临床药学和药物临床试验课件

1、临床药学与药物临床试验一、临床药学 临床药学是通过药师直接参与医生对患者的临床治疗、接受用药咨询、参加病案会诊、向患者提供多方位药学服务一门理论与实践密切结合、以人为本、重点研究药物临床合理应用、最大幅度地实现用药驱病的本质特征（而不是药品的商业特征）、独立的综合性学科。 目前医院开展的临床药学工作，根据各自开展的情况大致分为三个层次： 一是被动地开展工作，编辑药讯、审核处方、提供药物信息和进行用药咨询 ； 二是主动和被动相结合地开展工作，设立临床药师，和医师一起查房、查病历、写药历，参与临床药物治疗工作、药品不良反应报告收集整理、抗生素等药物合理应用指导； 三是主动地开展工作，利用HPLC、

2、TDX、LC-MS等设备仪器，开展TDM实验工作，以及进行药物生物利用度研究，利用实验和研究结果指导临床合理用药。二、临床药学科研思路1、药物生物利用度的研究；2、不同人群药物生物利用度变化规律研究；3、药物的作用机理与个体化变化规律研究；4、药物不良反应预警研究；5、中西药物合用协同作用研究；6、中西药物合用减毒增效研究；7、药物适应症中适宜人群和不适人群研究；8、药物在患者体内的药代动力学研究 .三、临床药学科研方法1、现代分析仪器的的应用，科研平台的搭建；2、跨学科集成研究。四、临床药学研究与药物临床研究临床药学研究 药物临床研究 没有规定 有法律依据药物临床研究临床试验和生物等效性试验

3、申请新药注册，应当进行临床试验或者生物等效性试验。申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究需进行临床研究的，化学药品可仅进行生物等效性试验需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品，应当进行临床试验在补充申请中，已上市药品增加新适应症或者生产工艺等有重大变化的，需要进行临床研究。药物临床试验质量管理规范中“临床试验”的定义 任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药物的疗效与安全性。药物临床试验应用范围新药临床试验上市药的再评价新的用药方案的研究临床试验的作用1 明确适应症

4、2 比较疗效3 确定给药方案4 观察不良反应 试验前的准备工作SFDA的批文药物检验报告研究者手册审核参与单位及其研究者的资质制订试验方案、知情同意书获取伦理委员会批文试验前报SFDA备案的资料确定的临床试验方案、 知情同意书样本 负责单位的主要研究者姓名参加研究单位及研究者名单伦理委员会审核同意书五、药物随机对照临床试验方案设计简介封面 题目 SFDA批文号：主要研究单位参加单位主要研究者联系电话申办单位联系人联系电话版本(设计时间、修订时间）研究背景 研究目的 研究设计 按法规并与批文要求一致如： 随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究 设计类型 1 、随机对照试验（RCT） 试验组-干预1-

5、结果1受试者 随机 对照组-干预2-结果2 原理简单，做好不易分层随机对照试验 试验药+放疗-结果1 III期 随机 安慰药+放疗-结果2鼻咽癌 试验药+放疗-结果1 IV期 随机 安慰药+放疗-结果2随机分组当样本大小、分层因素及分段长度决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机表随机表必须有可以重新产生的能力。也即当产生随机数的初值、分层、分段长度决定后能使这组随机数重新产生。 当中心数不多时，应按中心分层随机当中心数很多且每个中心的病例数不多时，可不按中心分层随机分层分段均衡随机的样例分层均衡 分段随机（每6例为一段，以下号码是就诊序号）病情 年龄 区号 1 2 3 4

6、5 6 ，7 8 9 10 11 12，13 14 15 16 17 18，19 20 21 22 23 24 轻 男 1- A A B A B B，A A B B B A， A B B B A A， B B A B A A，症 女 2- B B A B B A, B A B A A B，A B B A A B， A A B B B A，-重 男 3- A A B B A B, A B B A B A，B B A B A A， B A A B B A， 症 女 4- A B B A B A, B B A A A B，B A B A A B， A B A A B B， 2 、配对设计 异体配对:

7、 年龄、性别、分期、分类等“门当户对” 自身配对:部位左右 时间先后 其它设计类型3、 交叉设计 A药 A药 病人 随机 B药 B药 即可同时期比较，又可前后比较国产和进口止呕药比较的交叉设计 第1疗程 第2疗程 国产药 国产药 受试者 进口药 进口药随机4 撤药研究 停药-观察-结果1 病人随机 用药-观察-结果25 历史对照 可比性? 用于罕见病及预后极差的疾病6 多中心研究 例数分配、一致性评价、资料的合并多中心研究试验方案由各中心的主要参加者制定试验中召开中期会议各中心同期进行试验各中心样本数应符合统计学要求相同程序管理药品等同一方案培训研究者多中心研究建立标准化的评价方法数据资料应集

8、中管理与分析保证各中心研究者遵从试验方案加强监查员的职能起草总结报告多中心研究统计学指导原则各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例相同当主要指标可能受主观影响时，必要时需进行一致性检验中心效应：CMH方法、 Mixed effect model 研究对象1. 适应症(诊断标准)2入选标准3排除标准4中止标准(提前退出)5. 剔除标准入选标准(举例) 病理确诊的初治鼻咽癌,病理类型为低分化鳞癌年龄1860岁功能状态：02（ECOG）III、IV期（92分期）依从性良好，可定期随诊WBC4.0X109/L, Pt100X109总胆红素、ALT或AST2N，血肌酐1.5N，血糖正常能理解和

9、签署知情同意书排除标准(举例) 1. 妊娠及哺乳期妇女(HCG检查)2. 伴有其它抗肿瘤治疗3. 伴有活动性结核、肝炎等感染性疾病4. 有恶性肿瘤病史5. 对本药成分过敏者6. 有心、脑、肺、肾、消化、神经精神系统等病变不宜化疗者7. 有甲亢、糖尿病等8. 剂量调整与中止用药出现重要器官功能异常药物过敏反应药物不良反应病情加重依从性差，严重违反治疗方案妊娠受试者提出各种原因破盲后其它情况，需停药者已痊愈患者一般不超过15%剔除标准纳入误诊病例不符合“入选标准”的受试者未用药或用药极少即中止的受试者无任何评价资料者被剔除者，不纳入疗效分析如第3条中因不良反应被剔除者，中止研究出现大范围的非预期不

10、良反应或者严重不良事件试验用药存在严重质量问题已证明试验用药无效受试者安全未得到有效保护试验中存在弄虚作假违反GCP其他情况的 研究例数的估算1. 按统计学方法计算2. 药物临床研究最低要求： I期：2030例 II期：100对 III期： 300例(试验组) IV期：2000例 生物等效性对照试验： 60对未在国内外上市销售的药品改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂已有国家药品标准的原料药或者制剂药品注册分类

11、（以化学药品为例）临床试验的最低病例数(试验组)要求： I期： 2030例 II期： 100例 III期： 300例 IV期： 2000例 1、2类人体药代动力学随机对照试验 100对 多个适应症：60对/个3、4类口服固体制剂： 生物等效性试验1824例 难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其它非口服固体制剂： 临床试验100对速释、缓释、控释制剂： 药代动力学的对比研究 临床试验100对 5类 6类口服固体制剂： 生物等效性试验1824例 难以进行生物等效性试验的口服固体制剂 溶出度、释放度比较试验非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与上市药品一致： 可免临床试验 对照 1 空白对照 2

12、安慰剂对照 3 标准对照（阳性对照）对照原则对照药应是已在国内上市销售的药品一般选标准对照或安慰剂对照仿制药以被仿药为对照改变剂型者以原剂为对照一类药最好以药典收载的的代表性药物为阳性对照，以安慰剂为阴性对照设盲不盲单盲双盲三盲双盲双模拟试验药物试验药规格、剂型对照药生产厂家、规格、剂型、批号药物包装标签药物登记、管理、储存、分发药物回收、清点其它治疗性药物药品编码药品编号 按随机数字 分层随机（如：101，316）盲底(一式二份) 一级： A: 101、102.、203 B: 103、201.、303 二级： A 对照药；B 新药解盲： 一级解盲：试验结束，核对CRF与签名后 二级解盲：统计

13、结束，作出统计判断后 层号顺序号应急信件：分组及用药情况随相应编码的试验用药品发至各研究单位一式二份密封由临床研究者和申办单位保存 紧急揭盲标准一旦揭盲，该病例中止试验应急信件与紧急揭盲分层分段均衡随机的样例分层均衡 分段随机（每6例为一段，以下号码是就诊序号）病情 年龄 区号 1 2 3 4 5 6 ，7 8 9 10 11 12，13 14 15 16 17 18，19 20 21 22 23 24 轻 男 1- A A B A B B，A A B B B A， A B B B A A， B B A B A A，症 女 2- B B A B B A, B A B A A B，A B B A

14、 A B， A A B B B A，-重 男 3- A A B B A B, A B B A B A，B B A B A A， B A A B B A， 症 女 4- A B B A B A, B B A A A B，B A B A A B， A B A A B B， 研究评估病例筛选签署知情同意书病史询问体格检查实验室检查影像学检查病理检查研究评估基线检查用药前完成评价可比性、双重比较 定期检查与随访安全性评估疗效评估疗效指标病因学症状体征实验室检查影像学检查主要指标与次要指标全局指标：痊愈、显效、好转、无效安全性评价不良事件、不良反应-因果联系判断严重不良事件-定义处理报告：医院有关部门研

15、究负责人员、主要研究者申报者监察员药监管理部门伦理委员会不良反应的判断、处理及记录药品不良反应报告和监测管理办法中的评价方法一致性评价多中心研究主要指标统一试剂、操作、判断标准培训一致性检验基础治疗与合并用药基础治疗方案合并用药哪些药不能使用哪些药在什么情况、什么时候、什么途径、什么剂量使用数据处理、统计分析研究者及时、正确、清晰、完整地将数据载入CRF监查员检查、确认所有CRF填写正确完整，与原始资料一致，如有错误和遗漏，及时要求研究者改正两名操作人员独立地输入数据库中用软件对两份输入结果进行比较统计学专业人员进行统计分析统计分析计划书统计分析报告计数资料统计方法的选择计量资料统计方法的选择结果分析对所有符合方案要求经随机分组进入研究、开始治疗的病例进行分析（intent-to-treat） 评价总的效果只对依从性好，基本完成治疗计划的病例进行分析（per-protocol） 评价“治疗”的效能