长春瑞滨联合卡培他滨治疗蒽环类及紫杉类耐药的

1、 长春瑞滨联合卡培他滨治疗蒽环类及紫杉类耐药的转移性三阴乳腺癌的临床观察【摘要】目的 观察长春瑞滨联合卡培他滨治疗蒽环类及紫杉类耐药的转移性三阴性乳腺癌患者的疗效和不良反应。方法 32例蒽环类及紫杉类耐药的复发转移性三阴性乳腺癌患者接受长春瑞滨联合卡培他滨化疗，长春瑞滨25mg /m2，静脉滴注，第1天和第8天，采用深静脉穿刺置管技术静脉滴注；卡培他滨825 mg /m21000mg /m2，口服，每天2次，第114天；21d 重复。分析患者的疗效和不良反应。结果 32例患者共接受152个周期治疗，中位治疗周期数为4个周期（26个周期）。11例患者获得部分缓解（PR），占34. 4%，9例患者

2、获得稳定（SD），占28.1% ，其中5例患者稳定维持6个月以上。12例患者获进展（PD），占37.5%。总有效率（CR+PR）34.4（11/32），疾病控制率（PR+SD）62.5%（20/32），中位疾病进展时间（TTP）为5.4个月。常见的不良反应为骨髓抑制，恶心、呕吐和手足综合征等。结论 长春瑞滨联合卡培他滨方案近期疗效好，毒性可以耐受，可作为蒽环类及紫杉类耐药的转移性三阴性乳腺癌患者治疗的选择。【关键词】三阴乳腺癌；药物疗法；长春瑞滨；卡培他滨 Vinorelbine combined with capecitabine in triple negative metastatic

3、breast cancer patients【Abstract】Objective To evaluate efficacy and toxicity of combination chemotherapy of vinorelbine and capecitabine for anthracycline- and taxane- resistant metastatic triple negative breast cancer(TNBC). Methods Thirty-two cases of anthracycline- and taxane- resistant metastatic

4、 TNBC patients received vinorelbine 25 mg /m2on day 1 and day 8, and capecitabine 825 mg /m2-1000 mg /m2 twice a day on day 1 through 14. Treatment was repeated every 21 days and all patients received at least 2 cycles of chemotherapy. Results In total, 152 cycles were given. The median number of tr

5、eatment was 4 cycles(2-6 cycles). PR 37.5%, SD 28.1%, including 5 patients maintained SD6 months, PD 37.5%. The median time to progression was 5.4 months. Myelosuppression, gastrointestinal tract reaction and hand-foot syndrome were the most common toxicities. Conclusion Combination therapy of vinor

6、elbine and capecitabine is an effective and well tolerated regimen in anthracycline- and taxane- resistant metastatic TNBC patients.【Key words】triple negative breast cancer; drug therapy; vinorelbine; capecitabine三阴乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是指雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progester

7、one receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均为阴性的乳腺癌，是近几年被发现的预后较差的一类乳腺癌，被认为是一种独立的临床病理类型，以非洲和非洲裔美国绝经前（50岁）女性好发，约占乳腺癌的10%17%。三阴乳腺癌经治疗后疾病进展率高于非三阴乳腺癌，具有更高的局部复发率、远处转移率和更高的死亡率，侵袭性强，预后差【7】。蒽环类及紫杉类药物目前认为是治疗乳癌疗效较佳的药物，但多数患者在术后辅助治疗或一线和二线治疗时已经使用过蒽环类及紫杉类药物。在局部晚期三阴乳腺癌新辅助化疗方面，尽管三阴乳腺癌

8、对蒽环类和紫杉类的术前化疗有着较高的客观缓解率，但同非三阴乳腺癌相比，预后仍然较差【8-10】。临床上2030患者对以上两类药物产生耐药，蒽环类及紫杉类药物耐药后的治疗选择较困难。长春瑞滨和卡培他滨都是治疗乳腺癌有效药物，尤其是在紫杉类及蒽环类药物失败后，单药或是联合均能达到较高的有效率，与蒽环类及紫杉类无交差性耐药。笔者采用长春瑞滨联合卡培他滨治疗蒽环类紫杉类耐药的转移性三阴乳腺癌32例，近期疗效满意，现报告如下。1 资料与方法1.1临床资料本组32例均为2009年1月至2011年6月在我院就诊蒽环类及紫杉类耐药的转移性三阴乳腺癌患者，全部为女性患者，中位年龄51岁，病理确诊均是乳腺浸润性导

9、管癌，ER（-），PR（-），Her-2（-）的患者，KPS70分，一线或二线治疗已经使用过蒽环类及紫杉类药物，预计生存时间3个月。既往应用蒽环类药物治疗者22例，既往应用蒽环类和紫杉类药物治疗者10例。耐药定义为：治疗期间疾病继续进展，在应用含有蒽环类和紫杉类化疗药物的治疗方案后有或无初始缓解，或6个月内复发。32例患者均在治疗后6个月以内病情出现进展，既往无使用长春瑞滨和卡培他滨治疗史，无其他未曾治愈的合并症。化疗前后经体检、CT、B超或骨扫描检查等证实至少有一个可测量的客观评价指标，至少1个月内未行抗肿瘤治疗。月经情况：绝经前13例，绝经后19例。转移部位：淋巴结及软组织转移23例，肺转

10、移20例，肝转移5例，脑转移11例。其中单个部位转移11例，多个部位转移21例。1.2 治疗方法长春瑞滨25mg /m2，静脉滴注，第1天和第8天；卡培他滨825 mg /m21000mg /m2，口服，每天2次，第114天；21d 重复。患者至少完成2 个周期化疗，或直到疾病进展，或无法耐受化疗，最多接受6个周期化疗。化疗期间常规给予患者止吐、护胃等对症处理。化疗期间监测血常规、肝肾功能，每两周期化疗后复查CT及B超进行疗效评价。化疗期间如果白细胞3.0 X 109/L，则给予粒细胞集落刺激凶子(G-CSF)支持治疗。1.3 疗效评价标准疗效参照WHO实体瘤疗效标准进行评价，分为完全缓解（C

11、R），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD），有效（RR）= CR + PR；不良反应按WHO抗癌药物不良反应标准进行评定，分-度，所有患者每2周期化疗后评价1次，无失访。主要观察指标为有效率（RR），疾病进展时间（TTP）。1.4 统计学方法应用SPSS 130统计软件包进行统计学分析。计数资料比较采用Fisher精确概率法。2 结果21 疗效32例患者共完成152个周期化疗，中位化疗周期4周期（2 6周期）。均可评价疗效和不良反应。完全缓解0例、部分缓解11例、稳定9例、进展12例，有效率（CR + PR）为34.4%，疾病控制率（CR +PR + SD） 62.5%，中位疾病进展时

12、间（TTP）5.4月。有效患者中，有淋巴结及软组织转移者有效率最高（60.1%），显著高于内脏转移者（P0. 05），肝、肺转移有效率无差异，有脑转移者预后极差。各影响因素的亚组分析结果：TTP在肿瘤大小、既往治疗情况、伴随转移灶数目及月经情况之间差异无统计学意义，仅在转移部位之间差异有统计学意义(P 0. 05)，见表1。表1 长春瑞滨联合卡培他滨治疗蒽环类及紫杉类耐药三阴乳腺癌的疗效及影响因素影响因素例数有效率（%）TTP（月）月经状况 绝经后134（30.8）5.9 绝经前197（36.8）5.5肿瘤大小 5cm145（35.7）5.6 5cm186（33.3）5.3既往治疗 蒽环类22

13、8（40.9）5.5蒽环类+紫杉类103（30）5.2伴随转移灶 1114（36.4）5.8 2217（33.3）5.3转移部位淋巴结软组织2313（60.1）7.2 肝51（20）2.4 肺205（25）2.7 脑110（0）1.9 P0.0522 不良反应长春瑞滨联合卡培他滨治疗方案常见的不良反应主要是骨髓抑制，其次为恶心、呕吐和手足综合征。骨髓抑制主要为白细胞减少，多为度，予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗后均可恢复正常。胃肠道反应也以度为主，给予昂丹司琼治疗可缓解。手足综合征经对症治疗一般可缓解，大多不影响病人日常生活。不良反应均可耐受，全部病例无化疗相关死亡，见表2。表2 32例

14、患者的不良反应情况不良反应反应程度1和（或）2度3和（或）4度白细胞减少19（59.4）7（21.9）血小板减少4（12.5）0贫血10（31.3）2（6.3）恶心、呕吐23（71.9）3（9.4）腹泻2（6.3）0肝功能受损1（3.1）0手足综合征14（43.8）1（3.1）皮疹1（3.1）0注：（ ）内为%3 讨论乳腺癌是一类高度异质性的恶性肿瘤，包含有多种生物学行为、临床病理特点和分子特征各不相同的亚型，在对治疗的反应性和预后上存在明显差异。三阴乳腺癌的概念一经提出，就引起了学者们的广泛关注，一方面是因为该类病人临床上尚无确切有效的生物靶向治疗手段，另一方面是该类病人的预后最差。三阴乳腺

15、癌经蒽环类及紫杉类药物治疗后继续进展的患者，在后续选择有效化疗方案上有一定难度。长春瑞滨和卡培他滨单药均是治疗乳腺癌的有效药物【3】，单药或联合治疗晚期乳腺癌的客观缓解率为39%70%，中位TTP为4.510.0个月【11-13】。研究表明，长春瑞滨联合卡培他滨治疗方案对曾经使用蒽环类及紫杉类治疗（或对蒽环类及紫杉类耐药）的晚期乳腺癌患者安全、有效【5】【6】。本研究中卡培他滨是口服氟尿嘧啶类药物，需由肿瘤组织中活性较高的胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）催化生成5-FU，所以具有靶向性抗肿瘤作用。卡培他滨是FDA已批准的治疗蒽环类及紫杉类耐药的转移性乳腺癌的三种有效药物之一【4】。卡培他滨目前已在多个

16、国家被批准用于紫杉类和蒽环类治疗失败的晚期乳癌病人。长春瑞滨是一种半合成的长春碱类抗癌药，广泛应用于晚期乳腺癌的治疗。 HYPERLINK /pubmed?term=Strada%20MR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22154360 Strada MR等的研究显示：长春瑞滨联合卡培他滨治疗HER-2（-）转移性乳腺癌可获得较高的反应率（静脉组RR 73.2%，口服组RR 76%）和无病生存期（静脉组PFS 8.2月，口服组PFS 8.8月），毒性可控【1】。 HYPERLINK /pubmed?term=Aapro%20M%5BAuthor%5D

17、&cauthor=true&cauthor_uid=21742438 Aapro M等在线搜索PubMed数据库相关临床试验文献，评估口服长春瑞滨治疗转移性乳腺癌的疗效，得出以下结果：口服长春瑞滨无论是单药还是联合用药，一线治疗转移性乳腺癌的反应率在27%- 85%之间。口服长春瑞滨联合卡培他滨治疗方案的疗效与以紫杉类为基础的治疗方案的疗效相当【2】。本组应用长春瑞滨联合卡培他滨治疗蒽环类和紫杉类药物治疗失败的转移性乳癌，有效率率34.4%，疾病控制率62.5%，中位疾病进展时间5.4月，其有效率与文献报道基本一致【14】。目前，关于蒽环类药物治疗失败乳癌化疗方案的研究多以多西紫杉醇、紫杉醇、

18、吉西他滨、顺铂为主，大量资料证实多西紫杉醇、吉西他滨骨髓抑制较重，同时紫杉醇、多西紫杉醇的应用常受到全身性疾病(如糖尿病等)的限制，而许多病人对顺铂胃肠道反应耐受性较差，影响了前述药物的应用。本组方案中长春瑞滨联合卡培他滨不良反应均较轻，骨髓抑制主要为白细胞减少，多为度，予集落刺激因子治疗后均可恢复正常。胃肠道反应也以度为主，给予昂丹司琼治疗可缓解。本组病人因采用了深静脉穿刺置管输液技术，静脉炎发生率很低。而手足综合征经对症治疗一般可缓解，大多不影响病人日常生活。晚期乳癌目前仍是不易被治愈的肿瘤，因此任何姑息性化疗方案的有效性和毒性的权衡都是应被考虑的重要因素。长春瑞滨联合卡培他滨对蒽环类和紫

19、杉类药物治疗失败的转移性乳癌疗效较好，不良反应可耐受。从疗效及不良反应方面综合评价，本方案是一种理想的联合治疗方案，适用于晚期病人及老年病人。参考文献:1 Haffty BG, Yang QF, Reiss M, et al. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancerJ. Clin Oncol, 2006, Dec 20; 24(36):5652-7. Epub 2006 Nov 20. 2 Carey LA, D

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