二维混合机清洁再验证方案-01(共9页)

1、济宁市安康制药有限责任公司 二维混合机清洁再验证方案 第 PAGE 10 页 共 NUMPAGES 10 页 起草人2014年 月 日审核人2014年 月 日批准人2014年 月 日生效日期2014年 月 日文件标题二维运动混合机清洁再验证方案文件编码QJ-YZ/AKST000版本号00起草人起草日期2014年月 日审核人审核日期 2014年月 日批准人批准日期 2014年月日生效日期 2014年月日页 数共 10页1.主题(zht)内容与适用范围 本方案(fng n)规定了二维运动(yndng)混合机清洁再验证的要求和内容。通过再验证确保设备清洁规程的适用性和清洁方法的可行性，从而保证设备清

2、洁后符合工艺要求。 本方案适用于二维运动混合机清洁的再验证。2. 引用标准药品GMP指南 质量管理体系分册验证管理制度 （文件编码：YZ/AK-SMP-001）验证总计划 （文件编码：YZ/AK-SMP-002）清洁验证管理制度（文件编码：YZ/AK-SMP-007）3. 职责3.1 验证领导小组负责验证方案的审核和批准。3.2 马丽负责组织验证方案的编写、培训，并负责验证结果的汇总分析。3.3 赵峰为验证小组组长负责验证方案的实施，对不符合项的整改。全面协调验证进度。3.4 王召宁、王振宣负责设备清洁的操作及符合项的整改。3.5吴仁敏、徐利成、张淑琴等负责取样，部分指标的检测，验证过程中操作

3、正确性的监督及验证过程中偏差、变更的处理。4.验证目的通过(tnggu)目检、活性成分(chng fn)残留和微生物限度(xind)检测等手段，确认按所制定的该设备清洁操作规程清洁设备后，再次使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洁过程所带来污染的风险，从而保证即将生产的产品的质量，确保药品安全有效。5. 概述5.1根据GMP要求，在每次更换品种、规格、批号或生产工序完成后，要认真按清洁规程对所有设备、容器、生产场地进行清洁或消毒。设备清洁在制药生产中占有特殊地位，生产设备的清洁是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。设备清洁验证是指采用化学和微生物试验等手段来证明设备按规定的清洁程序清洁

4、后，设备上残留的污染物量符合规定的限度标准要求，消除了即将生产产品受前批产品遗留物及清洁过程中所带来的污染物污染的风险，从而给患者提供安全、有效的药品。二维运动混合机用于生产以下产品：谷维素片、复方地西泮片、糠甾醇片三个品种。其中谷维素片、糠甾醇片为常年连续生产品种，故在清洁验证项目设计和参照产品选择时，只考虑谷维素片、糠甾醇片两个品种。5.2参照产品的选择及残留量的计算：5.2.1参照产品的选择：依据两产品活性成分溶解度确定，溶解度差的确定为参照产品。我们对两产品中的活性成分在水和乙醇中的溶解度进行了分析、比较：序号产品名称主要活性成份在水中的溶解度在乙醇中的溶解度1谷维素片谷维素不溶于水溶

5、于乙醇，易溶于碱性乙醇2糠甾醇片糠甾醇不溶于水微溶于冷乙醇，易溶于热乙醇。从上表可以看出，糠甾醇较难溶解。所以在清洁验证时选择糠甾醇片作为参照产品，检测活性成分残留。棉签湿润剂选择热乙醇。5.2.2 残留量限度的计算5.2.2.1标准残留限度（A标）的计算：依据：以10mg/kg的标准计算单位面积设备表面残留限度值A标（mg/cm2） = EQ F (MACO B最小批产量, Sa) 其中：MACO 10mg/kg-为可接受的最大允许残留； B最小批产量(chnling)-为下一产品(chnpn)的最小生产批量 150kg； Sa -为接触(jich)产品的设备表面积。以糠甾醇片换产谷维素片进

6、行残留量限度计算。因接触药品的部位表面积是定值，下一品种的批量值应取最小批量，以取得最差情况下的表面残留物限度。5.2.2.2产品与设备接触内表面积Sa(cm2)转筒内表面积+加料口内表面积+出料口内表面积75000 cm26000 cm23600 cm284600cm25.2.2.3标准残留量值A标（mg/cm2）：A标（mg/cm2） EQ F (MACO B最小批产量, Sa)= EQ F (10 150, 84600) =0.0177（mg/cm2）5.3 最难清洁部位的确定：根据二维混合机与物料接触的部位及该设备的构造，确定二维混合机的加料口内表面、出料口内表面、转筒内壁(取两个点)

7、为最难清洗部位。清洁验证时对以上部位进行取样。5.4 验证时间的安排本设备清洁验证将于2014年 月进行。清洁验证是在生产结束对设备清洁后连续进行三批，以确认清洁操作的持续有效性，由于连续生产，设备清洁有效期的验证只针对第三批实施，检测项目是微生物限度测定。6. 验证的内容和方法6.1 风险评估6.1.1 评估范围评估包括压片机清洁所涉及的物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。6.1.2 评估方法6.1.2.3 进行风险评估使用FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。 风险识别：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。 风险(fngxin)评定(p

8、ngdng)：包括评估先前确认(qurn)风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。 判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为3级。6.1.2.4 严重程度的评定等级表（S）等级严重程度1由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽略。2由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受到一定影响，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感到不满意。3由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康有很大损害，甚至可能导致死亡。6.1.2.5 发

9、生的可能性的评定等级表（P）等级发生的可能性1发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。2偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。3极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。6.1.2.6 可探测性的评定等级表（D）等级发生的可能性1可检测效果明显2通过管理手段可检测3几乎无法检测6.1.2.7 风险优先系数（ RPN）是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的缺陷，以便采取可能的预防措施。RPN = (严重程度(chngd) (发生(fshng)的可能性) (可探测(tnc)性)6.1.2.8 风险优先数量等级判定 RPN4为可接受 4RPN8为合理可行降

10、低（D） RPN8为不可接受6.1.3 对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA 分析评估 序号风险项目潜在失效影响严重程度（S）潜在失效原因发生的可能性（P）可探测性（D）RPN实施措施1设备难于清洁的部位过多21.SOP中关于最难点的清洁规定不合理2.未按SOP操作2281.修订SOP2.加强员工培训，实行随时监控。2人员人员清洁操作失败。2未按SOP操作。214加强员工培训，实行随时监控。人员取样失败。2未在最难清洁部位取样。214加强员工培训，在文件及方案中明确需在最难清洁部位取样。3原辅料产品活性成分残留量超标。21.清洁剂选择不合理；2.人员操作失败。1241.事先做好清洁剂选择准备工

11、作，合理选择恰当的清洁剂；2.加强员工培训，规范SOP操作。清洁剂残留量超标。1清洁剂的选用不恰当，清洁性能差、残留量高。326合理选择专属性强、低残留的清洁剂。4环境环境洁净度超标导致清洁验证可能失败。3空调系统、水系统失效导致清洁验证失败。126加强HVAC、水系统的维护保养工作，验证前予以确认，确保清洁验证的顺利进行。微生物污染导致清洁验证可能失败。3126在设备最后一次使用、清洁之前污染情况过于严重导致可能失败。3在设备最后一次使用与清洁之前的时间间隔（待清洁放置时间）太长。126通过清洁验证确认待清洁放置时间的参数，并写入操作SOP。在清洁后放置过程中设备被污染。3连续生产间歇时，已

12、清洁设备在清洁后到下一次使用的时间间隔（清洁后放置时间）过长，再次被污染。126通过清洁验证确认清洁后放置时间的参数，并写入操作SOP。5标准取样标准不具有代表性。3取样标准未统一。113取样标准药品实施指南制定，加强员工培训。残留量检验标准错误。31.残留量标准制定不合理；2.残留量标准检验方法错误。1131.残留量标准按无菌药品指南制定；2.QC需采用经验证的残留量检验方法进行检验，并保持持续的验证状态。6.1.4 评估(pn )完成填写“清洁(qngji)验证风险评估记录” (编码(bin m)：YZ/AK-JL-000) 。6.2 验证前准备：6.2.1 人员培训：验证(ynzhng)

13、方案起草人员负责培训所有参加验证的人员，并将培训结果填入“验证(ynzhng)培训(pixn)签字表” (编码：YZ/AK-JL-000) 。6.2.2 文件确认：检查所需的文件并填写“文件确认记录” (编码：YZ/AK-JL-000) 。6.2.3 验证标准6.2.3.1 目检：目检无可见的残留物；用棉签擦拭设备的关键部位，应无污、粉痕。6.2.3.2 微生物限度：50个/棉签6.2.3.3 活性成分残留量：若A 测A标，则清洁符合要求。若A 残留A标，则清洁不符合要求，应重新进行清洁，重新验证。6.3 二维混合机清洁方法6.3.1 可以拆卸的与药品直接接触设备零部件，生产结束拆卸后，运至容

14、器具清洗间，先用饮用水冲洗至目检无残留后，再用纯化水冲洗一遍，再用消毒剂进行消毒，用黄色丝光毛巾擦干后，放在清洁的容器具架上，置于洁净环境中。6.3.2 混合筒先用饮用水冲洗两遍，再用纯化水进行冲洗一遍，再用消毒剂进行消毒。6.3.3 清洁完成后由质检员检查并“设备表面清洁检查记录” （编码：YZ/AK-JL-000)，合格方可进行取样，否则应重新进行清洁。6.4 取样6.4.1 微生物取样：采用棉签擦拭取样，事先对镊子棉签进行消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌盐水中湿润，擦拭规定的取样部位，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。将取样后4个棉签放于备好的容器中，按清洁验证管理制度的要求将

15、样品标注清晰送质控中心检测。6.4.2微生物取样应在化学检验取样之前进行，而且应在另外一处类似难清洗(qngx)部位取样，以避免造成取样过程的污染及影响残留量的准确性。6.4.3 活性成份(chng fn)残留(cnli)取样：用热的95%乙醇润湿棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压，以除去多余的溶剂，擦拭规定的取样部位，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。将取样后4个棉签放于备好的容器中，按清洁验证管理制度的要求将样品标注清晰送质控中心检测。6.5 检验6.5.1 微生物检验：取擦拭后棉球，加灭菌缓冲液适量，照微生物限度法测定。6.5.2活性成份残留检验按清洁验证糠甾醇残留检测操作规程的

16、方法测定。计算出测定残留值与标准残留值比较，判断清洁结果的符合性。6.5.3 检验批数：共检验3批。第3批的取样增加在清洁24小时后、48小时后、72小时后、96小时后及第7天后进行，以验证设备清洁的有效期(即清洁后最长存放时间)。6.6 最终验证结果评价验证结束后，风险小组人员根据验证过程及检测报告，填写“风险控制结果表”，并按照以下方法判定设备清洁方法是否符合生产工艺的需要：当按照二维混合机清洁操作规程的操作内容对设备进行清洁消毒，检测活性成分残留、微生物限度全部合格，即可判定该设备清洁合格，判定二维混合机清洁操作规程的操作内容符合谷维素片、糠甾醇片工艺生产需要。如果检测不合格应采取新的清

17、洁方法，并进行再验证。6.7 变更控制严格按照规定对变更进行控制。验证报告中应列出验证期间对本方案内容所作的任何变更，列出对此修改的主要内容，做好“验证期间变更主要说明”6.8 再验证已验证过的清洁程序通过变更管理进行控制。当发生下列情况时需进行再验证：6.8.1 清洁规程修改（如清洁剂的配方发生变化，或引入新清洁剂，或清洁参数发生变化时）并可能影响(yngxing)清洁效果时；6.8.2 当设备发生变更并可能影响到清洁(qngji)效果时；6.8.3当分组或最差条件发生变化并可能(knng)影响到验证结论时（如引入新产品或新设备而形成了新的“最差条件”时）；6.8.4 当日常监测中发现异常结果时；6.8.5 定期两年后再验证。对日常清洁规程监测结果的回顾可以作为周期性再验证。7. 发放范围总经理1份、生产副总1份、质量副总1份、生产部1份、