ASCO晚期非小细胞肺癌研究进展课件

1、 ASCO晚期非小细胞肺癌研究进展一线治疗比较厄洛替尼与卡铂联合吉西他滨一线治疗EGFR突变阳性的中国晚期NSCLC患者的III期研究：OPTIMAL的总生存结果Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.OPTIMAL：研究设计与最初报告的结果厄洛替尼(n=83)卡铂+吉西他滨(n=82)复发或晚期IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突变既往未化疗ECOG PS 0-2N=165主要终点PFSR男性：40%吸烟：30%腺癌：87%中位PFS (月)厄洛替尼13.1吉西他滨+卡铂4.6HR=0.1695%CI=0.10-0.26P0.000110080

2、604020005101520厄洛替尼 (n=82)吉西他滨联合卡铂 (n=72)时间 (月)PFS (%)OPTIMAL：OS051015202530354000.20.40.60.81.0时间 (月)OS (%)厄洛替尼 (n=82)：中位22.69个月吉西他滨/卡铂 (n=72)：中位28.85个月HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915OPTIMAL：化疗组后续接受TKI的OS分析00.20.40.60.8010201.04030时间 (月)OS接受TKI (n=51)：中位31.44个月不接受TKI (n=21)：中位11.66个月P0.0001OPTIMAL：研

3、究结论OS缺乏统计学显著性差异的原因可能在于卡铂/吉西他滨组后续有较高比例的患者交叉接受EGFR-TKI研究后续治疗对OS影响补充分析提示厄洛替尼对于EGFR突变阳性患者的生存改善作出重要的贡献由于厄洛替尼在PFS、生活质量以及耐受性方面具有的显著性优势提示厄洛替尼应当成为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗将继续随访总生存事件，当数据达到80%成熟度的时候计划进行下一次分析比较吉非替尼与顺铂联合多西他赛一线治疗EGFR突变NSCLC患者的随机III期研究，WJTOG3405更新的总生存结果Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.WJTO

4、G 3405：研究设计与最初报告的结果吉非替尼(n=88)顺铂+多西他赛(n=89)局部晚期/转移性(IIIB/IV)或复发的NSCLCEGFR基因敏感突变既往未化疗(允许辅助)ECOG PS 0-175岁 (N=177)主要终点PFSR男性：31%吸烟：31%腺癌：97%时间 (月)0102030401.00.80.60.40.20.0无进展生存概率吉非替尼顺铂+多西他赛中位PFS (月)9.26.3HR=0.48995% CI= 0.336-0.710P90天)培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2 d1+西妥昔单抗起始400mg/m2后250mg/m2/w,每3周方案，最多6个

5、周期培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2 d1，每3周方案，最多6个周期接受1次或1次以上含铂化疗失败的复发/进展的晚期NSCLC (N=938)KPS:60100R培美曲塞组 (n=605)；多西他赛组 (n=333)化疗每周期3周方案，最多6个周期SELECT：基线特征培美曲塞+西妥昔单抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值性别：男性/女性 (%)42.5/57.538.2/61.80.2823平均年龄 (岁)62.864.00.1390种族 (%)0.6881 白/黑89.0/8.387.2/7.9 亚/西 /其他1.0/1.3/0.32.0/2.6/0.3KPS：60-

6、70/80-100 (%)15.6/83.716.1/83.60.7507病理诊断：非鳞/鳞癌 (%)74.8/25.276.6/23.40.0555吸烟状态：正/曾/不 (%)34.2/59.5/6.031.3/62.2/5.60.7400SELECT：PFS (独立评审评估)时间 (月)培美曲塞 (n=304)：中位2.76个月培美曲塞+西妥昔单抗 (n=301)：中位2.89个月PFSHR=1.025495%CI=0.8699-1.2087P=0.75600.00.20.40.60.81.00122436486072SELECT：OS0.00.20.40.60.81.0012243648

7、6072时间 (月)OS培美曲塞 (n=304)：中位7.79个月培美曲塞+西妥昔单抗 (n=301)：中位6.93个月HR=1.014895%CI=0.8568-1.2020P=0.8636SELECT：最佳肿瘤缓解情况 (独立评审评估)培美曲塞+西妥昔单抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值ORR (%)6.64.30.2000 CR (%)0.00.0NA PR (%) 6.64.30.2000DCR (%)52.248.00.3097SELECT：EGFR阳性与PFS (独立评审评估)0.00.20.40.60.81.00122436486072时间 (月)培美曲塞 (n=196)

8、：中位2.99个月培美曲塞+西妥昔单抗 (n=200)：中位3.02个月PFSHR=1.016595%CI=0.8307-1.2438P=0.8644SELECT：所有3/4/5级不良事件毒性培美曲塞+西妥昔单抗 (n=292)培美曲塞(n=289)P 贫血 (%)6.85.20.4862背痛 (%)5.11.70.0380脱水 (%)5.12.40.1265呼吸困难 (%)11.012.10.6980疲劳 (%)11.38.00.2059全身肌肉无力 (%)5.55.21.0000肺部感染 (%)6.86.91.0000中性白细胞数减少 (%)9.69.00.8866痤疮样皮疹 (%)10.

9、60.00.0001栓塞事件 (%)5.82.80.1003SELECT：研究结论在培美曲塞基础上增加西妥昔单抗未能改善既往含铂治疗复发或进展的NSCLC患者的PFS或OS根据组织学或EGFR染色强度进行分析后也没有发现培美曲塞基础上增加西妥昔单抗能够提高疗效西妥昔单抗组不良事件/严重不良事件更多，然而，与现有数据一致，没有发现新的不良事件正在计划开展H-评分分析评估培美曲塞或舒尼替尼或培美曲塞联合舒尼替尼二线治疗晚期NSCLC的II期随机研究：CALGB 30704Heist RS, et al. 2012 ASCO Abstract 7513.CALGB 30704：研究设计主要终点：18

10、周PFS率次要终点：缓解率、OS、毒性分层因素：PS：0 vs. 1分期：IIIB vs. IV性别：女 vs. 男培美曲塞500mg/m2 d1 (n=41)舒尼替尼37.5mg/d d1-21 (n=46)IIIB/IV期NSCLC一线化疗后进展PS 0-1N=128培美曲塞+舒尼替尼 (n=41)R目标入组225例患者，但由于获益率降低，研究早期即被中止CALGB 30704：基线特征培美曲塞(n=41)舒尼替尼(n=46)培美曲塞+舒尼替尼(n=41)男性 (%)545454PS 0 (%)323534IV期 (%)888393组织学类型 腺癌 (%)665766 鳞癌 (%)1015

11、15CALGB 30704：PFS中位PFS (月)P=0.3CALGB 30704：OS中位OS (月)培美曲塞 vs. 舒尼替尼：HR=0.65; 95%CI=0.38-1.13培美曲塞 vs. 舒尼替尼+培美曲塞：HR=0.47; 95%CI=0.27-0.82三组间双侧P=0.0179CALGB 30704：毒性*排除疾病相关死亡培美曲塞(n=41)舒尼替尼(n=46)培美曲塞+舒尼替尼(n=41)血液学毒性3级5854级0195级000总计12%21%36%非血液学毒性3级621214级2335级*011总计20%58%63%CALGB 30704：研究结论培美曲塞单药的安全性既优于

12、舒尼替尼单药，也优于舒尼替尼联合培美曲塞与含舒尼替尼的两组相比，培美曲塞单药组的OS显著更长，培美曲塞联合舒尼替尼组的OS最差吉西他滨/铂类一线治疗期间结合厄洛替尼治疗晚期NSCLC的一项安慰剂对照III期研究：FASTACT-IIMok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.FAST-ACT II：研究设计治疗治疗后筛选安慰剂厄洛替尼 150mg/d初治IIIB/IV期 NSCLCECOG PS0-1 (N=451)R11PD吉西他滨 (D1、D8)顺铂或卡铂 (D1)4周期，最多6周期安慰剂 (D15-D28)吉西他滨 (D1、D8)顺铂或卡铂 (D1)4周期

13、，最多6周期厄洛替尼150mg/d (D15-D28)PD根据分期、组织学吸烟状态与化疗方案分层研究后主要终点：PFS次要终点：ORR、OS、生活质量、安全性 、生物标记物分析吉西他滨 1250mg/m2，顺铂75mg/m2或卡铂 AUC 5FAST-ACT II：PFS (主要终点)独立评审评估时间 (月)PFS厄洛替尼 (n=226)：中位10.0个月安慰剂 (n=223)：中位7.4个月HR=0.5895%CI=0.46-0.72P0.00011.00.80.60.40.2 00481216202428FAST-ACT II：PFS分层分析0.20.40.61.00.57(0.46-0.

14、70)0.48(0.36-0.61)0.94(0.61-1.43)0.33(0.23-0.47)0.81(0.63-1.05)0.72(0.49-1.07)0.52(0.41-0.66)0.52(0.26-1.03)0.57(0.46-0.71)0.50(0.39-0.64)0.90(0.60-1.33)0.80(0.56-1.15)0.87(0.58-1.31)0.39(0.28-0.53)0.56(0.45-0.69)0.67(0.30-1.50) 全组 (n=451)65岁 (n=349)65岁 (n=102)女性 (n=179)男性 (n=272)ECOG PS 0 (n=118)EC

15、OG PS 1 (n=333)IIIB期 (n=45)IV期 (n=406)腺癌 (n=342)非腺癌 (n=109)正吸烟 (n=131)曾吸烟 (n=101)不吸烟 (n=219)吉西他滨/卡铂 (n=413)吉西他滨/顺铂 (n=35)厄洛替尼更好安慰剂更好HR (95%CI)FAST-ACT II：肿瘤缓解情况在出现客观缓解患者中，厄洛替尼组的中位缓解持续时间显著长于安慰剂组 10.3个月 vs. 5.6个月 HR=0.32; 95%CI=0.21-0.50; P0.0001研究者评估GCE (n=226)GCP(n=225)CR (%)11PR (%)4217ORR (%)43*18

16、SD (%)3862DCR (%)8180PD (%)1617未评估 (%)44独立评审评估GCE (n=226)GCP(n=225)CR (%)00PR (%)43.815.6ORR (%)43.815.6SD (%)40.370.7DCR (%)84.186.2PD (%)9.37.1未评估 (%)6.66.7*P0.0001FAST-ACT II：安全性GCE(n=226)GCP(n=222)任何所有级别不良事件 (%)100100 任何治疗相关的所有级别不良事件 (%)97963级治疗相关不良事件 (%)5549 5级不良事件，任何原因 (%)53任何严重不良事件 (%)3034 任何

17、治疗相关的严重不良事件 (%)1622因不良事件导致的剂量调整/中断 (%)6163 因治疗相关不良事件导致的剂量调整/中断 (%)5756因不良事件导致的治疗中止 (%)75 因治疗相关不良事件导致的治疗中止 (%)25FAST-ACT II：不良事件GCE (n=226)GCP (n=222)所有 (%)3级 (%)所有 (%)3级 (%)血液毒性中性粒细胞减少50305026发热性中性粒细胞减少1122白细胞减少188238血小板减少23152414贫血24125010非血液毒性皮疹样事件726401腹泻313171丙氨酸氨基转移酶升高7081口腔炎12040乏力251271恶心4014

18、10呕吐311311便秘210210甲沟炎5000类ILD事件1110FAST-ACT II：生活质量0.50.60.81.01.10.73 (0.59-0.90)P=0.00350.77 (0.61-0.96)P=0.01810.79 (0.63-0.99)P=0.0364至生活质量QOL恶化时间至生活质量TOI恶化时间至症状进展时间厄洛替尼更好安慰剂更好N=451HR (95%CI)FAST-ACT II：研究结论FASTACT-2研究达到了主要终点，证明一线含铂两药化疗期间结合厄洛替尼治疗较单纯化疗显著延长晚期NSCLC患者的PFS这些结果得到独立评审评估分析的验证厄洛替尼显著提高客观缓

19、解率OS数据尚不成熟但可能受到吉西他滨/顺铂组较多患者后续交叉接受厄洛替尼治疗的影响在所有生活质量指标上，厄洛替尼组均有显著的生活质量获益正在对包括EGFR突变与ERCC1 IHC状态在内的生物标记物进行分析，这将有助于我们更深入地了解最能从该种治疗模式中获益的患者人群比较口服长春瑞滨联合顺铂或培美曲塞联合顺铂一线治疗转移性或局部晚期NSCLC非鳞癌患者的前瞻性II期研究：NAVoTRIAL01研究的初步结果Bennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 7575.NAVoTRIAL01：研究设计NVBo 80mg/m2 D1/D8 (第一周期60mg/m2)+顺铂

20、 80mg/m2 D1; q3w4培美曲塞500mg/m2 d1+顺铂75mg/m2 d1; q3w4主要终点DCR2:1RNVBo维持治疗培美曲塞维持治疗未进展分层因素：分期：IIIB /IV /复发非鳞癌：组织学 或细胞学性别吸烟状态研究中心N=155(n=102)(n=53)NVBo=口服长春瑞滨NAVoTRIAL01：PFSITT (N=151)NVBo+顺铂 (n=100)培美曲塞+顺铂(n=51)中位PFS (月)4.2 (3.6-4.7)4.2 (3.2-5.6)6/12/18个月PFS率 (%)33.0/10.3/5.527.5/7.4/2.5NVBo=口服长春瑞滨051015

21、20250.00.20.40.60.81.0时间 (月)PFSNAVoTRIAL01：OSNVBo=口服长春瑞滨时间 (月)OS05101520250.00.20.40.60.81.0NAVoTRIAL01：不良事件 联合治疗阶段NVBo+顺铂 (n=100)培美曲塞+顺铂(n=49)血液学毒性 (%)3/4级3/4级贫血 9.0/-4.1/4.1白细胞减少16.0/10.06.1/4.1中性粒细胞减少20.0/24.012.2/6.1血小板减少-/-2.0/4.1发热性中性粒细胞减少2.02.0非血液学毒性 (%)3/4级3/4级乏力6.0/1.03.9/-胃肠道障碍10.0/1.03.9/

22、-恶心5.0/-/-NVBo+顺铂 (n=100)培美曲塞+顺铂(n=51)非血液学毒性 (%)3/4级3/4级呕吐7.0/-2.0/-口腔炎-/-2.0/-便秘1.0/-/-呼吸、胸部障碍-/-2.0/2.0肺出血-/-2.0/-深静脉栓塞-/-2.0/-肺栓塞-/-/2.0肾衰2.0/-/-NVBo=口服长春瑞滨NAVoTRIAL01：不良事件 维持治疗阶段NVBo+顺铂 (n=53)培美曲塞+顺铂(n=33)血液学毒性 (%)3/4级3/4级贫血 4.0/1.04.1/-白细胞减少1.0/1.08.2/2.0中性粒细胞减少6.0/5.018.4/2.0发热性中性粒细胞减少3.8-非血液学

23、毒性 (%)3/4级3/4级乏力6.0/1.03.9/-胃肠道障碍1.9/-3.0/-粘膜炎1.9/-3.0/-NVBo=口服长春瑞滨NAVoTRIAL01：不良事件 维持治疗阶段口服长春瑞滨联合顺铂与培美曲塞联合顺铂治疗非鳞癌NSCLC在ORR/DCR取得了相似的疗效，且两组3/4度毒性能耐受，尚需进一步的研究证实。在目前的经济条件下，这两种含铂方案都可以用于晚期非鳞癌NSCLC患者口服长春瑞滨联合铂类可以成为晚期非鳞癌NSCLC患者的一个治疗选择，其口服给药更为方便比较培美曲塞单药vs培美曲塞联合卡铂治疗PS 2的晚期 NSCLC的随机III期研究Lilenbaum R, et al. 2

24、012 ASCO Abstract 7506.研究设计分层因素：分期：IIIB/IV年龄：70岁/70岁体重减轻：5% /5% (%)53.951.4组织学：腺/鳞/未知 (%)80.4/10.8/4.981.6/2.9/5.8*吸烟状态：正/曾/不 (%)10.8/66.7/22.517.5/60.2/22.3合并疾病 (%) 高血压45.144.7 COPD17.611.7 糖尿病7.812.6*P=0.123研究结果：肿瘤缓解情况培美曲塞 (%)培美曲塞+卡铂 (%)CR02.5PR10.521.5SD42.660.8PD47.115.2ORR (CR+PR)10.524.0*培美曲塞组33.3%的患者，培美曲塞联合卡铂组23.3% 的患者无法评估疗效*P0.029研究结果：毒性3/4级毒性 (%)培美曲塞培美曲塞+卡铂贫血 (P=0.066)3.911.7血小板减少 01.0中性粒细胞减少 (P=0.119)1.05.8发热性中性粒细胞减少(P=0.683)2.91.9恶心/呕吐02.9腹泻21呼吸困难10.85.85级事件 (P=0.121)03.9* 肾衰竭；