双特异性抗体商业化前景及主要企业管线分析课件

1、核心观点重要的双特异性抗体靶点基本都在临床中，这里将诞生诸多的双抗重磅药物，双抗的制备技术平台价值大，但商业化能力更重要，大靶点为基础的双抗将胜出。目前全球新药Top30中仅有9个小分子，大分子占据了21个。第一批重磅抗体药物专利到期，肿瘤坏死因子TNF、Her2、CD20靶点药物逐渐下滑。新靶点层出不清，免疫检 查点PD-(L)1、血管内皮细胞生长因子受体VEGFR、白介素IL12/17/23/4R/6R、GLP-1等快速上升。接下来有望挤进这个榜单的将是其他大的靶点如免疫检查点LAG-3、 TIM-3、IDO、OX40等，单抗“衍生物”双特异性抗体、抗体偶联药物（化药和核药）等，RNA、D

2、NA层面的药物逐渐浮出水面。双抗因高应答率、高特异性、低毒性、 成本适中等特征，虽制备技术多种多样、尚不完全成熟，但商业化开始抢跑。发展阶段类比五年前的PD-1单抗，开始进入快速商业化阶段。双抗商业化方向明确：逐一击破既往治疗方案中存在的痛点，PK现有重磅药物。以目前最接近商业化的10款双抗为例，Faricimab是罗氏开发的一个超长效眼底病变VEGF/ANGPT2 双抗，解决阿柏西普的用药间隔时间问题，同时疗效上可能更好；强生开发的EGFR/c-MET双抗Amivantamab解决了EGFR Exon20ins突变以及EGFR经典突变且对第三代TKI耐药的问题；康方的AK104 PD-1/C

3、TLA-4双抗解决了PD-1疗效不佳、联合第二个免疫检查点CTLA-4虽疗效好一些，但毒副作用更大的问题。全球的抗体巨头罗氏、强生和安进等已经快马加鞭布局双抗产品。罗氏主要依赖全资控股的基因泰克和控股的日本Chugai公司开发双抗，目前26个抗体药物处于临床 中，其中有9个双抗，其中3个双抗已经在III期或者BLA。强生公司10个处于临床的抗体药物中，8个是双抗，1个处于III期临床中，技术来源主要是合作方GenMab公司 的DuoBody平台；安进公司14个处于临床状态的抗体药物中，9个是双抗，其技术来源主要来自于早期收购的Micromet公司的BiTE技术平台，并基于此平台开发了blina

4、tumomab（抗CD3/CD19双抗）；此外公司在2015年获得Xenocor公司6个早期双抗产品（基于Xenocor公司的XmAb平台）的商业化权利。中国的双抗速度和数量紧跟美欧，中国企业的技术实力超过当年转型的日本。目前国内有42款双抗进入临床阶段，其中18款开展国际多中心临床（占比国际多中心临 床分子数的14%）。临床数量和进度比较靠前的企业有信达生物、康方生物、百济神州、康宁杰瑞、再鼎医药、恒瑞医药、友芝友和凌腾生物等。中国生物制药真正创 新发展不过五年以上时间，但这两年频频的国内生物药企与海外Big pharma签订多起License-out重磅交易，这些合作并不是大药企在找备胎，

5、而是利用中国的产品补 自己研发的短板、慢板，中国生物制药的未来已经在路上。1风险提示：双抗行业CMC发展进度不及预期、临床疗效不及预期目录1、全球Top30药物未来的变化类似物下，单抗“衍生物”上2、双抗发展历史、趋势和开发进展3、双抗商业化方向明确：逐一击破既往治疗方案中存在的痛点，PK现有重磅药物4、全球抗体巨头发展史与管线分析5、国内双抗企业研发管线和海外授权6、重点关注公司21、全球Top30药物销售变化趋势九十年代小分子阿托伐他汀上市，2006年销售峰值近129亿美金。20世纪末抗体药物大时代到来，目前处于高速成长期，有赖于蛋白靶点的发现和抗体制备技术的成熟。21世纪小分子重磅药物占

6、比逐 渐下降，小分子发现的技术手段和仿创能力很完善，创新能力看到 天花板，目前全球Top30药物中仅有9个小分子，大分子中三款TNF（修美乐和恩利）、两款PD-1单抗（K药和O药）、两款VEGFR（阿柏西普和阿瓦斯汀）、两款Her2（帕妥珠和赫赛汀）、两款CD20（Ocrevus和利妥昔）、白介素IL家族4个第一批重磅抗体药物专利到期，肿瘤坏死因子TNF、Her2、CD20靶点药物逐渐下 滑。新靶点层出不清，免疫检查点PD-(L)1、血管内皮细胞生长因 子受体VEGFR、白介素IL12/17/23/4R/6R、GLP-1等快速上升。接下 来有望挤进这个榜单的将是其他大的靶点如免疫检查点LAG-

7、3、 TIM-3、IDO、OX40等，单抗“衍生物”双抗、抗体偶联药物（化药 和核药）等，RNA、DNA层面的药物逐渐浮出水面。双抗因高应答率、高特异性、低毒性、成本适中等特征，虽制备技 术多种多样、尚不完全成熟，但商业化开始抢跑。发展阶段类比五 年前的PD-1单抗，开始快速进入商业化阶段。重要的靶点组合均在临床阶段，这里将诞生双抗的诸多重磅药物，双抗的制备技术平台价值大，但商业化能力更重要，大靶点为基础的双抗将胜出。序号商品名分子类型靶点适应症药企销售额/亿美元增长率趋势上市年份201920201Humira大分子TNFRA等艾伯维/卫材191.69198.323%20022keytruda

8、大分子PD-1癌症默沙东110.84143.830%20143Revlimid小分子多发性骨髓瘤百时美施贵宝108.23121.0612%20054Imbruvica小分子BTK癌症强生/艾伯维80.8594.4217%20135Eliquis小分子FXa抗凝药百时美施贵宝/辉瑞79.2991.6816%20126Stelara大分子IL-12、IL-23银屑病强生/三菱田边63.6179.4725%20097Opdivo大分子PD-1癌症BMS/Ono80.0579.22-1%20148Eylea大分子VEGFRAMD、DME再生元/拜耳75.4279.095%20119Biktarvy小分

9、子HIV吉利德47.3872.5953%201810Xarelto小分子FXa抗凝药强生/拜耳69.3467.45-3%200811Enbrel大分子TNFRA等安进/辉瑞69.2563.4-8%199812Avastin大分子VEGFR癌症罗氏/中外79.3360.75-23%200413Prevnar大分子肺炎辉瑞58.4758.50%201014Ibrance小分子CDK4/6乳腺癌辉瑞49.6153.929%201515Trulicity大分子GLP-1糖尿病礼来41.2850.6823%201416Remicade小分子TNFRA等强生/默沙东/三菱田边53.949.07-9%199

10、817Ocrevus大分子CD20多发性硬化罗氏35.0346.2932%201718Rituxan大分子CD20淋巴瘤罗氏/中外65.7745.84-30%199719Perjeta大分子HER2乳腺癌罗氏/中外38.244.5717%201220Actemra大分子IL-6R风湿性关节炎罗氏/中外25.442.6868%201021Darzalex大分子CD38多发性骨髓瘤强生29.9841.940%201522Xtandi小分子前列腺癌安斯泰来/辉瑞42.941.81-3%201223Herceptin大分子HER2乳腺癌罗氏/中外62.941.36-34%199824Soliris大分

11、子C5PNH、aHUS亚力兄39.4640.643%201325Dupixent大分子IL-4R湿疹、哮喘赛诺菲/再生元28.7240.4541%201826Cosentyx大分子IL-17银屑病诺华35.5139.9513%201527Gardasil/9大分子宫颈癌默沙东37.3739.385%201328Tecfidera小分子多发性硬化症百健44.3338.41-13%201329Entyvio大分子47溃疡性结肠炎武田26.4136.2737%201430Ozempic大分子GLP-1R糖尿病诺和诺德18.635.189%201732、双抗发展历史、趋势和开发进展4双抗发展历史5全球

12、药企积极布局双抗，在研项目数量逐年增长近十年来，全球每年新开的双抗临床试验数量逐年增加，目前正处于双抗药物研发的快速发展阶段。不完全统计，目前全球131个双抗 药物处于国际多中心临床阶段。从适应症来看，目前处于临床阶段的药物，88%布局肿瘤领域，其中实体肿瘤占比59%，血液瘤占比29%；其次是自体免疫疾病，占比8%；从靶向的细胞类型上来看，细胞毒性效应细胞重定向抗体占比过半数（详见后面双抗目录）；从是否有Fc段来看，78%是有Fc段的双抗。67双抗目录：按作用机制分类，在研热门靶点产品双重免疫调节产品企业靶点1靶点2是否含Fc段临床进展状态适应症临床试验号PD-L1/4-1BB双抗DuoBod

13、y-PD-L1x4-1BB, GEN-1046BioNTech, GenmabPD-L14-1BB是Phase I/II招募中实体瘤NCT03917381INBRX-105-1, INBRX-105, ES-101Inhibrx, Elpiscience BioPharmaPD-L14-1BB是Phase I招募中实体瘤NCT03809624MCLA-145Merus, IncytePD-L14-1BB是Phase I招募中实体瘤NCT03922204FS222F-STARPD-L14-1BB是Phase I招募中实体瘤NCT04740424ABL503ABL BioPD-L14-1BB是Ph

14、ase I尚未招募实体瘤NCT04762641PD-1/ CTLA-4双抗AK-104康方PD-1CTLA-4是Phase I/II招募中胃食管部连接癌NCT03852251KN-046康宁杰瑞PD-L1CTLA-4是Phase I招募中HER2阳性实体瘤NCT04040699MEDI-5752MedImmunePD-1CTLA-4是Phase I招募中实体瘤NCT03530397MGD-019MacroGenicsPD-1CTLA-4是Phase I招募中实体瘤NCT03761017XmAb-20717XencorPD-1CTLA-4是Phase I招募中实体瘤NCT03517488PD-1

15、/ PD-L1双抗IBI-318信达, LillyPD-1PD-L1/Phase I招募中实体瘤NCT03875157LY-3434172Eli LillyPD-1PD-L1是Phase I招募完成实体瘤NCT03936959PD-1/LAG-3双抗EMB-02岸迈生物PD-1LAG-3是Phase I/II招募中实体瘤NCT04618393RO7247669RochePD-1LAG-3是Phase I招募中实体瘤NCT04140500PD-1/TIM-3双抗RG-7769, RO-7121661RochePD-1TIM-3是Phase I招募中实体瘤NCT03708328双抗目录：按作用机制

16、分类，在研热门靶点产品细胞毒性效应细胞重定向抗体(桥连免疫细胞和肿瘤细胞)产品企业靶点1靶点2是否含Fc段临床进展状态适应症临床试验号CD3/ BCMA双抗PF-06863135, PF-3135PfizerCD3BCMA是Phase II招募中黑色素瘤NCT03269136REGN-5458Regeneron, SanofiCD3BCMA是Phase I/II招募中黑色素瘤NCT03761108BI-836909, AMG-420Amgen, Boehringer IngelheimCD3BCMA否Phase I招募完成黑色素瘤NCT03836053EM-901, CC-93269Celge

17、neCD3BCMA是Phase I招募中黑色素瘤NCT03486067TeclistamabJanssen Research & DevelopmentCD3BCMA是Phase I招募中黑色素瘤NCT04722146TNB-383BTeneoBio, AbbVieCD3BCMA是Phase I招募中黑色素瘤NCT03933735CD3/CD20双抗Mosunetuzumab, RG-7828Genentech, Roche, ChugaiCD3CD20是Phase III尚未招募淋巴瘤NCT04712097Odronextamab, REGN-1979RegeneronCD3CD20是Pha

18、se II招募完成NHLNCT03888105RG-6026, RO-7082859,GlofitamabRocheCD3CD20是Phase II尚未招募淋巴癌NCT04703686GEN-3013GenmabCD3CD20是Phase I/II招募中淋巴瘤NCT03625037IGM-2323IGM BiosciencesCD3CD20是Phase I招募中淋巴瘤NCT04082936XmAb-13676, THG-338XencorCD3CD20是Phase I招募中淋巴瘤NCT02924402CD3/CD123双抗Flotetuzumab, MGD-006MacroGenics, Se

19、rvierCD3CD123否Phase II尚未招募白血病NCT04582864SAR-440234SanofiCD3CD123是Phase I/II招募中白血病NCT03594955APVO-436AptevoCD3CD123是Phase I招募中AMLNCT03647800JNJ-63709178, JNJ-9178Janssen Research & DevelopmentCD3CD123是Phase I招募中AMLNCT02715011XmAb-14045, SQZ-622Xencor, NovartisCD3CD123是Phase I招募中CD123阳性血液瘤NCT02730312肿

20、瘤靶向免疫调节抗体产品企业靶点1靶点2是否含Fc段临床进展状态适应症临床试验号MP0310Molecular Partners AG, AmgenFAPCD40否Phase I招募中实体瘤NCT04049903NI-1701, TG-1801NovImmune, TG TherapeuticsCD19CD47是Phase I招募中黑色素瘤NCT03804996IMM-0306Gateway Biologics; 宜明昂科CD47CD20是Phase I招募中淋巴瘤NCT04746131IBI315信达生物PD-1HER28是Phase I招募中实体瘤NCT041623279双抗目录：按作用机制

21、分类，在研热门靶点产品靶向两个肿瘤靶点产品企业靶点1靶点2是否含Fc段临床进展状态适应症临床试验号EGFR/cMET双抗EMB-01, FIT-013a岸迈生物EGFRcMET是Phase I/II招募中实体瘤NCT03797391JNJ-61186372, JNJ-6372，AmivantamabJanssenEGFRcMET是Phase I招募中NSCLCNCT02609776CKD-702Chong Kun DangEGFRcMET是Phase I招募中NSCLCNCT04667975VEGFDLL4Dilpacimab, ABT-165AbbVieVEGFDLL4是Phase I招募完

22、成实体瘤NCT01946074ABL-001, NOV-1501, TR-009ABL Bio, TRIGR TherapeuticsVEGFDLL4否Phase I招募中实体瘤NCT03292783VEGFANGPT2Vanucizumab, RG-7221RocheVEGFANGPT2是Phase I完成试验实体瘤NCT02665416BI-836880Boehringer Ingelheim, SanofiVEGFANGPT2否Phase I完成招募实体瘤NCT03972150靶向同一靶点不同表位产品企业靶点1靶点2是否含Fc段临床进展状态适应症临床试验号HER2双抗KN-026康宁杰瑞

23、HER2是Phase II招募中胃食管连接部癌NCT03925974ZW-25Zymeworks, 百济神州HER2是Phase I招募中HER2阳性实体瘤NCT02892123BCD-147BiocadHER2是Phase I完成试验/NCT03912441MBS-301北京天广实生物HER2是Phase I招募中HER2阳性实体瘤NCT03842085MP0274Molecular Partners AGHER2否Phase I招募完成HER2阳性实体瘤NCT03084926ZW-49ZymeworksHER2是Phase I招募中HER2阳性实体瘤NCT03821233CD37DuoHe

24、xaBody-CD37GenmabCD37是Phase I/II招募中淋巴瘤NCT04358458预计2024年中国双抗市场规模有望达到50亿元全球抗体类药物主要得益于近几年免疫检查点PD-1，肿瘤细 胞VEGFR靶点等产品销售高速增长所致，未来单抗的竞争将趋 于激烈，市场的增速双抗将起到重要作用。目前在国内上市的双抗包括2018年12月获批的艾美赛珠双抗（适应症为含凝血因子VIII抑制物的A型血友病的出血预防治疗）以及2019年底获批的贝林妥欧双抗（适应症为复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病)。根据销售端预测，2020-2024年中国双抗行业市场规模将由5.5亿元人民币增长至50亿元人

25、民币，年复合增长率高达119.1%。主要的增长动力来源于：（1）单抗作为高端生物药 迅速崛起且市场表现良好，为双抗的商业化做出优秀示范；（2）全球企业积极斥资双抗项目，推动药物研发进展加速。10双抗与单抗相比的难度与优劣势作用机制11单克隆抗体双特异性抗体抗体在体内的作用机制有：（1）通过中和抗原起阻断效用；双特异性抗体可以靶向多个抗原或抗原表位，发挥的协同效应（2）诱导机体产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用比单克隆抗体具有更多优势，同时还可介导多种特定生物学效（ADCC）；（3）通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）等免疫应的发生。比如：（1）桥联免疫细胞与肿瘤细胞，通过招募和 效应调节作用发挥

26、疗效；（4）作为靶向治疗的载体，将化 激活免疫细胞杀伤肿瘤细胞；（2）抑制或激发多个信号通路，疗药物、放射性同位素、毒素等细胞毒性物质特异性地运送发挥协调效应；（3）借助抗体双价结构，介导蛋白复合物形成，到目标部位，而选择性杀伤靶细胞发挥生物学效应等。特异性较强很强稳定性相对较差相对较差，对理化条件更为敏感标准化易于标准化，批间差较小较难，批间差较大抗原识别仅识别抗原上一个位点能识别多各位点制备成本中等较高制备周期较短较长价格较低较高双抗设计平台含FC的技术平台不含FC的技术平台代表TrioMab、Cross Mab、 DVD-IgBITE、DART、TandAB代表上市药物Catumaxom

27、abBlincyto优势CMC溶解性好 稳定性好 疗效包括ADCC和CDC等多种机制半衰期长CMC易于生产、产量 高疗效免疫原性低组织渗透率高，有利于实体瘤治疗 临床剂量低，降 低生产成本劣势分子量过大，对于肿瘤组 织渗透较差CMC较为困难半衰期短需开发特定纯化路径1213双抗CMC难点说明细胞系的选择NS0与Sp2/0 等细胞系所产生的糖型带有较高的免疫原性。 人源细胞系易感染外源性和内源性病毒。微生物细胞缺乏蛋白质折叠分子伴侣可能会受到阻碍，使得蛋白质聚集和包涵体中的产物螯合成为普遍问题。生物反应器的选择可能影响产品质量的上游因素是生物反应器类型和培养模式（例如，灌注或补料分批），培养时间

28、，代谢前体的供应，代谢废物的积累，气体浓度和培养温度。培养条件的优化与单克隆抗体一样，双抗的生产细胞在培养过程中代谢需求也会发生变化。 需要通过测量培养期间培养基成分的消耗来评估最利于细胞新陈代谢的环境。聚合物的产生双特异性抗体更具形成高分子量聚集体的趋势，该趋势取决于浓度。杂质多双/多特异性抗体生产过程中产生的产品相关杂质，其浓度通常比单抗生产过程中的更高，如聚集物和变异体。这些杂质的理化性 质与产品本身可能高度相似，如疏水性和净表面电荷。为了去除这些杂质，一般需要增加层析步骤。产量与纯化难度之间抉择双抗的杂质分子之间的相似性，层析步骤的分离度通常低于单抗生产工艺。为达到目标纯度，可能不得不

29、牺牲高产量，而优化这些步骤可能比优化单抗工艺更难。分析难度高鉴定产品相关杂质，并明确上清液中有哪些分子，对于开发有效的纯化工艺也至关重要。由于存在众多重链和轻链，只进行简单的凝胶分析是不够的。因此，质谱分析是必不可少的工具。由于双特异性抗体的治疗作用更高，还要求开发灵敏度更高的分析方法。3、双抗商业化方向明确：逐一击破既往治疗方案中存在的痛点，PK现有重磅药物1415最接近商业化的10款双抗双抗名称企业靶点1靶点2类型是否有Fc段临床进展状态适应症肿瘤类1AmivantamabJanssenEGFRcMET靶向两个肿瘤靶点是Phase IIIBLANSCLC2KN-046康宁杰瑞CTLA-4P

30、D-L1双重免疫调节是Phase III招募中NSCLC3AK-104康方CTLA-4PD-L1双重免疫调节是Phase II招募中/快速审评 通道宫颈癌4Catumaxomab广州凌腾CD3EpCAM桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase III招募中胃癌5MosunetuzumabRoche, ChugaiCD3CD20桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase III尚未招募淋巴瘤6GlofitamabRocheCD3CD20桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase III招募中淋巴癌7EpcoritamabGenmab/AbbvieCD3CD20桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase III招募中淋巴瘤非肿

31、瘤类8FaricimabRoche, ChugaiVEGFANGPT2双治病靶点是Phase IIIBLA糖尿病黄斑水肿9OzoralizumabAblynx/pfizerTNFalbumin否Phase III招募完成类风湿关节炎10TibulizumabEli LillyBAFFIL-17A是Phase II/III尚未招募原发性干燥综合征Faricimab：PK VEGF超重磅药物阿柏西普，非劣效，疗效持续时间更久双抗Faricimab企业Roche, Chugai靶点VEGF-A和Ang-2适应症糖尿病黄斑水肿（DME）；湿性黄斑变性（nAMD）作用机制可同时结合血管生成素-2（Ang

32、-2）和VEGF-A，抑制Ang2和VEGF-A活性来改善血管稳定性、降低视网膜炎症双抗设计Fab臂分别靶向Ang-2和VEGF-A人源化Fc段采用Knob-in-Hole技术并通过修饰Fc段减弱炎症反应 技术平台：CrossMab临床进展Phase III状态招募完成/提交BLAVEGF单抗是治疗nAMD和DME的主流疗 法，然而由于药物需要频繁眼部注 射（阿柏西普推荐注射每个月1次或 每2个月1次），患者依从度仍不够， 最佳视力矫正效果很难达到Faricimab在两项对于nAMD和DME临 床试验中与阿柏西普进行头对头比 较，均达到了非劣效标准；且注射 间隔最长可以达到4个月一次，具有 较

33、大优势1617治疗nAMD与阿柏西普头对头非劣效，实现最长4个月给药一次试验名称TENAYALUCERNE适应症湿性黄斑变性(nAMD)试验设计随机双盲，共计1329人治疗方案A臂：Faricimab 6mg眼内注射，每8/12/16周一次，根据第20/24周疾病活动程度确定对比B臂：阿柏西普2mg眼部注射，每8周一次临床终点主要终点：BCVA（最佳矫正视力）治疗一年后相较于基线改变值； 次要终点：安全性，给药间隔等相较于阿柏西普达到非劣效标准；有效性Faricimab组和阿柏西普组的BCVA较基线分别平均 增加5.8和5.1个字母Faricimab组和阿柏西普组的BCVA较基线分别平均 增加

34、6.6和6.6个字母在第一年能实现每4个月给药一次的比例为45.7%（144/315） 能实现3个月或以上给药一次的比例为79.7%（251/315）在第一年能实现每4个月给药一次的比例为44.9%（142/316）， 能实现3个月或以上给药一次的比例为77.8%（246/316）安全性耐受良好18治疗nAMD与阿柏西普头对头非劣效，实现最长4个月给药一次试验名称RHINEYOSEMITE适应症糖尿病黄斑水肿(DME)试验设计随机双盲，共计1891人治疗方案A臂：Faricimab 6mg眼内注射，每8周一次；B臂：Faricimab 6mg眼部注射，个体化给药（PTI)对比C臂：阿柏西普2m

35、g眼内，注射每8周一次临床终点主要终点：BCVA（最佳矫正视力）治疗一年后相较于基线改变值； 次要终点：安全性，给药间隔等Faricimab个体化给药组、每2个月1次给药组BCVA评分改善均不劣于阿柏西普组有效性三组的BCVA较基线分别平均增加10.8，11.8和10.3个字母三组的BCVA较基线分别平均增加11.6，10.7和10.9个字母个体化给药组在第一年能实现每4个月给药一次的比例为51%(157/308)，能实现3个月或以上给药一次的比例为71.1%（219/308）个体化给药组在第一年能实现每4个月给药一次的比例为52.8%（151/286），能实现3个月或以上给药一次的比例为73

36、.8%（211/286）安全性耐受良好Amivantamab：借EGFR靶点上位， E20ins突变和奥希替尼耐药患者的选择双抗Amivantamab企业Janssen靶点EGFR受体和cMET受体适应症EGFR Exon20ins突变NSCLC以及EGFR经典突变且对奥希替尼耐药（Exon 19 del/L858R）作用机制能够同时抑制EGFR及MET的磷酸化及下游信号的激活，并且有较强 的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）双抗设计技术平台：Genmab的DuoBody技术，通过两个靶向不同表位的单抗Fab臂互换反应得到双特异性抗体。Fab臂互换反应是二硫键异构化反应和CH3域解离-

37、缔合的结果，其 中在亲代抗体铰链区的重链二硫键被还原，所得游离的半胱氨酸 与另一个亲代抗体分子的半胱氨酸残基形成重链间二硫键，同时 亲代抗体的CH3域通过解离-缔合释放和再形成临床进展Phase III 完成状态BLA1920NSCLC存在极大未满足需求：E20ins突变治疗选择少目前全球范围内尚未批准针对EGFR Exon 20ins突变NSCLC的靶向药 物上市，一线治疗仍是以铂类药物为主的化疗方案，后线治疗无明 确推荐方案，患者的生存预后亟待改善。EGFR Exon 20ins突变是继 EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变后的第三大EGFR突变 类型，约占所有EGFR突

38、变类型的5%12%。I期CHRYSALIS试验临床数据显示Amivantamab治疗EGFR Exon 20ins突变的响应率ORR可以达到40%，中位总生存期OS达到22.8个月。耐受良好：3级以上不良事件发生率16%（18/114），因不良事件导致治疗终止的比例为4%（5/114）与化疗头对头的用于治疗EGFR Exon 20ins突变的III期临床正在进行中（其他两款靶向该突变的在研药物均为小分子TKI）试验方案与lazertinib联合治疗三代EGFR TKI耐药患者有效性用于奥希替尼耐药的患者，ORR达到36%(16/45)；用于初治的EGFR突变患者，ORR达到100%(20/20

39、)给药方式静脉注射入组人群经铂类化疗失败后的EGFR Exon20ins突变NSCLC患者NSCLC存在极大未满足需求：经典突变耐药后治疗选择少三代TKI耐药耐药机制复杂，需要耐药后进行基因检测，对 特定突变针对性用药。例如：MET扩增通常选择3代TKI+MET 抑制剂；C797S突变通常选择靶向C797S的4代TKI。但目前3代TKI+MET抑制剂这种治疗方案仍未获批，通常还是 选择化疗或化疗联合贝伐珠单抗I期临床数据显示Amivantamab治疗奥希替尼耐药患者响应率ORR达到36%，对于EGFR突变初治患者响应率ORR达到100%目前 Amivantamab 正在开展国际多中心、 随机、

40、 期MARIPOSA研究，来评估Amivantamab联合Lazertinib vs 奥 希替尼 vs Lazertinib一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性试验方案单药治疗EGFR exon20ins突变患者有效性客观响应率（ORR）为40%，中位PFS为8.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月，中位DOR为11.1个月临床获益率(PR或SD11周)为74%； 中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月给药方式静脉注射入组人群EGFR经典突变NSCLC患者21Amivantamab展现出优秀相应率以及较好的安全性试验方案与lazertinib联合治疗三代EGFR

41、 TKI耐药患者单药治疗EGFR exon20ins突变患者有效性用于奥希替尼耐药的患者，ORR达到36%(16/45)；总有效率（ORR）为40%，中位PFS为8.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月，中位DOR为11.1个月用于初治的EGFR突变患者，ORR达到100%(20/20)临床获益率(PR或SD11周)为74%； 中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月治疗相关不良事件发生率98%（112/114），其中3级以上不良事件发生率16%（18/114），因不良事件导致治疗终止的比例为4%（5/114）安全性EGFR相关副作用主要是皮疹（86%)和甲沟炎（45%），其中皮疹发生中

42、位时间为16天，中位持续时间为29天；3级皮疹发生率4%，一位患者因皮疹终止治疗；3级甲沟炎发生率为42%（48/114），1名患者因此终止治疗注射相关不良事件主要发生在首次注射，且无2级以上注射相关不良事件，对后期注射未造成影响给药方式静脉注射入组人群经铂类化疗失败后的EGFR Exon20ins突变NSCLC患者22EGFR经典突变NSCLC患者NSCLC免疫治疗痛点：PD-L1低表达人群受益不显著目前指南中对于PD-L1表达50%PD-L11%PD-L150%有效性mOS：未达到 vs. 未达到mOS：16.7月 vs. 12.1月mOS：20.2个月 vs. 13.1个月mPFS：10

43、.3月vs. 6.0月mPFS：5.4月 vs. 6.5月mPFS：8.1月 vs. 5.0月12个月生存率：70% vs. 54%24个月生存率：16.7% vs.12.1%12个月生存率：64.9% vs.50.6%ORR：44.8%ORR：39.5%分层一级推荐二级推荐三级推荐PD-L150%KEYTRUDA1%PD-L149%鳞癌：KEYTRUDA； 非鳞癌：KEYTRUDA或KEYTRUDA+培美曲塞鳞癌：KEYTRUDA+铂类+紫 杉类；非鳞癌：KEYTRUDAPD-L11%或未知非鳞癌：KEYTRUDA+培美曲塞鳞癌：KEYTRUDA+铂类+紫杉类非鳞癌：Tecentriq+Av

44、astin+化疗23双免疫检查点抑制剂实现chemo-free，PD-(L)1的高级版本基于CheckMate227数据，Nivolumab +Ipilimumab 双免疫组合获批治疗PD-L11%的晚期NSCLCCheckmate 227临床研究3年随访数据显示：PD-L11%组3年OS 率分别为33%（Nivo+IPI）、29%（Nivo）和22%（化疗）；PD-L11%组3年OS 率分别为34%（Nivo+IPI）、20%（Nivo+化疗）和20%（化疗）；免疫联合治疗组和化疗组的ORR分别为45.3%、26.9%；一线双免疫联合相对于化疗或单免疫或 化疗联合免疫有显著的生存改善，尤其

45、是在PD-L110%吸烟状态目前/曾经吸烟/从不/未知/组织学鳞癌36%非鳞癌64%PD-1表达=1%/ 25宫颈癌治疗痛点：复发宫颈癌治疗选择少，一线化疗预后不佳放疗、化疗已成为中晚期宫颈癌中的标准治疗方案， 但局部的复发仍较高。约29%38%的宫颈癌患者在治 疗后复发，因此，复发性宫颈癌成为临床关注的重点。复发性宫颈癌的化疗选择非常有限，大多数复发性宫 颈癌病例均无法治愈。复发或转移性宫颈癌的最佳方案是联合顺铂、紫杉醇和贝伐单抗，总响应率（RR）为48%，中位生存期为17个月。然而该组患者预后不佳，二线化疗对复发性宫颈癌的益处尚未达成共识。26免疫检查点抑制剂为复发宫颈癌患者带来新选择KE

46、YNOTE-028(pembrolizumab单药方案)、 KEYNOTE-158（ pembrolizumab单药方案）、 CheckMate-358（ nivolumab单药方案、nivolumab+Ipilimumab联用）等多项临床试验探究了对免疫检查点抑制剂用于前线接受过化疗治疗的复发宫颈癌患者的效果。其中，nivolumab+Ipilimumab联用对于宫 颈癌患者具有显著的临床获益，前线接受 过治疗的复发患者中ORR达到36.4%，中位PFS达到5.8个月，OS达到25.4个月，且对于患者PD-L1表达水平没有限制。KEYNOTE-158CheckMate-358单臂入组人数N=

47、98试验方案200mg的pembrolizumab静脉注射，每3周一次，持续24个月nivolumab单剂量单臂试验，每2周静脉 注射240mg前线治疗情况65%的患者接受过两种或两种以上的全 身化疗所有患者都曾接受过全身化疗，58%的 患者接受过2种或以上的治疗，32%的患 者曾接受过贝伐单抗治疗PD-L1阳性比例84%62%客观响应率(ORR)14.6%26%mPFS2.1月5.1月mOS9.4月21.9月6个月生存率80%12个月生存率47%78%DOR未达到(在PD-L1+亚组中）（全部受试2者7 中）康方生物AK104临床显示高响应率，有望成为首个PD-1/CTLA-4双抗AK-10

48、4用于复发/转移宫颈癌患 者的临床试验显示其具有较高应 答率和疾病控制率，分别为47.6%、66.7%（N=31)。2020年8月，FDA授予AK104治疗晚期宫颈鳞癌快速审批通道资格；2020年10月，CDE将AK104用于治疗复发或转移性宫颈鳞癌纳入突破性治疗品种名单；公司预计于2021年下半年在中国提交上市申 请，有望成为全球首个PD- 1/CTLA-4双抗药物。28r/rNHL治疗的痛点易复发；治疗副作用大。安全性和缓解持续时长是关键大多数患者对NHL的一线疗法（lituximab与化疗联用）响应率很 高（DLBCL的ORR达到80%；FL 90%），但缓解持续度不高，很多 患者会出现

49、复发对于复发/难治型NHL患者的治疗仍是重大挑战。常用治疗方案是 联合抗CD20抗体和更高剂量化疗或联合免疫调节剂，有些患者可 以进行自体干细胞移植。以DLBCL为例 30-40%的会复发二线自体干细胞移植可治愈部分20-50%，大部分在12个 月内复发难治国际多中心回顾性非霍奇金淋巴瘤研究（SCHOLAR-1）对 难治性DLBCL患者预后进行回顾性研究：难治性DLBCL患 者至下一治疗周期的客观反应率是26%（CR 7%）、总体 生存期中位数是6.3个月。对于以上治疗均无效的患者可以选择靶向CD19的CAR-T治疗。然 而，CAR-T治疗也存在问题：3个月内复发患者预后极差，3个月后复发患者

50、可获益CAR-T治疗，但长期缓解患者少见（长期缓解率低）毒性，主要是CRS和神经毒性(甚至少数患者因重度神经毒性而死亡)研究名称临床结果（YESCARTA治疗为例）ZUMA-1研究对于难治性大B 细胞淋巴瘤患者显著疗效（ORR:93%，CR:58%，2年PFS:39%）Jean Oak，ASH2018显示了与ZUMA-1研究相似的反应率。但超过50%的患者会发生疾病进展复发患者随访情况复发后患者的中位总生存（ OS）为108天；19例Axi-cel治疗后3个月内复发且没有接受任何治疗的患者，其中位OS仅为17天;33例Axi-cel治疗后3个月内复发但接受了治疗的患者，其中位OS为114天；3

51、0例Axi-cel治疗后超过3个月复发且接受治疗的患者其预估中位OS能超过220天。85%的PD患者(n=99)的中位复发时间为54天30% (13/43)的患者 CD19表达阴性，证实了CD19的丢失或下调可能是CAR-T失败的重要机制之一29用于r/rNHL的三款CD3/CD20双抗：CD20单抗的替代者双抗名称MosunetuzumabGlofitamabEpcoritamab靶点CD3和CD20企业RocheRocheGenMab/艾伯维适应症复发难治型非霍奇金淋巴瘤r/rNHL作用机制将T细胞重新定向至恶性B细胞处形成“免疫突触”，且只有在结合B细胞条件下T细胞得到激活，通过穿孔素/

52、Fas通路使 得恶性B细胞死亡双抗设计Fc段修饰，消除ADCC和CDC毒性2：1结构相比1：1结构对B细胞亲和力 更强，具有更高效力；Fc段修饰，消 除ADCC和CDC毒性GenMab的DuoBody技术（Fab臂交换）临床进展Phase III （突破性疗法）Phase IIIPhase III 3031用于r/rNHL的三款双抗：患者基线比较双抗名称MosunetuzumabGlofitamabEpcoritamab入组人数2705258患者类型复发/难治型NHL中位年龄626868ECOG=1比例61.20%均为ECOG=0/1NADLBCL比例61.2%（180）19.2%（10）67

53、.2%(39)FL比例30.4%（82）46.2%（24）19%(11)中位前线治疗数333前线接受过CAR-T治疗比例11.1%（30）5.8%（3)6.9%(4)对前一线治疗耐受比例71.9%(174)76.9%（40）67.2%(39)用于r/rNHL的三款双抗：缓解持续时间较长，对于前线接受过CAR-T治疗的患者也有较好效果双抗名称32MosunetuzumabGlofitamabEpcoritamab有 效 性全部患者ORR所有患者中ORR达到62.7%，CR为43.3%， 其中82.8%患者在治疗开始后的26个月依 然处于CR所有患者中ORR达到63.5%(33/52),CR为53

54、.8%侵袭性NHL患者ORR侵袭性 NHL的ORR达到37%（46/124）， 包括19%CR（24/124）侵袭性NHL患者中ORR达到60.7%，CR达到53.6%DLBCL患者（侵袭性NHL）中ORR达到 60%(9/15)，CR20%惰性NHL患 者ORR惰性NHL（主要是滤泡型）的ORR达到63%(42/67)，包括43%的CR（29/67）惰性NHL患者中ORR达到66.7%，CR达到54.2%FL患者（惰性NHL）中ORR达到85.7%（均为PR)接受过CAR-T治疗患者 ORRCAR-T治疗失败患者中ORR达到39%（7/18），包括22%的CR（4/18）；部分 患者数据显示

55、Mosunetuzumab可以提高 CAR T治疗效果其中4名前线接受过CAR T治疗的患者100%达到客观缓解（2名CR 2名PR)缓解持续时 间中位随访298/330天未观察到中位DOR(分 别为DLBCL和FL）10个月随访未达到中位DOR72%患者在治疗开始6个月后仍处于缓 解状态，未复发用于r/rNHL的三款双抗：安全性较好,Epcoritamab有望实现院外注射双抗名称33MosunetuzumabGlofitamabEpcoritamab安全 性治疗相关不良事件发生率为70.4%治疗相关不良事件发生比例达到88.5%治疗相关不良事件发生比例达到100%（190/270），3级以上

56、达到34.1%（92/270），（46/52），SAE发生率为53.8%（28/52），3 （58/58），大多数为1-2级，严重不良反应SAE发生率为18.9%（51/270）级以上不良事件发生率为34.6%（18/52）（SAE)发生率为67.3%，最常见的SAE为发热致命不良事件发生率为1.9%（5/270），因不 不良事件导致的治疗终止率为3.8%（2/52） 不良事件导致的治疗终止率为1.7%（1/58） 良事件导致治疗终止比例为2.6%（7/270）细胞因子风暴比例为28.9%（78/270），无36.9%(4/58)出现神经毒性，56.9%(33/58) 级细胞因子风暴细胞因子风

57、暴主要是1-2级出现细胞因子风暴，无3级以上细胞因子 风暴，大部分细胞因子风暴在发生后48h得到缓解给药 方式静脉注射，皮下注射在研皮下注射，有望实现院外注射Ablynx/pfizer的Ozoralizumab：类风湿性关节炎长效药,挑战修美乐双抗Ozoralizumab企业Ablynx/pfizer靶点TNF适应症类风湿性关节炎作用机制人源化三价双特异性单域抗体，靶向抑制TNF双抗设计含有三个纳米抗体结构域，其中两个纳米抗体结构域靶向TNF，另一个结合HSA(人血清白蛋白)以提高半衰期临床进展Phase III状态招募完成3435Ozoralizumab展现出较好的疗效和安全性试验方案Ozo

58、ralizumab用于治疗RA患者且接受MTX治疗（开放标签延长试验OLE）有效性治疗12周后，ACR20、50、70的比例分别为84%、63%、32%；38%患者表现出疾病缓解(DAS28_CRP分数2.6)；57%患者表现出低疾病活动度；97%患者表现出良好的EULAR反应率，表现为显著的疼痛减轻和晨僵缓解；2.6%(7/266)患者治疗过程中检测到药物中和抗体，但并未对药物有效性和安全性有负面影响安全性耐受性良好，最常见不良反应为感染，严重不良反应发生率为3/100PYs给药 方式皮下注射，每4周一次试验 方案修美乐用于治疗中重度RA患者且MTX治疗应答不良（DE019 研究，开放标签延

59、长试验OLE）有效性治疗一年后，ACR20比例达到70.5%（234/332）治疗一年后HAQ DI相较基线得到显著下降44%治疗一年后mTSS值相较基线显著下降，表明患者放射学无 进展安全性68.9%（381/553）患者出现治疗相关不良事件，49%（271/553）患者出现严重不良事件SAEs因不良事件终止治疗比例达到17.9%（99/553）给药方式皮下注射，每2周一次36双抗名称Ozoralizumab修美乐入组人数266553患者类型类风湿性关节炎性别女性80%女性74.7%中位年龄5256种族白人65%；亚裔25%；非裔美国人8%白人84.4%；压抑1.6%；黑人6.1%中位疾病活

60、动度DAS6.11NA中位疾病活动度CADI42NA要求ASR诊断为疾病活动，即 6 swollen joints, 9 tender joints, and a C-reactive protein (CRP) 1 mg/dLOzoralizumab展现出较好的疗效和安全性4、全球抗体巨头发展史与管线分析37罗氏：收购基因泰克、控股Chugai获得源源不断创新产品罗氏在抗体业务相关的收购包括对相关公司标的的收购以及对公司相关管线的收购，其中以基因泰克和日本Chugai（中外）制药的收购最为成功。对基因泰克的全资收购和中外制药的控 股，为罗氏带来了强大的研发原动力，自此形成pRED、gRED、