第十一章消化系统药物课件

1、第十一章消化系统药物课件 消化性溃疡胃及十二指肠溃疡为临床常见病、多发病 病因：攻击因子增强AND/OR防御因子减弱 攻击因子胃酸和胃蛋白酶 防御因子粘膜抵抗力（粘液、粘膜上皮细胞和良好营养及血液供应） 治疗方案：消除攻击因子和增强防御因子第一节 抗溃疡药物Antiulcer Agents抗溃疡药作用原理发展历程:1948年Folkow等发现H2受体，它不能被苯海拉明所阻断1964年Black等发现抑制组胺可选择性控制胃酸分泌1964-1967年，合成和筛选了200多种组胺结构类似物，但未找到拮抗剂。有人怀疑组胺拮抗剂的存在改变组胺的侧链时得到N-脒基组胺，产生激动和拮抗二种活性，提供了先导化

2、合物一、H2受体拮抗剂抗溃疡药物用非碱性基团硫脲取代强碱性胍基，得到第一个没有部分激动作用，有微弱拮抗作用的硫脲化合物 SK&F91851延长烷基侧链，得到化合物SK&F91863，为无激动作用的纯竞争性拮抗剂合成了N-甲基类似物布立马胺（Burimamide），为第一个临床药物，但口服吸收难引入硫醚结构，得甲硫米特（Metiamide），作用比布立马胺强10倍，但有肾脏损害和粒细胞减少副作用硫脲基的罪过1977年，以氰胍取代硫脲，得西咪替丁（Cimetidine），为治疗消化性溃疡的第一代H2受体拮抗剂进一步改变咪唑环、侧链及末端基团，形成一批新的疗效更好的替丁类药物（Tidines)X =

3、 H Y = CH2 Z =S 布立马胺X = CH3 Y = S Z = S 甲硫米特 X = CH3 Y = S Z = NCN 西咪替丁含柔性连接链类不含柔性连接链类二元芳(杂)环类按连接方式分为基本药效基团单元(1) 芳环结构；(2)极性基团1、组胺H2受体拮抗剂的基本结构咪唑类呋喃类噻唑类哌啶甲苯醚类 结构类型含柔性连接链类西咪替丁雷尼替丁法莫替丁罗沙替丁8化学名：N-氰基-N-甲基-N-2-（5-甲基-1H-咪唑-4基）甲基硫代乙基胍药理作用：抑制胃酸分泌，并可防止应激状态下的胃黏膜出血。选择性强，对H1和M受体几无作用。对细胞色素P-450酶有抑制作用；对雄性激素受体有拮抗作用西

4、咪替丁，Cimetidine咪唑类药代动力学：口服吸收迅速，生物利用度约70%，药物在体内一半代谢为无活性的亚砜，另一半以原形从尿中排出临床应用：治疗胃及十二指肠球部溃疡。中断用药后复发率高，故需维持治疗合成方法：乙酰乙酸乙酯用硫酰氯氯化后与甲酰胺环合得（I），再用硼氢化钾还原得关键中间体（II），然后与半胱胺缩合制成硫醚化合物（III），再与氰亚胺荒酸二甲酯（IV）缩合，甲胺取代制得产品有A、B、C、Z、H等多种晶型，不同晶型的产品物理常数不同用有机溶剂结晶得A型晶，mp. 139144，生物利用度及疗效最佳。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型，mp. 136144，疗效差 产品须规定

5、晶型分配系数比西咪替丁大50倍抑制胃酸分泌作用增加15倍极性大，亲水不能穿透生物膜生物利用度低前药脂溶性大可透过生物膜盐酸雷尼替丁，Ranitidine Hydrochloride化学名：N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-N-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐于1981年上市，到1987年全球销售量已超过西咪替丁，成为当时世界上销售最好OTC呋喃类药理作用：竞争性H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度约为西咪替丁的410倍，对H1受体和胆碱受体无拮抗作用，无细胞色素P-450酶抑制作用，无抗雄激素作用，对内分泌的影响小，未见中枢副作用药代动力学：吸收很快，12 h达血药浓度

6、高峰，生物利用度50%60%，30%经肝脏代谢为氮氧化物、去甲基物和硫氧化物等，50%以上以原形由尿排泄临床用途：治疗胃及十二指肠溃疡。停药后复发率低晶形：雷尼替丁游离碱很难结晶，但它的盐酸盐很容易从异丙醇等溶剂中结晶，熔点为143-144。晶形、熔点与结晶条件有关。从乙酸乙酯/乙酸中析出结晶的熔点为135-136合成方法：糠醇经Mannich 反应得5-二甲氨基甲基糠醇，经氯代得2-氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃中间体，与半胱胺缩合，再与N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺反应制得也可用会聚法合成：以2-氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃中间体与N-甲基-N-(2-巯乙基)-2-硝基乙烯脒直接缩合制

7、得脂溶性提高H2受体拮抗活性提高脂溶性提高H2受体拮抗活性同雷尼替丁生物利用度高达95%，作用久结构改造生物利用度低H2受体拮抗活性提高10倍有致癌性而淘汰结构改造H2受体的亲和性为西咪替丁2倍具抗幽门螺旋杆菌的活性H2受体的亲和性比西咪替丁强30倍化学名：3-2-(二氨基亚甲基)氨基-4-噻唑基甲基硫代-N-氨磺酰丙脒药理作用：目前选择性最高、作用最强、专一性最高的H2受体拮抗剂。对H1、M、N、5-HT以及、受体均作用，无抗雄激素作用药代动力学：主要自肾脏排泄。对肝酶细胞色素P450无作用。生物利用度40 50%法莫替丁，Famotidine噻唑类合成方法：临床用途：治疗胃、十二指肠溃疡，

8、消化道出血、胃炎、返流性食管炎结构改造哌啶甲苯醚类脂溶性、稳定性提高 强效、长效不含柔性连接链类 二元芳(杂)环类芳环和极性基团直接连接或通过刚性芳环相连 构象限制2、H2受体拮抗剂的构效关系碱性芳杂环易曲挠的链或芳环系统氢键键合极性基团（1）碱性芳杂环，Basic aromatic heterocycle咪唑参与受体相互作用：与受体受点谷氨酸残基阴离子结合 咪唑环被异噻唑或噁唑置换，碱性降低活性随之下降 被含碱性取代基的呋喃环、噻唑环置换，活性、选择性更高 用亲脂性更强的芳杂环如苯环、噻吩置换，活性下降（2）氢键键合的极性基团，Polar hydrogen-bonding group受体受点

9、：与受体发生氢键键合特点：有相似的几何形状和平面的电子系统 不易旋转，具相似CN键长和键角，成平面状排列 弱二性结构，Pka值相似，在生理时呈非离子态 具偶极和亲水性质 提高基团亲脂性，可提高活性，并可延长作用时间（3）连接基团，Connecting group以易曲挠旋转的柔性链联接 链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。从西咪替丁作用机制研究认为，链的长度与拮抗性有关。对咪唑类而言，将硫原子的位置移动，或用碳原子取代硫，或限制链的自由旋转曲挠都将使活性下降柔性链也可被刚性的芳环结构取代二、质子泵抑制剂，Proton Pump InhibitorH+ /K+-ATP酶为存在于胃壁分泌细管膜的跨

10、膜蛋白，由和二个亚基组成，亚基作为触酶，使ATP水解，产生能量输出H+ 离子，故H+ /K+-ATP酶又称为质子泵质子泵抑制剂可抑制胃酸分泌，效果明显优于H2受体拮抗剂根据质子泵抑制剂与酶作用的不同方式，分为可逆型和不可逆型两大类发展历程：1972年，意外发现吡啶硫代乙酰胺有抑制胃酸作用，并有肝脏毒性（可能与-CSNH2有关）用硫脒取代得到H7767，仍有抗胃酸分泌作用经系列结构改造，得到抗胃酸分泌作用很强、副作用小的吡考拉唑。机理研究：非H2受体拮抗剂，为质子泵抑制剂一批拉唑类抗胃酸分泌药物 Prazoles奥美拉唑 Omeprazole兰索拉唑Lansoprazole泮托拉唑Pantopr

11、azole沙唯拉唑 Saviprazole奥美拉唑，Omeprazole化学名：5-甲氧基-2(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑药理作用：为不可逆型质子泵抑制剂。抑制各种因素引起的胃酸分泌，作用强、持久。对H2受体拮抗剂不能抑制的胃酸分泌也很强的抑制作用。还能抑制幽门螺旋杆菌。临床用途：治疗胃和十二指肠溃疡。愈合率、症状缓解程度、疗程长短、耐受性和复发率方面均优于H2受体拮抗剂西咪替丁和雷尼替丁。三联疗法的配方之一。治疗卓-艾氏综合征（胃肠激素分泌紊乱胃泌素升高卓-艾氏Zolliger-Ellison综合征)合成方法： 3,5-二甲基吡啶经亲核取代、氧化、硝

12、化，再以甲氧负离子亲核取代硝基，乙酰化N-氧化物，经重排、水解、卤代，生成关键中间体3,5-二甲基-2-氯甲基-4-甲氧基吡啶，再与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合，氧化成亚砜制得。抑制复活抑制：弱碱性药物集中于泌酸小管口，在质子催化下发生Smiles重排，形成次磺酸和次磺酰胺活性物，与酶上巯基共价结合，形成二硫化酶抑制剂复合物，起到抑酶作用复活：复合物被内源性巯基化合物竞争，经碱催化的Smiles重排、肝脏中氧化而复活。前药循环奥美拉唑为外消旋体。在体内R-型和S-型代谢成相同的活性体，作用于酶，产生相同的抑制胃酸分泌的作用艾索美拉唑为S-型异构体，比R-型异构体代谢更慢，血药浓度更高，维持

13、时间更长，药效更好艾索美拉唑，Esomeprazole*疗效、稳定性和对壁细胞的选择性比兰索拉唑更优与细胞色素P450相互作用少，配伍应用面广稳定性和生物利用度更高清除HP能力高强4倍苯并咪唑类不可逆型质子泵抑制剂不可逆型质子泵抑制剂缺点：长期用药易引起胃酸缺乏，导致肠嗜铬细胞增生甚至胃癌的发生不可逆型质子泵抑制剂的构效关系：33可逆型质子泵抑制剂原理：多为弱碱性杂环化合物，质子化后能竞争酶上的K+ 高亲和部位，抑制酶的活性，从而阻断胃酸分泌，又称K+ 拮抗剂特点：可逆性抑制，作用时间短，能调节性减少胃酸的分泌，而不会造成过度抑制，避免胃酸缺乏症副作用抑制胃酸分泌保护胃黏膜的作用抑酸效果好药效

14、似奥美拉唑第二节 胃动力药和止吐药Prokinetic Drugs and Antiemetic Drugs一、胃动力药（Prokinetic Drugs）胃动力障碍可产生易饱、腹胀、恶心、呕吐等消化不良症状，影响食欲、进食和机体吸收营养，还可导致食物在胃中滞留延长，胃酸分泌增加，进而造成黏膜损害，加重胃炎和减缓胃动力，形成恶性循环。胃动力药（促动力药，促动药）：能增加胃肠蠕动，用于治疗胃肠道动力障碍的疾病（如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等）。1、胃动力药的类别及作用机制胃收缩蠕动力受神经、体液等调节。神经调节的主要神经递质有：乙酰胆碱（ACh）与胆碱受体结合产生平滑肌兴奋作用多巴

15、胺（DA）兴奋多巴胺受体抑制平滑肌收缩5-羟色胺（5-hydroxytryptamin, 5-HT） 作用于5-HT受体，其中5-HT1分布于中枢，与内脏感觉有关；5-HT3和5-HT4分布于胃肠道，与ACh释放和平滑肌运动和神经反射有关体液调节因子有胃动素等。第一代：甲氧氯普胺为1964年问世的第一个胃动力药，能拮抗中枢与外周多巴胺受体，兼有胆碱能效应，但有锥体外系反应副作用；发展历程：第二代：多潘立酮是第一个外周多巴胺受体拮抗剂，作用较强，无锥体外系反应副作用；第三代：西沙必利能激动5-HT4受体和增加释放乙酰胆碱而增强全胃肠道蠕动，但有心律失常副作用；莫沙必利为新型选择性5-HT4受体激

16、动剂，增强胃肠运动，但不影响胃酸分泌，无锥体外系反应等副作用；伊托必利具有D2受体拮抗和乙酰胆碱酯酶抑制的双重作用，能刺激ACh释放并抑制其水解，无锥体外系副作用。作用机制分类：多巴胺D2受体拮抗剂5-HT4受体激动剂胃动素（motilin）受体激动剂作用于胃动素受体，也可激动乙酰胆碱受体，促进胃肠道蠕动。人生长激素（ghrelin）释放肽生长激素促分泌物质受体的内源性配体，能促进生长激素分泌，调节进食。临床主要药物为多巴胺D2受体拮抗剂和5-HT4受体激动剂。化学结构分类：苯甲酰胺类（如甲氧氯普胺、西沙必利、莫沙必利等）苯并咪唑类（如多潘立酮）苯并呋喃酰胺类（如普卡必利）吲哚烷基胺类（如替加

17、色罗）2、多巴胺D2受体拮抗剂(Dopamine D2 receptor antagonists)化学名：N-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺分子含苯甲酰胺类结构，中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂。后续研究发现甲氧氯普胺对5-HT3受体也有轻度抑制作用，从而具有中枢性止吐作用。临床应用：改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效甲氧氯普胺(metoclopramide)化学名：5-氯-1-(1-(3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并d咪唑-1-基)丙基)-4-哌啶基)-2,3-二氢-1H-苯并d咪唑-2-酮分子具苯并咪唑结构。药理作

18、用：外周性D2受体的竞争性拮抗剂。分子极性较大，不易通过血脑屏障，因此无锥体外系反应。药代动力学：口服吸收迅速，生物利用度约15%，药物半衰期约8 h。主要在肝脏通过CYP3A4酶代谢，经胆汁排出。临床用途：促进胃的紧张性收缩和蠕动，加速胃排空，防止十二指肠胃反流，广泛用于治疗功能性消化不良及胃食管反流病。多潘立酮（Domperidone）盐酸伊托必利（Itopride Hydrochloride）化学名：N-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯甲基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐具苯甲酰胺类结构。新型促胃肠动力药，具双重作用机制，阻断D2受体活性刺激内源性ACh的释放，又可抑制乙酰胆碱酯酶(

19、AChE)活性，减少ACh的降解。增加胃十二指肠运动，加速胃排空，减少十二指肠胃反流，可明显缩短药物的起效时间，迅速缓解患者症状。无甲氧氯普胺的锥体外系副作用，无西沙必利的心律失常不良反应。用于治疗各种消化不良症状，增加胃、小肠动力，提高消化功能。3、5-HT4受体激动剂(5-HT4 receptor agonists)5-羟色胺是广泛的神经递质，5-HT受体族系分为7个成员(5-HT1 5-HT7)，共15个亚型。5-HT3和5-HT4受体与胃肠道运动和感觉功能的关系最为密切。5-HT3受体不仅可调节中枢性和外周性呕吐反射，改善内脏高敏感性，其拮抗剂用于止吐药。5-HT4受体可增强食道、胃、

20、十二指肠以及小肠的协调运动，促进胃肠道的排空。5-HT4受体激动剂的代表药物有西沙必利、莫沙必利、伦扎必利、替加色罗和普卡必利等。苯甲酰胺类5-HT4受体激动剂是在甲氧氯普胺的基础上发展起来的，主要通过兴奋5-HT4受体，增加乙酰胆碱释放，还有轻微的5-HT3的拮抗和拮抗D2受体的作用。5-HT4受体激动剂对离体回肠的兴奋作用强度次序依次为西沙必利、莫沙必利、伦扎必利和甲氧氯普胺。枸橼酸莫沙必利（Mosapride Citrate）化学名：4-氨基-2-乙氧基-5-氯-N-(4-(4-氟苯甲基)-2-吗啉基)甲基)苯甲酰胺枸橼酸盐二水合物药理作用：选择性5-HT4受体激动剂，能兴奋胃肠道胆碱能

21、中间神经元和肌间神经丛的5-HT4受体促进ACh释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用。选择性好，对中枢多巴胺D2受体、肾上腺素1受体、5-HT1及5-HT2受体均无亲和力，无锥体外系综合征及心律失常不良反应。临床用途：治疗功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀、上腹痛等消化道症状，也用于胃食管反流性疾病。呕吐为复杂的机体保护性反射反应。引起的原因有某些疾病、妊娠、放疗、化疗等。化疗诱发的恶心和呕吐(CINV) 主要通过化疗药物刺激胃肠道，引起胃肠嗜铬细胞大量释放神经递质，神经递质与相应受体结合产生的神经冲动传入呕吐中枢而导致呕吐。化疗药物还能直接刺激催吐化学感受区(CTZ)，进而

22、传递至呕吐中枢引发呕吐；导致呕吐的神经递质主要有乙酰胆碱、组胺、多巴胺、5-HT和P物质等。多巴胺通过结合多巴胺D2受体、5-HT通过结合5-HT3受体、P物质通过结合神经激肽-1（NK1）受体，刺激CTZ及呕吐中枢，激发呕吐反应。二、止吐药（Antiemetic Drugs）早期的主要止吐药：类固醇类（如地塞米松、强的松），抑制体内缓激肽、5-HT和前列腺素释放，从而抑制恶心呕吐；噻嗪类（如氯丙嗪、异丙嗪、三氟拉嗪等），抑制CTZ，对各种呕吐均有效；抗组胺药（如苯海拉明、茶苯海明等），抑制呕吐中枢，兼有止吐和镇静作用；抗胆碱能药（如东莨菪碱等）过抑制迷走神经和前庭神经而起作用，可用于防治晕动

23、病呕吐；丁酰苯类(如氟哌啶醇)，通过阻滞中枢多巴胺受体而发挥镇静、镇吐作用；多巴胺D2受体拮抗剂（如甲氧氯普胺和多潘立酮），具促胃动力和止吐作用。1、止吐药的类别及作用机制当前主要止吐药：新型的5-HT3受体拮抗剂止吐药，通过阻断中枢和外周神经中的5-HT3受体而发挥止吐效应，效率高、耐受性好，且无锥体外系反应，已成为目前主要的止吐药物，特别是用于防治CINV。NK1受体为止吐药物的新靶点，P物质作用于NK1受体致吐， NK1受体拮抗剂为新一代的止吐药物。 早期发现可卡因(Cocaine)和胃动力药甲氧氯普胺也能拮抗5-HT3受体，以此分子结构及5-HT化学结构为先导，发现了寻找活性更高、选择

24、性更好的5-HT3受体拮抗剂。2、5-HT3受体拮抗剂生物电子等排发现历程：第一代药物第二代药物按化学结构分类：苯甲酸或取代苯甲酸的酯和酰胺，如可卡因和甲氧氯普胺等；芳杂环羧酸的酯和酰胺，如托烷司琼、格拉司琼、多拉司琼、阿扎司琼、阿洛司琼和帕洛诺司琼等；芳杂环的酮，如雷莫司琼、昂丹司琼、西兰司琼等；其他类别，如芳基哌嗪衍生物等。 细胞毒性药物化疗引起小肠嗜铬细胞释放5-HT，通过5-HT3受体引起迷走传入神经兴奋从而导致呕吐反射，而5-HT3 R拮抗剂可阻断这一反射发生。临床上用于化疗和放射治疗引起的恶心呕吐。 X-射线化疗药物 5-HT 5-HT3 R拮抗剂 5-HT3 R 呕吐 5-HT3

25、 R拮抗剂 5-HT3 R激动剂 阻断 阻断盐酸昂丹司琼（Ondansetron Hydrochloride）化学名：（dl）2,3-二氢-9-甲基-3-(2-甲基咪唑-1-基)甲基-1H-咔唑-4-酮盐酸盐二水合物分子含一手性碳，优映体(eutomer)为R型，临床上使用外消旋体。药理作用：高度选择性外周神经元和中枢神经系统内5-HT3受体拮抗剂，而对5-HT1受体、5-HT2受体、肾上腺素1、2和1受体、胆碱受体、GABA受体、组胺H1和H2受体、NK1受体等均无拮抗作用。药代动力学：口服吸收迅速，生物利用度约为60%，消除半衰期约3小时，血浆蛋白结合率为75%，主要在肝脏代谢。盐酸帕洛诺司琼，Palonosetron Hydrochloride 化学名：2-1-氮杂双环2,2,2辛-3S-基-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1H-苯并de异喹啉-1-酮盐酸盐为第二代5-HT3受体拮抗剂。其化学结构含一个稠合的