效非选

11、择化疗的地位1.合适的化疗能延长晚期NSCLC的生存2.各个不同的三代新药和铂的联合未发现生存 上的差异,但在疾病控制上以吉西他滨和多西 他赛为好.周期数以4-6个为好.3.非选择性治疗其疗效已近平台.要使疗效进 一步提高新药的出现和治疗模式的改变可能 是重要的三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较ECOG 1594试验设计分层因素:病情发展程度(IIIB vs IV 或复发)PS (0,1 vs 2)体重减轻 (Y/N)脑转移 (Y/N) 紫杉醇 135 mg/m2 d 1 顺铂 75 mg/m2 d 2 紫杉醇 225 mg/m2 d 1 卡铂 AUC = 6 d 1 泰索帝 75 mg

12、/m2 d 1 顺铂 75 mg/m2 d 1 顺铂 100 mg/m2 d 1 健择 1,000 mg/m2 d 1, 8, 15A组*q 3 wk D组q 3 wkC组q 3 wkB组q 4 wk随机分组N = 1155*对照组Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.ECOG 1594: 结果 (所有试验组)ECOG 1594: A 组(顺铂/紫杉醇) 和 B 组 (顺铂/健择) 的比较ECOG 1594试验结果：健择 /顺铂方案的TTP时间显著长于其他方案3.4月 泰素+顺铂4.2月 健择+顺铂Log-rank p-value=0.00

13、11.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0051015202530(月)疾病进展时间(TTP)Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.在三代化疗药物中哪个疗效最好呢？健择的Meta分析证明了这个问题Le Chevalier T1, Brown A2, FitzGerald P2, Aristides M2,Natale R3, Scagliotti G4, Vansteenkiste J5, Van Meerbeeck J L6, Rosell, R7, Rudd R M8, Danson S9, Thatcher N9, Manego

14、ld C10, Pujol J-L11, Stahel R12, Zandvijks N van13, Gridelli C14, Crino L, Schiller J151Institute Gustave-Roussy, Villejuif, France, 2M-TAG, London, UK, 3Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, USA, 4Universita di Torino, Italy, 5University Hospital Leuven, Belgium, 6University Hospital Dijkzigt,

15、Rotterdam, Netherlands, 7Institut Catala dOncologia, Barcelona, Spain, 8St Bartholomews Hospital, London, UK, 9Christie Hospital, Manchester, UK,10Thoraxklinik, Heidelberg, Germany, 11Hopital Arnaud de Villeneuve, Montpellier, France, 12Universitaetsspital, Zurich, Switzerland, 13Netherlands Cancer

16、Institute, Amsterdam, The Netherlands, 14Moscati Hospital, Avellino, Italy, 15University of Wisconsin, USA. Le Chevalier et al Lung Cancer 20052005年Meta分析表明健择联合顺铂 vs 非健择联合顺铂的生存绝对获益为3.9%， p0.001 另外，2008年来自于10个临床研究的资料表明：健择联合顺铂 vs 非健择联合顺铂的方案比较 以健择为基础的方案绝对获益：1年的绝对生存获益为5.1% (p0.001)Stahel et al ICACT 200

17、8健择/顺铂治疗晚期非小细胞肺癌生存资料的荟萃分析结果2002年12月31日以前背景:一些随机试验结果显示健择/顺铂与其他含铂的化疗方案的比较，可以延长疾病进展时间(TTP)目的：应用荟萃分析在统计效能方面的优势来判断是否健择/铂类较其他含铂方案可以提高生存期和疾病进展时间(TTP)研究设计：试验标准所有截止到2002年12月发表的或公开获得的文献的系统回顾2002年12月31日前公开发表的文章主要数据库：CancerLit, Current Contents, EMBASE, Medline, PreMedline注册试验：最新的对照试验，政府临床试验大会文章，如ASCO已发表的提要结果：文

18、献检索入选15项试验用于最终回顾2项试验未入选的原因是所报道的生存数据不充分(Parente et al. 2000)试验背景中患者随机性差(Grigorescou et al. 2002)其中7项试验由原研究者提供补充数据只有11项试验同时报道了疾病无进展生存期(PFS)和总生存期的数据研究设计: 分析亚组 1顺铂单药或“第1代或第2代”联合铂方案” (依托泊甙，异环磷酰胺，丝裂霉素，长春花碱）共5 项试验 (1900 例)亚组 2“第3代药物联合铂类的方案” (长春瑞宾/紫杉醇类)共8 项试验 (2600 例)基础分析 所有含铂类的方案 (13项试验，4500例患者)160/159GC/P

19、CVan Meerbeeck 200146/46GCb/VCThomas 2002288/288/289/288GC/PC/DC/PCbSchiller 2002205/201/201GC/PCb/VCScagliotti 2002260/262GC/CSandler 2000212/210GCb/MICRudd 200262/62/63GC/VC/MVCMelo 2002125/125GC/VCGridelli 2002184/184GCb/MIC or MVCDanson 2001155/152GC/MICCrino 199960/60GC/VCComella 200035/41GC/VC

20、Chang 200169/64GC/ECCardenal 1999病例数治疗方案 试验结果: 纳入的研究概况C: cisplatin, Cb: carboplatin, D: docetaxel, E: etoposide, G: gemcitabine, MIC: mitomycin, ifosfamide, cisplatin; MVC: mitomycin, vinblastine, cisplatin; P: paclitaxel, V: vinorelbine 4249173945561861病例数 总数 健择治疗组1113有资料的试验组疾病无进展生存期总生存期结果结果: 总生存期和

21、疾病无进展生存期(PFS)结果: 疾病无进展生存期(PFS) Vs. 第1、2代药物联合铂类方案Vs. 第3代药物联合铂类方案结果: 疾病无进展生存期(PFS)健择/铂类方案 (N=1739)其它含铂方案 (N=2510)Progression-free survival probability4.2% (year 1)绝对受益0.87 (0.82-0.93)*风险比5.14.4中位疾病无进展生存期, 月 健择/铂类 其他含铂方案疾病无进展生存期结果*健择治疗组在统计学上显著降低风险比率结果: 疾病无进展生存期(PFS)P0.001结果: 总生存期Vs. 第1、2代药物联合铂类方案Vs. 第3

22、代药物联合铂类方案结果: 总生存期健择/顺铂方案 (N=1861)含铂其他方案 (N=2695)3.9% (year 1)绝对受益0.90 (0.84-0.96)*风险比率98.2中位生存期, 月 健择/铂类 其他含铂方案总生存期结果*健择治疗组在统计学上显著降低风险比率结果: 总生存期P0.0012005年荟萃分析研究设计T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.健择 + 铂其他含铂方案Vs. 研究对象: 所有在晚期非小细胞肺癌中比较含健择铂类化疗与其他含铂化疗的单个研究研究目的：评估是否有一种治疗方案在晚期非小细胞肺癌中有优势健

23、择 /铂类方案 (N=1739)其它含铂方案 (N=2510)疾病无进展生存期(PFS)2005年荟萃分析T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.5.1月 vs. 4.4月p0.001研究结果：健择 /顺铂方案 (N=1861)含铂其他方案 (N=2695)受益(相对): 11% (绝对): 3.9% 总生存期（OS）T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.2005年荟萃分析9.0月 vs. 8.2月p0.001研究结果：亚组分析：风险比 (HR, 95%CI)*p2

24、cm)-IIIA NSCLC既往未放化疗ECOG PS0-1年龄2cm的IA-IIIA期NSCLC患者可行且毒性可耐受，有必要进行进一步的研究健择联合卡铂双周方案辅助治疗术后IA(2 cm)-IIIA期NSCLC：II期研究Oda M et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 7598.健择卡铂术后辅助化疗Oda M et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 7598.入组完全切除的IA (2cm)-IIIA NSCLC既往未放化疗ECOG PS0-1年龄2cm的IA-IIIA期NSCLC患者可

25、行且毒性可耐受，有必要进行进一步的研究一项手术与健择顺铂新辅助后手术治疗早期NSCLC的随机III期研究Ch.E.S.T随访数据Scagliotti GV et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs.7508. Ch.E.S.T研究设计研究目的：术前3周期健择顺铂方案对照单纯手术是否能延长IB-IIIA期 NSCLC的3年PFS入组条件未接受过化疗临床分期IB (T2N0)/II (T1-2N1, T3N0) 或部分IIIA (T3N1)ECOG PS 0-1主要终点：3年PFS次要终点OS复发部位手术死亡率其他毒性与健择顺铂相关的缓解率与毒性Scagli

26、otti GV et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs.7508. Ch.E.S.T研究设计分层IB/IIA V. IIB/IIIA研究中心随机分组A组 (n=141)随机后14天内手术B组 (n=129)顺铂75 mg/m2, d1健择1,250 mg/m2, d1,8每3周/周期3周期化疗后3-6周内手术随访Scagliotti GV et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs.7508. Ch.E.S.T研究结果Scagliotti GV et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl

27、. Abs.7508. Ch.E.S.T研究结论新辅助化疗耐受性良好85%病人接受了3周期化疗92%病人接受了至少2周期化疗 新辅助化疗缓解率为35%S9900研究：41%LU22研究：49%结果由于早期截至所以有所限制新辅助化疗组较单纯手术组3年PFS增加5%(3年OS增加7%)新辅助化疗的显著性优势只在IIB-IIIA期亚组得到体现Scagliotti GV et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs.7508. Alimta在一线化疗的作用培美曲塞/卡铂与健择/卡铂一线治疗IIIB-IV 非小细胞肺癌的研究挪威肺癌组的随机III期研究B. H. Gr

28、nberg, R. Bremnes, U. Aaseb, P. Brunsvig, . Fltten, H. Hjelde, F. Wammer, F. Stornes, T. Tollli, S. H. Sundstrm PC Vs GC III 期临床研究随机培美曲塞和卡铂（N219）培美曲塞500mg/m2 d1卡铂 AUC=5(Calvert) d14疗程或疾病进展或不能耐受毒性q3wk健择和卡铂 （N218）健择 1000mg/m2 d1 & 8卡铂 AUC=5(Calvert) d14疗程或疾病进展或不能耐受毒性所有病人补充维生素大于75岁的病人接受75的剂量q3wk主要研究终点：

29、QoLASCO 2007PC Vs GC III 期临床研究ASCO 2007培美曲塞/顺铂 (PD)与吉西他滨/顺铂 (GD)治疗进展期NSCLC病人的III期随机对照试验JMDB:力比泰/顺铂 Vs.吉西他滨/顺铂一线治疗NSCLC的研究设计随机、III期、非劣效性设计试验IIIB/IV期NSCLC一线治疗每3周方案，最多6个周期随机因素ECOG PS 分期 脑转移史 性别病理学类型(组织学 Vs. 细胞学)两组均接受叶酸、维生素B12以及地塞米松Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (28). 随机分组力比泰(n=862)500 mg/m2 I

30、V 每3周+ 顺铂75 mg/m2 第1天吉西他滨(n=863)1250 mg/m2 第1/8天+顺铂75 mg/m2 第1天PD vs GD III期临床研究III期非劣性检验主要研究终点：总生存期（HR1.176） -特定的组织学亚型分析次要研究重点：PFS与缓解率 -报道了毒性分析的比较PD vs GD III期临床研究患者特征PD vs GD III期临床研究PD vs GD III期临床研究PD vs GD III期临床研究无疾病进展时间总的生存时间腺癌与大细胞癌患者的PFS腺癌与大细胞癌患者总的生存JMDB研究：组织学类型与结果Scagliotti GV, et al. J Cli

31、n Oncol. 2008 (in press). *指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者JMDB研究：基线特征与总生存期所有患者 (N=1722)年龄65岁(n=1116)年龄65岁(n=606)女性 (n=514)男性(n=1208)高加索裔(n=1346)东南亚裔 (n=220)其他种族 (n=156)吸烟(n=1265)不吸烟 (n=250)ECOG PS 0 (n=612)ECOG PS 1(n=1110)组织学确诊(n=1145)细胞学确诊(n=577)IIIB期(n=414)IV期(n=1308)腺癌(n=846)大细胞癌(n=153)鳞癌(n=473)其他组织学类型(n=250

32、)Overall Survival Hazard Ratio with 95% CIHazard Ratio 1.081.230.670.840.950.890.990.920.950.911.000.931.340.880.930.980.840.880.970.940.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2Favors Cis/PemFavors Cis/GemScagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press). JMDB研究在NSCLC的地位力比泰/顺铂对照吉西他滨/顺铂:迄今晚期NSCLC一线治疗规模最大的随机、II

33、I期研究总生存和其他疗效终点两组相似力比泰/顺铂具有显著的临床安全性优势，尤其是3/4度血液系统毒性接受力比泰/顺铂的患者更少需要输注和补充生长因子力比泰/顺铂对腺癌和大细胞癌者生存显著优于传统三代化疗药NSCLC领域中第一项报道了含铂两药化疗的总生存期与组织学类型相关的前瞻性、III期研究力比泰/顺铂是晚期NSCLC一线治疗的一个新的理想方案基于此项研究美国FDA在2008年9月正式批准力比泰用于晚期NSCLC非鳞癌的一线治疗.1. Einhorn, L. 12th World Conference on Lung Cancer. 2007; Seoul, Korea.健择和力比泰(GP)新

34、辅助化疗一项II期单中心临床研究Sommers KE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs.7544. GP新辅助的II期临床研究Sommers KE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs.7544. 健择 1500 mg/m2 力比泰 500mg/m2第1、15、29、43天入组N=52年龄(岁)41-83男性26腺癌21IB16II18III18结果N=52CR2%PR33%SD59%3度不良反应6完成全部4个周期42疗效预测因素RRM1/TS研究结论每2周的GP新辅助方案耐受性良好并且缓解率可以达到3

35、5%，这与既往含铂方案新辅助化疗结果相似未来临床研究设计应考虑RRM1和TS作为可手术病人的选择因素所有病人均接受VB12、叶酸和地塞米松顺铂依托泊苷联合放疗后健择与健择多西他赛联合治疗IIIA/B期不可手术NSCLC的II期试验Movsas B et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 7597.研究方法与药物安全性Movsas B et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 7597.同步放化疗阶段顺铂50mg/m2 D1、8依托泊苷50mg/m2D1-5放疗61-62Gy7周内健择单药组健择

36、1000mg/m2 D1、8；q3w健择联合多西他赛组健择1000mg/m2 D1、8多西他赛75mg/m2 D1；q3w研究疗效结果Movsas B et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 7597.研究结论健择或健择联合多西他赛作为局部晚期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗耐受性良好初步结果显示健择联合多西他赛巩固治疗显著延长PFS，且95%可信区间与健择单药没有重叠如预期，联合方案引起更多毒性，尤其是骨髓抑制和乏力Movsas B et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 7597.肿瘤B

37、RCA1、RRM1、RRM2的mRNA表达水平与多西他赛/健择一线化疗NSCLC患者临床缓解率的相关性研究Papadaki C et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 8112.BRCA1、RRM1、RRM2的mRNA表达水平Papadaki C et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 8112.RRM2低表达与TTP/RR显著相关(p5%)Stage (III vs IV)PS: 0 - 1 vs 2Measurable disease (yes vs no)Statistics90% p

38、ower, 2-sided, 5% significance levelIRESSA Phase III Combination Trials in First-Line Treatment of NSCLC* INTACT-1 and INTACT-2Iressa with ChemoMed. survival10mo.10mo.IPASS (Iressa Pan ASia Study)Gefitinib(250 mg / day)Carboplatin (AUC 5 or 6) / paclitaxel (200 mg / m2) 3 weekly#1:1 randomisation*Ne

39、ver smokers, 100 cigarettes in lifetime; light ex-smokers, stopped 15 years ago and smoked 10 pack years; #limited to a maximum of 6 cycles Carboplatin / paclitaxel was offered to gefitinib patients upon progressionPS, performance status; EGFR, epidermal growth factor receptorPatientsChemonaveAge 18

40、 years Adenocarcinoma histologyNever or light ex-smokers*Life expectancy12 weeksPS 0-2Measurable stage IIIB / IV diseasePrimary Progression-free survival (non-inferiority)Secondary Objective response rate Overall survival Quality of life Disease-related symptoms Safety and tolerabilityExploratory Bi

41、omarkers EGFR mutation EGFR-gene-copy number EGFR protein expression EndpointsMok et al ESMO LBA 2, 2008Carboplatin / paclitaxelGefitinibMedian PFS (months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%48%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024Month

42、s0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSAt risk :Progression-free survival in ITT population609453 (74.4%)608497 (81.7%)NEventsHR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p0.0001GefitinibGefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of PFSPrimary Cox analysis with covariatesHR

43、1 implies a lower risk of progression on gefitinibCarboplatin /paclitaxelMok et al ESMO LBA 2, 2008EGFR突变和野生型的疗效Gefitinib Carboplatin / paclitaxelEGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013 Overallresponserate (%)(n=132)(n=129)(n=

44、91)(n=85)疗效的差异是有无EGFR突变,突变频率越高的人群疗效越好,反之相反. 由此可看出这是两种不同的肿瘤71.2%47.3%1.1%23.5%0 4 8 12 16 20 24 1.0 0.8 0.6 0.4 0.20 4 8 12 16 20 24 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 G - CP-PFS: EGFR 突变 VS EGFR无突变0.00.40.20.60.81.048121620240.00.40.20.60.81.0481216202400月HR(95%Cl)=0.48(0.36,0.64) p0.0001HR(95%Cl)=2.85(2.05-3.98)

45、p0.0001PFSEGFR突变者EGFR无突变者PFS by mutation status within treatment armsGefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time fr

46、om randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- groupM+, mutation positive; M-

47、, mutation negativeEGFR突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究研究人员# screenedEGFR 突变药物RRTTPInoue19916吉非替尼75%9.7 mosPaz-Ares21047127厄洛替尼82%13.3 mosSirera2312165厄洛替尼73.1%NSMok（IPASS）1217132吉非替尼71.2%10mosOkamato311832吉非替尼75%NDSutani410038吉非替尼78%9.4 mosMorikawa512346吉非替尼62%9.7 mosSequist69831吉非替尼55%11.4 mos1JCO 2006; 2-5ASCO

48、2006; 6ASCO 2007 IPASS等研究证实了EGFR突变检测与靶向治疗的相关性，使用EGFR-TKI之前应进行EGFR突变检测。 EGFR的基因突变主要包括19外显子缺失和21外显子L858R点突变两种类型。 对EGFR 突变患者进行的亚组分析结果表明，EGFR19外显子缺失患者在疗效上比EGFR21外显子点突变者稍占优势，前者在症状改善方面也优于后者。事后分析表明，EGFR基因拷贝数扩增能够预测EGFR-TKI疗效的原因在于该组包括了大量EGFR突变患者。在进行EGFR-TKI疗效预测时应以检测EGFR突变为主。 KRAS基因是EGFR 靶向治疗的负性预测因子，然而FLEX和SA

49、TURN研究均没有证实其是疗效预测因子，与既往的报道相矛盾。IPASS研究分子标志物评估的问题较小标本突变分析失败率大概60%，较大的活组织活检失败率仍然有24%； 活组织的显微解剖来检测突变在常规上不太可能；在同一个肿瘤灶内分子标志物的水平会有变化，而在同一个病人不同的肿瘤病灶分子标志物的水平也不同； IHC 30-33% FISH 26-30 % Mutation 44% 哪一个最重要? 使用不同的抗体： 24%的不一致；Eberhard et al J Clin Oncol 2008化疗能诱导M期停滞和细胞凋亡，而这种停滞和凋亡能被厄罗替尼的抗肿瘤细胞活性所增强凋亡厄罗替尼能诱导 G1

50、停滞，从而进一步影响了化疗在M期的活性厄罗替尼 化疗药物 化疗药物 厄罗替尼G1MSG2Cell Cycle凋亡G1MSG2Cell Cycle凋亡化疗药物和靶向药物不同序贯用药的效果比较：肿瘤反应的模型Gumerlock et al ASCO 2003 Abstract 2661Li et al Clin Cancer Res 2007亚洲NSCLC一线厄罗替尼序列化疗的临床研究 (FASTACT)Stratified by center, stage,histology, smoking statusLee et al Proc ASCO 2008 abst 8031 GC-E GC-Pl

51、PFS mo 7.2 5.5 p = 0.005健择 (d1, 8) +顺铂 or 卡铂 (d1)+ 厄罗替尼 (d15-28);q4wks x 6 cycles健择 (d1, 8) +顺铂 or 卡铂 (d1)+ 安慰剂 (d15-28);q4wks x 6 cycles厄罗替尼150 mg/day安慰剂初治stage IIIB/IVNSCLCPDPD11R厄洛替尼vs.安慰剂在二、三线治疗比较的III期临床研究 随机分组厄洛替尼 150 mg daily安慰剂 “150 mg” daily分层因素:研究中心PS, 0/1 vs 2/3对之前治疗的反应 (CR/PR:SD:PD)以往治疗方案

52、种类 (1 vs 2)是否用铂类 (Yes vs no)正/曾吸烟患者不能从厄洛替尼治疗中受益*Log-rank testTreatment interaction test p= 0.02 (significant)Time (months)0510152025从不吸烟HR=0.42 (0.280.64), p0.001Placebo (n=42)Tarceva (n=104)Time (months)1.000.750.500.250HR=0.9 (0.71.0), p=0.141*Placebo (n=187)Tarceva (n=358)Survival distribution fu

53、nction1.000.750.500.250051015202530正/曾吸烟HR=0.9 (0.71.0), p=0.141*Placebo (n=187)Tarceva (n=358)TRIBUTE研究: KRAS突变与OS研究结果: KRAS突变患者加用靶向药物治疗降低疗效Zhu C-Q et al. J Clin Oncol 2008; 26: p 4BR.21研究结果: KRAS突变患者加用靶向药物治疗降低疗效一项日本的研究认为将EGFR-TKI用在二线及三线是比较合适的选择；研究设计：回顾分析720例用吉非替尼治疗的患者，其中使用吉非替尼单药缓解的患者共计有190例44例患者（2

54、3）使用吉非替尼作为一线治疗，146例患者（77）作为二线及以上治疗，中位随访时间为17.2月研究结论：在二线及以上吉非替尼治疗组的OS明显长于一线使用吉非替尼组的中位总生存（OS: 33 vs. 23月 p=0.0298）ASCO 2009 Kenmotsu H. et al., Abstract # 8068EGFR-TKI靶向药物使用的时机选择EGFR-TKI靶向药物使用的策略EGFR-TKI在选择的优势人群，即非吸烟或轻度吸烟的腺癌患者中有效即使在优势人群中， EGFR野生型的患者缓解率只有1.1，和安慰剂没有区别，在没有进行检测确认EGFR突变与否前，不应直接使用EGFR-TKI靶向药物如果患者存在KRAS突变，加用靶向药物治疗反而降低疗效一线使用化疗，二线或三线使用EGFR-TKI，患者能够有机会接受化疗和TKI；如果一线使用TKI，很多患者会因为身体状况的恶化失去接受化疗的机会；因此，及时在优势人群中，一线使用化疗，二线或三线使用TKI，是一个合理的选择； 不良反应发生率更低的EGFR-TKIThatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537. Shepherd FA, et al. NEJ