医学统计学：交叉设计

1、交叉设计Cross-over DesignMedical Statistics医学统计学1 2交叉设计背景设计方法统计分析重复交叉设计正确应用 3最早的交叉设计源自于19世纪农学领域的一个著名的争论。1847年，Liebig：无机矿物质 ；Lawes：氨盐肥料。背景(28 December 1814 31 August 1900)John Bennet LawesJustus Freiherr von Liebig(12 May 1803 18 April 1873)vs 4最早的交叉设计源自于19世纪农学领域的一个著名的争论。1847年，Liebig：无机矿物质 ；Lawes：氨盐肥料。背景

2、 5最早的交叉设计源自于19世纪农学领域的一个著名的争论。如何比较两种肥料的效果？设计1是否可行？背景氨盐肥料无机盐肥料地块A：季度1季度2 6最早的交叉设计源自于19世纪农学领域的一个著名的争论。如何比较两种肥料的效果？设计2是否可行？背景氨盐肥料无机盐肥料地块A：季度1地块B： 7最早的交叉设计源自于19世纪农学领域的一个著名的争论。如何比较两种肥料的效果？背景氨盐肥料无机盐肥料地块A：季度1地块B：季度2氨盐肥料无机盐肥料 8最早的交叉设计源自于19世纪农学领域的一个著名的争论。1853年，Lawes设计了第一个交叉设计。背景氨盐肥料无机盐肥料地块A：季度1地块B：季度2氨盐肥料无机盐肥

3、料 9交叉设计背景设计方法统计分析重复交叉设计正确应用 10受试者用药顺序1处理A处理B用药顺序2处理B处理A随机化分组准备阶段阶段1洗脱期阶段2设计方法最简单的22交叉设计：由于用药在同一个体内部依次交替变化，且交叉出现在各受试对象之间，交叉设计由此得名。 11清洗期（washout period）介于两个阶段之间的停药间隙期；使得受试者恢复到原始的生理、心理状态；避免前一阶段处理因素对后一阶段的影响；设计方法滞后效应（carry-over effect）前一阶段的处理在后续的阶段中仍然存在的效应；对交叉设计资料的统计学分析带来困难； 12交叉设计背景设计方法统计分析重复交叉设计正确应用 1

4、3统计分析两样本t检验（two-sample t test）方差分析（ANOVA） 14统计分析两样本t检验（two-sample t test） Grizzle(1965)、Hills和Armitage(1979)等提出了22交叉设计的两阶段分析策略 (two-stage approach)。需要先检验两种药物的滞后效应是否相等，然后再分析处理效应。如没有滞后效应，用两个阶段数据估计处理效应。如有滞后效应，仅用第一阶段估计处理效应。 1522交叉设计研究高剂量(A)和低剂量(B)的阿司匹林对病人胃出血的影响。将16例病人随机分为两组，一组用药顺序为AB，另一组用药顺序为BA。每个病人用药某剂

5、量阿司匹林一周，休息一周后，再给予另一剂量的阿司匹林一周。统计分析 16顺序患者编号阶段12AB15.13.8BA22.93.9AB30.61.0AB44.83.1BA51.62.3AB64.44.9BA74.05.8BA81.60.8AB92.31.3BA104.14.7BA113.20.9BA122.34.0AB134.92.3AB146.84.5BA153.43.6AB166.12.2表1 阿司匹林对病人胃出血影响的22交叉设计 17统计分析 18顺序患者编号阶段第一阶段第二阶段A药B药AB15.13.830.61.044.83.164.44.992.31.3134.92.3146.84

6、.5166.12.2B药A药BA22.93.951.62.374.05.881.60.8104.14.7113.20.9122.34.0153.43.6表3 阿司匹林对病人胃出血影响的22交叉设计 19用药顺序（Sequence）阶段（Period）第一阶段第二阶段AB4.37502.0141 2.88751.4357BA 2.8875 0.98043.25001.7784统计分析表4 阿司匹林对病人胃出血影响22交叉设计的各组均数(均数标准差)各用药顺序及各阶段： 20用药顺序（Sequence）阶段（Period）各用药顺序组第一阶段第二阶段AB4.37502.0141 2.88751.4

7、3573.63131.8561BA 2.8875 0.98043.25001.77843.06881.3999统计分析表4 阿司匹林对病人胃出血影响22交叉设计的各组均数(均数标准差)各用药顺序： 21用药顺序（Sequence）阶段（Period）各用药顺序组第一阶段第二阶段AB4.37502.0141 2.88751.43573.63131.8561BA 2.8875 0.98043.25001.77843.06881.3999各用药阶段3.63131.71223.06881.5726统计分析表4 阿司匹林对病人胃出血影响22交叉设计的各组均数(均数标准差)各用药阶段： 22处理（Trea

8、tment）用药顺序（Sequence）阶段（Period）各种药物第一阶段第二阶段AAB4.37502.0141 -3.81251.9252 BA- 3.25001.7784BAB- 2.88751.4357 2.88751.1876 BA2.8875 0.9804-统计分析各种药物：表5 阿司匹林对病人胃出血影响22交叉设计的各组均数(均数标准差) 23统计分析可能会涉及多种因素效应的检验：处理效应滞后效应阶段效应顺序效应交互作用取决于交叉设计的类型 24统计分析假设在22交叉设计中：为总平均；1、 2分别为两个阶段的效应；1、 2分别为A、B不同处理的效应；1、 2分别为A、B两种药物的

9、滞后效应；假设：无顺序效应和交互作用。 25用药顺序阶段I阶段II甲组(AB)乙组(BA)表6 22交叉设计各组各阶段的固定效应期望值统计分析22交叉设计四次治疗效果的期望：注：为总平均；阶段效应；处理效应；为滞后效应。 26用药顺序阶段I阶段II甲组(AB)乙组(BA)表6 22交叉设计各组各阶段的固定效应期望值统计分析22交叉设计行差值的期望：用药顺序阶段I-阶段II甲组(AB)乙组(BA)行差值：表7 22交叉设计行差值的期望值注：为总平均；阶段效应；处理效应；为滞后效应。 27统计分析当两组的滞后效应相等(1 = 2)时，两种处理效应差别的点估计：当两组的滞后效应不相等(12)时，该方

10、法就不再适用。 28统计分析检验滞后效应：H0：1 = 2。对于甲组中第k个个体，其两个阶段的行合计：对于乙组中第k个个体，其两个阶段的行合计： 29统计分析检验滞后效应：H0：1 = 2。用药顺序行合计甲组(AB)乙组(BA)用药顺序组的效应差别：表8 22交叉设计行合计的期望值注：为总平均；阶段效应；处理效应；为滞后效应。检验两组滞后效应是否相同，就等价于用两样本t检验来检验两个用药顺序组的平均值是否相同。 30统计分析检验滞后效应：H0：1 = 2。 31顺序患者编号阶段行合计第一阶段第二阶段A药B药AB15.13.88.930.61.01.644.83.17.964.44.99.392

11、.31.33.6134.92.37.2146.84.511.3166.12.28.3B药A药BA22.93.96.851.62.33.974.05.89.881.60.82.4104.14.78.8113.20.94.1122.34.06.3153.43.67表9 阿司匹林对病人胃出血影响的22交叉设计 32. ttest s1= s2,unpTwo-sample t test with equal variances-Variable | Obs Mean Std. Err. Std. Dev. 95% Conf. Interval-+- s1 | 8 7.2625 1.118822 3.1

12、64507 4.616906 9.908094 s2 | 8 6.1375 .8948139 2.530916 4.021601 8.253399-+-combined | 16 6.7 .7071068 2.828427 5.192838 8.207163-+- diff | 1.125 1.432639 -1.947706 4.197706- diff = mean(s1) - mean(s2) t = 0.7853Ho: diff = 0 degrees of freedom = 14 Ha: diff 0 Pr(T |t|) = 0.4454 Pr(T t) = 0.2227P=0.4

13、454。按照检验水准0.10，差别无统计学意义，尚不能认为两组的滞后效应有差别。统计分析检验滞后效应：H0：1 = 2。 33统计分析检验处理效应：H0：1 = 2 。在第1个用药顺序组中的第k个个体，两个阶段的疗效的差值：在第2个用药顺序组中的第k个个体，两个阶段的疗效的差值： 34用药顺序阶段I阶段II甲组(AB)乙组(BA)表6 22交叉设计各组各阶段的固定效应期望值统计分析检验处理效应：H0：1 = 2 。用药顺序阶段I-阶段II甲组(AB)乙组(BA)行差值：表10 22交叉设计行差值的期望值(假设1 = 2)注：为总平均；阶段效应；处理效应；为滞后效应。 35检验处理效应：H0：

14、1 = 2 。检验两组处理效应是否相同，就等价于用两样本t检验来检验两个用药顺序组疗效差值是否有差异。统计分析 36顺序患者编号阶段行差值第一阶段第二阶段A药B药AB15.13.81.330.61.0-0.444.83.11.764.44.9-0.592.31.31134.92.32.6146.84.52.3166.12.23.9B药A药BA22.93.9-151.62.3-0.774.05.8-1.881.60.80.8104.14.7-0.6113.20.92.3122.34.0-1.7153.43.6-0.2表11 阿司匹林对病人胃出血影响的22交叉设计 37. ttest d1= d2

15、,unpTwo-sample t test with equal variances-Variable | Obs Mean Std. Err. Std. Dev. 95% Conf. Interval-+- d1 | 8 1.4875 .526931 1.490386 .2415062 2.733494 d2 | 8 -.3625 .4799321 1.357453 -1.497359 .7723591-+-combined | 16 .5625 .4190142 1.676057 -.3306077 1.455608-+- diff | 1.85 .7127349 .3213356 3.3

16、78664- diff = mean(d1) - mean(d2) t = 2.5956Ho: diff = 0 degrees of freedom = 14 Ha: diff 0 Pr(T |t|) = 0.0212 Pr(T t) = 0.0106P=0.0212。按照检验水准0.05，差别有统计学意义，认为两种药物的疗效有差别。统计分析检验处理效应：H0： 1 = 2 。 38统计分析总结检验两组滞后效应是否相同，就等价于用两样本t检验来检验两个用药顺序组的平均值是否相同。检验两组处理效应是否相同，就等价于用两样本t检验来检验两个用药顺序组疗效差值是否有差异。 39统计分析两阶段分析策

17、略存在的问题如果滞后效应的假设检验结果有统计学意义，仅采用第一阶段的两组数据来比较处理效应，将会降低检验效能；滞后效应的检验往往检验效能比较低；不建议在检验处理效应前检验滞后效应。 40统计分析方差分析方法总变异(总的离均差平方和)分为两大部分：受试者间变异和受试者内变异；受试者间变异：滞后效应和受试者间残差；受试者内变异：处理效应、阶段效应、受试者内残差。 41统计分析方差分析方法变异来源离均差平方和(SS)自由度(df)统计量(F)受试者间 延滞效应SSC1F延滞效应 个体间误差SSBCn1+n2-2受试者内 处理SST1F处理 阶段SSP1F阶段个体内误差SSWSn1+n2-2总变异SS

18、A2(n1+n2)-1表12 22交叉设计方差分析表 42统计分析方差分析方法 43变异来源SSdfMSFPIntersubjects(个体间)滞后效应 2.5313 12.53130.620.4454个体间误差57.4688144.10494.040.0067Intrasubjects(个体内)处理 6.8450 16.84506.740.0212阶段 2.5313 12.53132.490.1368个体内残差14.2238141.0160总变异83.6000312.6968统计分析 44方差分析是推荐的方法；22交叉设计的“滞后效应”：可能涉及：处理效应、阶段效应和滞后效应、顺序效应，处理

19、阶段的交互作用（interaction）等；“滞后效应”可能有三种不同的解释方式：真实的药物残留导致的滞后效应、用药顺序效应(sequence effect)、处理阶段的交互作用。22交叉设计的混叠效应(the effects of aliasing)。22交叉设计的一个缺点：不能通过统计学方法来区分。统计分析 45交叉设计背景设计方法统计分析重复交叉设计正确应用 46重复交叉设计22交叉设计（即AB/BA交叉设计）虽是生物等效性研究中的标准设计，但是存在缺点。重复交叉设计(replicated crossover design)，又称高阶（higher-order）交叉设计，是指部分或所有处

20、理因素在多个阶段重复进行。 47重复交叉设计表13 2因素、2顺序、4阶段的高阶交叉设计 48表14 2因素、4顺序、2阶段的高阶交叉设计（Balaams设计）重复交叉设计 49重复交叉设计高阶的交叉设计可以在有滞后效应的同时估计处理效应，某些高阶设计还能分析处理滞后效应的交互作用或者二阶滞后效应。 5033交叉设计为比较两种药物formoterol和salbutamol及安慰剂治疗哮喘病的作用。三种药物记为：F、S、P，在两个拉丁方上安排6种次序。30个病人随机地分为6个次序组，每个病人按指定的次序组在三个时期安排处理，每个时期间隔都有清洗阶段，以清除前一处理的影响。F S PS P FP

21、F SF P SS F PP S F重复交叉设计 5133交叉试验结果次序患者编号时 期123FPS1128001600220014310016001400192300150022002530001700260028310021002800SFP32100320010001216002300160018160014008002431003200100027280031002000PSF5900190029007150026002000151200220027002224002600380030190027002800次序患者编号时 期123FSP135003200290010340028002

22、200172300220017002123001300140023300024001800SPF422001100260082800200028001624001700340062200250024009220032003300PFS1380014001000209501320148026170026002400311400250022002310018002400 5233交叉试验结果3种处理3个时期6种顺序A: 2677.3637.31: 2255.0769.3FSP : 2266.7609.1B: 1708.3646.52: 2190.7648.9SPF : 2426.7695.4C:

23、2252.7534.53: 2192.7763.1PFS : 1803.3693.1FPS : 2273.3736.3SFP : 2053.3856.8PSF : 2453.3 611.6重复交叉设计 5333交叉试验方差分析表SourceSSdfMSFPsequence3512651.00 5702530.20 1.010.4346sequence|subject16730666.7024697111.113.760.0000treat11612610.33 25806305.17 31.320.0000period191190.62 295595.31 0.52 0.6000Carryov

24、er effect 813227.22 2406613.61 2.19 0.1214Residual 10011608.33 54 185400.15 Total46340605.6089520680.96 F S P2677.3333 2252.6667 1708.3333 5444交叉设计单中心随机双盲双模拟交叉口服给药4阶段试验。所有受试者随机分为4组，每组6名受试者，每名受试者参加4个阶段服药，每阶段至少间隔7天，每一受试者随机分4阶段服用以下任一种试验用药，每一服药阶段观察24小时以获得血药浓度曲线。重复交叉设计A: 进口罗格列酮4mg片剂B: 国产罗格列酮4mg片剂C: 进口罗格列

25、酮2mg片剂D: 国产罗格列酮2mg片剂 55根据随机号码表分派给每位受试者如下4种服药次序之中的一种： sequence：1 A D B C2 B A C D3 C B D A4 D C A B 44交叉设计重复交叉设计 56各因素各水平的均数标准差 4种处理4个时期4种顺序A: 7.6220.1451: 7.1940.400ADBC: 7.2630.389B: 7.5780.1442: 7.2810.405BACD: 7.2080.380C: 6.8530.1123: 7.2240.445CBDA: 7.1900.455D: 6.8310.1604: 7.1860.391DCAB: 7.2240.41944交叉设计重复交叉设计 5744交叉试验方差分析表SourceSSdfMSFPSequence0.06927 3 0.02309 2.260.0892Subject(Sequence)0.96107200.04805 4.710.0001Period0.13520 30.04507