癫痫的内科治疗-神经内科

1、癫痫的内科治疗刘秀琴北京协和医院神经科癫痫治疗的必要性常见多发病 发病率 国外 美国 44/10万/年 国内 35/10万调整/1982，李世绰 患病率 国外 4-10 新近的调查7严重影响病人的身心健康家庭及社会问题癫痫是可治疾病内科治疗 70-80%左右的病人经过合理充分 的AEDs治疗，Epi发作控制满意。外科治疗 药物难治性Epi 。治疗目的控制癫痫发作防止长期治疗所伴有的不良反响改善病人生活质量，帮助病人保持或恢复精神社会活动及业务活动。治疗的主要策略综合治疗目的在于为每个病人找到一种最有效、最恰当的治疗方法医生应与患者讨论具体的治疗方案，尽可能采用综合治疗治疗策略药物治疗外科治疗

2、手术切除至痫灶等手术的方法 神经刺激 VNS, DBS成酮饮食心理及行为治疗康复治疗癫痫发作控制水平在药物治疗期间无发作发作频率和/或严重性明显减少 将对病人生活质量的影响降低至最小最终目的Epi治愈治疗步骤Epi，Epi综合症及Epi发作类型的正确诊断 AEDs治疗的决定确定药物治疗的具体实施药物种类、剂 量、治疗前后的实验室检查药物治疗原那么1AED治疗决定a 单次 Epi发作 单次发作后的复发率16-81%。差异源于方法学。一个前瞻性 研究显示，1年内复发率67%，3年内78% 一般人群中3.5%一生中有一次惊厥发作，Epi患病率0.5% 原那么上暂不予治疗，但要结合EEG所见及脑部有无

3、器质脑疾 病、1次发作后所带来的身心和社会后果超过药物治疗所伴 有的风险时及病人的态度等 2次以上发作 如间隔期不长，应开始治疗 发作稀少，程度轻、短暂或仅在睡眠中，不影响生活和社会活动，可暂不治疗药物治疗原那么1AED治疗决定 b 有明确促发因素 如热惊厥、酒精或药物戒断性发作， 一般不主张开始治疗 良性Epi综合征Rolandic Epi；良性枕叶及良性情感性Epi 特征 NS检查及N.影像正常 预后良好，青少年中后期缓解，无长期行为及认知功能障碍 治疗目的 预防复发 约1/2的病人需要治疗发作频繁、相对严重， 发生在白天，父母、儿童本人对发作担忧。药物治疗原那么1AED治疗决定 c药物治

4、疗原那么1决定治疗前应使患者或家属了解： AEDs治疗的长期不间断性 药物剂量有调整的过程 至少应有5倍平均发作间隔才可判断疗效 同时服用其它药物可产生相互影响 防止诱发因素：睡眠剥夺、情绪波动、饮酒等药物治疗原那么2根据Epi发作类型及综合征选择用药每种AED对不同的发作类型有效性不同 某种AED可能只对某种或某些发作类型有效 某些AED在治疗某种或某些发作类型的同时， 加重或促发另一种些发作类型恶化或促发肌阵挛及失神发作的药物： CBZ OXC TGB VGB恶化或促发肌阵挛的药物 GBP LTG加重婴儿严重肌阵挛Epi恶化失神发作的药物 Pb PRM药物治疗原那么 2根据Epi发作类型及

5、综合征选择用药药物治疗原那么(2)根据Epi发作类型及癫痫综合征选择用药CBZVPAPHTPBPRMESMBZDs部分（SPC,CPS）全面强直阵挛 强直 *失神肌阵挛(?)失张力 加重发作 * 特别在west syn. 及LGS静脉用药后新AEDs适应症 US和UK新近相继对上市的新AEDs进行评估，在评估根底上提出循证医学指南。新AEDs适应症评估组织US 美国神经病学学会AAN下属的质量标准 分会及治疗和技术评估分会 美国癫痫协会AES 共同组织实施以下简称AAN&AES指南UK National Institute for Clinical Excellence的常 设参谋委员会简称N

6、ICE新AEDs适应症AAN&AES及NICE评估内容 有效性及耐受性 新诊断的癫痫 本钱效果 只NICE 难治性癫痫 生活质量新AEDs适应症US和UK对新AEDs临床应用推荐新诊断癫痫 药物 局部/混合 失神 US UK US UK GBP (+)* () () () LTG (+)* (+) (+)* (+) TPM (+)* (+) () () OXC (+) (+) () () TGB () () () () LVT () () () () ZNS () 未评价 () 未评价 VGB 未评价 () 未评价 () *FDA尚未批准新AEDs适应症US和UK对新AEDs临床应用推荐难治性

7、癫痫药物 局部 添加 局部 单药 US UK US UK GBP (+) (+)* () ()LTG (+) (+)* (+) (+)TPM (+) (+)* (+)* (+)*OXC (+) (+)* (+) (+)*TGB (+) (+) # () ()LVT (+) (+) # () ()ZNS (+) 未评价 () 未评价VGB 未评价 (+) 未评价 ()只在成人 *2岁的患者 * 6岁 # 12岁 # 16岁新AEDs适应症US和UK对新AEDs临床应用推荐难治性癫痫药物 特发 全面性 病症性 全面性 US UK US UKGBP () () () ()LTG () (+)* (+

8、) (+)*TPM (+) (只GTC) (+)* (+) (+)*OXC () () () ()TGB () () () ()LVT () () () ()ZNS () 未评价 () ()VGB 未评价 () 未评价 (+) 只West Syndrome 只在成人 *2岁的患者 * 6岁 # 12岁 # 16岁新AEDs适应症加重肌阵挛和/或失神发作的药物VGB，TGB，OXC 加重肌阵挛及失神发作GBP 加重肌阵挛发作LTG 加重婴儿严重肌阵挛癫痫药物治疗原那么3单药治疗为宜1970s以前提倡联合用药 weaver 1955在动物模型研究发现二种药物联合有 协同作用 临床经常用2种药物联合

9、 每种剂量低，副作用少 Epi和Epi综合征及Epi发作无统一的分类方法 不同Epi类型如何选择药物缺乏研究及推荐 无血药浓度监测单药治疗为宜1970s以后，以Reynolds和Shorvon为代表的一系列论文说明，单药治疗对大多数新诊断的Epi有效，联合用药疗效不比单药好，却增加副作用。药物治疗原那么3单药治疗的可能性 Epi综合征、发作类型的国际分类 大量的临床试验 为不同类型Epi发作及综合征提供 药物选择的依据及单药治疗的优越性 血药浓度监测药物治疗原那么3单药治疗优点 无药物间相互影响 副作用少 依从性较好 降低致畸性 费用低单药治疗为宜药物治疗原那么3新诊断的Epi初始单药治疗发作

10、控制治疗失败第二种单药发作控制治疗失败联合治疗外科评价药物治疗原那么4药物剂量个体化宜从小剂量开始，逐渐调整到既能控制发作，又不产生中毒反响的剂量-血药浓度监测血药浓度监测的作用已有效控制发作，但血药浓度在有效浓度之下， 不需增加剂量；未有效控制，浓度在有效药浓度范围下限，无毒性反响适当增加 剂量；未有效控制，未达有效药浓度，无毒性作用适 当增加剂量；未有效控制， 已达有效药浓度高限需换药或加药；出现不良反响，无论血药浓度是否超过有效药浓度，均应减量。取得药物疗效与耐受、平安性的最正确平衡药物治疗原那么4药物剂量及给药方法b血药浓度监测不需常规监测需监测的几种情况疑依从性不佳代谢作用发生改变有

11、使血药浓度发生改变的其它疾病，如 低蛋白血症、肝衰、肾衰、胃肠道疾病；生理状态改变，药物间 相互作用治疗效果不佳法医学需要治疗证据 特殊群体，如妊娠、老年人药物治疗原那么5换药当确认一种AED无效，需要换另一种AED时，宜递减旧药，递增新药。一般根据药物半衰期及达稳态血浓度时间一般为药物半衰期的5-7倍。因此，在换药时，为防止新药未达稳态旧药突然停下所致的发作增频，新药与旧药应重叠应用，重叠的时间应根据药物达稳态时间。 药物治疗原那么6减停药停服AED可能是一个困难的问题，因为存在停药后的复发问题。一般3-5年没有发作方可考虑减停AED，但要参考脑损害的体征，Epi的病程、发作类型、频率、EE

12、G及病人的工作性质等年龄 婴幼儿复发率高，儿童期低，青少年发病复发率是儿童的倍需一种以上AEDs控制发作的病人难于控制的发作有TCS病史的人EEG有异常停药时有SE以缓慢逐渐减量为宜：一般需36个月或更长。停药后的复发率20-40% 复发危险癫痫外科后的药物治疗术后什么时候撤停AEDs？ 缺乏充分的资料 撤停前的无发作期可能缩短 明确的一侧海马硬化612m无发作可考虑撤停 颞外无病变的Epi，完全无发作的可能性小 复杂的病例，无发作的间隔2年考虑撤停 精神社会问题 驾车，就业需要怎样停？逐减戒停 多药单药单药减量至停约1/3的患者外科后无发作药物治疗应注意的问题有效性及适应症耐受性及平安性药动

13、学特征既往治疗情况AEDs滴定速度药物间的相互作用及同时服用的其它药物合理的多药治疗治疗原那么下的个体化主要AEDs及其应用于临床的时间 Old NewBromide 1857Pb 1912PHT 1938PRM 1952ESM 1960CBZ 1965, 1974*VPA 1976VGB 1989OXC 1990, 2000 *LTG 1991,1994 *GBP 1993FBM 1993TPM 1995,1996 *TGB 1997LTR 1999 * ZNS 2000 *美国FDA批准时间 所有AEDs均有不良反响和/或存在平安性问题，但很多不良反响是剂量相关的，可通过剂量的调整防止发生

14、，一旦发生可减低剂量或通过撤药得到改善，严重的不良反响及平安性问题是少见的，但神经科医生必须了解每种药的主要毒副作用。 药物治疗应注意的问题二耐受性及平安性AEDs的毒副作用 剂量相关的副作用 多出现在给药 初期及增量时 急性毒副作用 特异性反响 与剂量无关AED毒副作用 可能由免疫介导反响性、 个体因素 遗传对药物的不寻常敏感性 慢性毒副作用 常常延缓或隐袭发生，可能与血清 浓度的升高或治疗时间有关AEDs的毒副作用 特异性反响 皮肤过敏反响皮疹、多形性红斑、剥脱性皮炎、StevensJohnson syn. 胰腺炎 结缔组织病 PLT减少症 粒细胞缺乏症 淋巴腺病 再障 肝衰 CBZ 皮疹

15、、嗜伊红C.增多性淋巴腺病，粒C缺乏症或再障VPA 致命性肝毒性：2岁，合并用药，严重Epi伴精神 发育缓慢或先天异常者LTG 皮肤过敏FBM 血液及肝脏毒性AEDs的毒副作用特异性反响举例AEDs的毒副作用 慢性毒副作用1脑病 PHT A.亚急性or慢性PHT脑病通常与较高的血清药物水平 有关，以隐袭的智能及行为衰退为特征，认知功能可能 有损害，Epi发作频率可能，发作表现也可能改变。 B.小脑的功能障碍除急性中毒外，大剂量或长期的PHT 治疗后出现持久的小脑病症。 PB 认知功能障碍即使在有效血清水平也可能出现情绪抑 郁行为及认知功能损害，特别是儿童。危险性最大的是有器质性疾患的儿童。 A

16、EDs的毒副作用 慢性毒副作用2叶酸缺乏 PHT、PB、PRM均可引起叶酸水平 ，以PHT为著。根据多数作者的意见其发生率为2791%，血清叶酸水平低于正常的50%，特别是三种药联合应用时。叶酸缺乏的机制尚不十分清楚，一般认为： AEDs酶诱导酶叶酸缺乏尿中排泄叶酸酸硷度改变胃肠道叶酸吸收 在DNA的合成中需叶酸，叶酸缺乏与N 精神病症的发生及大红C.贫血有关。AEDs的毒副作用 慢性毒副作用 3骨代谢异常 酶诱导剂VitD的代谢异常低血钙、骨质疏松、甚至软骨 病、发作。药物剂量、治疗时间、VitD的摄入、照太阳的 量、体育活动及其它并存疾病都能影响临床表现的严重程度。 4免疫障碍：局部病人血

17、 IgA，PHT可引起T细胞功能 唾液IgA牙龈炎症易感性 PHT在齿龈增生中起作用 以T细胞为介导的免疫反响AEDs新AEDs平安性Felbamate-再生障碍性贫血-肝衰竭Gabapentin 平安的药物Lamotrigine(1百万人服药)-严重的皮疹，可进展为SJS，儿童比成人发生比例高。Tiagabine-无与副反响相关的平安性问题报告Topiramate(10万人服药)-无与副反响相关的平安性报告特异反响性的。有遗传性酶系统缺陷的个体不能正常的去除FBM的代谢产物。新AEDs副反响Gabapentin过敏反应（少见，1-2%）体重 （10%病人）踝部水肿Lamotrigine过敏反

18、应（10%）Tiagabine体重精神障碍？Topiramate肾结石（1%）认知副作用体重Vigabatrin视野缺损-向心性缩小（视力正常），常是不可逆的，发病率不清。药物治疗应注意的问题有效性及适应症耐受性及平安性药动学特征既往治疗情况AEDs滴定速度药物间的相互作用及同时服用的其它药物合理的多药治疗治疗原那么下的个体化药物治疗应注意的问题三药动学特征非线性药动学特征PHT半衰期的长短与每日服药次数自身诱导CBZ达稳态时间与换药重叠时间及估价治疗效果吸收及去除速度与服药时间药物治疗应注意的问题有效性及适应症耐受性及平安性药动学特征既往治疗情况AEDs滴定速度药物间的相互作用及同时服用的其

19、它药物合理的多药治疗治疗原那么下的个体化酶诱导的AEDs可降低其它AEDs、激素及华法令等药物的血清水平 服避剂的妇女，避孕剂失效 服华法令的老年患者抗凝治疗受到影响 AEDs疗效VPA可提高LTG血浓度 ANN指南提供指导：同时用酶诱导剂的患者515mg/kg/d同时用VPA的患者13mg/kg/d药物治疗应注意的问题 四药物间相互作用及同时服用的其它药物药物治疗应注意的问题有效性及适应症耐受性及平安性药动学特征既往治疗情况AEDs滴定速度药物间的相互作用及同时服用的其它药物合理的多药治疗治疗原那么下的个体化* 能迅速增量的AEDs -Gabapentin -Phenytoin -Valpr

20、oate* 应缓慢增量的AEDs -Benzodiazepine -Carbamazepine -Felbamate -Lamotrigine -Phenobarbital -Primidone -Topiramate -Oxcarbazepine药物治疗应注意的问题五AEDs增量速度药物治疗应注意的问题有效性及适应症耐受性及平安性药动学特征既往治疗情况AEDs滴定速度药物间的相互作用及同时服用的其它药物合理的多药治疗治疗原那么下的个体化药物治疗应注意的问题六合理的多药治疗AEDs添加治疗的选择标准针对发作类型添加的副作用作用机制迅速达治疗剂量的需要药物间相互作用局部性发作合理的AEDs联合

21、CBZ or PHT + GBP GBP + LTG CBZ or PHT + LTG GBP + TPM CBZ or PHT + TGB GBP + VPA CBZ or PHT + TPM LTG + TGB CBZ or PHT + VPA LTG + VPA合理多药治疗不提倡的药物联合 增加副作用 相同作用机制 -PB + PRM -CBZ + PHT -PB + TPM -TGB + Vigabatrin -PB+Benzodiazepines -Acetazolamide+TPM 药物治疗应注意的问题有效性及适应症耐受性及平安性药动学特征既往治疗情况AEDs滴定速度药物间的相互作

22、用及同时服用的其它药物合理的多药治疗治疗原那么下的个体化药物治疗应注意的问题 七既往治疗情况 帮助选择用药： 病人及家属的依从性 不想再用过去用过并认定无效的药物 判定既往治疗效果不佳的原因有无用药不当 以往治疗中的特异质反响 既往治疗的其它不良反响药物治疗应注意的问题有效性及适应症耐受性及平安性药动学特征既往治疗情况AEDs滴定速度药物间的相互作用及同时服用的其它药物合理的多药治疗治疗原那么下的个体化药物治疗应注意的问题八治疗原那么下的个体化 虽然我们面临的病人都是癫痫，但不同的病人他们的Epi类型、根底病因、伴发的疾病、既往治疗的情况、对药物的反响，是否是特异体质？他们的性别、年龄、体重、

23、经济条件、职业等等，不可能都是相同的。我们在选择药物时，在根据Epi及发作类型的前提下，应把上述诸多因素考虑在内，这就是在不脱离总的治疗原那么下兼顾病人的具体情况，把共性和个性的问题有机的结合，以获得最正确的治疗效果。性别年轻女性最好不要长期应用PHT。育龄期妇女方案生子药物选择单药控制发作的最小剂量屡次服药防止顶峰浓度孕前服叶酸年龄不同年龄的剂量岁以内的儿童一个West的患儿，伴有精神智力发育缓慢，用VPA要慎重。老年人对药物的代谢和去除有特殊性。过敏体质对于一个有明显药物过敏史的病人，选用LTG和CBZ应特别谨慎。体重肥胖的病人最好选择不增重的药物如妥泰。消瘦的病人选择不减重的药物。伴发的疾病对一个患有乙肝的特发性GTCS的病人，尽管VPA是推荐的药物，但妥泰不失为