基础医学概论-抗感染药物教学课件

1、基础医学各论(下)浙江大学远程教育学院第8次授课第2章 抗感染药物第4次授课第15篇 感染性疾病和抗感染药第1节 抗微生物药物概论第2节 -内酰胺类抗生素第3节 大环内酯类抗生素、林可霉素等第4节 氨基糖苷类及多黏菌素类第5节 四环素类及氯霉素第6节 人工合成抗菌药第7节 抗真菌药 第8节 抗病毒药第9节 抗结核药及抗麻风药第10节 抗菌药物的合理应用第11节 抗寄生虫药 第2章抗感染药物第1节 抗微生物药物概论第2节 -内酰胺类抗生素第4节 氨基糖苷类及多黏菌素类第6节 人工合成抗菌药第10节 抗菌药物的合理应用本次课堂授课内容第2章抗感染药物第一节 抗菌药物概论一、抗菌药物的基本概念二、抗

2、菌药物的作用机制三、细菌的耐药性问题一、抗菌药物基本概念(一)化学治疗药 抗菌药物概论(二)宿主、抗菌药及病原体三者间的相互作用:(三)名词和术语一、抗菌药物基本概念(一)化学治疗药 1. 抗微生物药(Antimicrobial drugs) 抗菌药(Antibacterial drugs) 抗霉菌药(Antifungal drugs) 抗病毒药(Antiviral drugs) 2. 抗寄生虫药(Antiparasitic durgs) 3. 抗肿瘤药(Antineoplastic drugs)抗菌药物概论宿 主抗菌药病原体致病力耐 药 性抗菌作用体内过程不良反应抗病力(二)宿主、抗菌药及病

3、原体三者间的相互作用:抗菌药物概论1. 抗菌药(Antibacterial drugs): 能够杀灭或抑制细菌生长的物质, 包括抗生素以及人工合成抗菌药, 前者如青霉素类和头孢菌素类, 后者如磺胺类和喹诺酮类等.2. 抗生素(Antibiotics): 是微生物(包括细菌、真菌或放线菌属)的代谢产物, 在较低浓度时就能抑制其他微生物生长并最终消灭它们的物质.(三)名词和术语:抗菌药物概论3. 抗菌谱(Antibacterial spectrum): 抗菌药抑制或杀灭微生物的范围. 可分为窄谱抗菌药和广谱抗菌药. 4. 抗菌活性(Antibacterial activity): 指药物抑制或杀灭

4、细菌的能力. 可用体外和体内两种试验方法测定, 体外试验也称为药敏试验, 对临床用药有重要参考价值. 根据抗菌药对细菌的抑制或杀灭能力又可以分为抑菌药和杀菌药.抗菌药物概论基本概念抗菌药物概论抑菌药杀菌药无抗菌药5. 最低抑菌浓度(MIC): 药物能够抑制培养基内细菌的最低浓度. 抑菌药(bacteriostatics)是仅能抑制细菌生长和繁殖, 但不能将它杀灭的药物, 如四环素和磺胺类等.6. 最低杀菌浓度(MBC): 药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度. 杀菌药(bactericides)是不仅能抑制细菌生长和繁殖, 而且能将它杀灭的药物, 如青霉素类、氨基苷类和喹诺酮类等. 抗菌药物概论

5、基本概念 (No antibacterial drug)抗菌药物概论7. 化疗指数(Chemotherapetic index) 是衡量化疗药物临床应用价值和安全性的重要参数. 一般用动物实验的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示.8. 抗菌后效应(post-antibiotic effect, PAE) 其含义是: 将细菌暴露在浓度高于MIC的某种抗菌药中, 再去除培养基中的抗菌药, 此后有若干时间(一般以小时计)内细菌不能恢复正常, 这种现象称为PAE. 抗菌药物概论基本概念二、抗菌药物的作用机制 (一)抑制细菌细胞壁的合成(二)直接影响细菌胞浆膜的通透性(三)抑制细菌蛋白质合成

6、(四)影响细菌叶酸或核酸代谢抗菌药物概论(一)抑制细菌细胞壁的合成: 细菌不同于哺乳动物, 细胞外有一层坚韧而富有弹性的细胞壁, 细胞壁主要由肽聚糖(粘肽)构成. 保护细胞不被菌体内的高渗透压破坏. 革兰阳性菌的渗透压更高, 是革兰阴性菌的3-4倍.因此, 革兰阳性菌的细胞壁更厚, 肽聚糖层数可达50层以上. 革兰阴性菌细胞壁肽聚糖含量少一些(仅一至数层), 肽聚糖层外依次还有脂蛋白、外膜和脂多糖三层结构, 共同构成细胞壁.抗菌药物作用机制 抗菌药物概论1. 细菌细胞壁的合成: 第1步是在细菌的胞浆中以丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸和2个环丝氨酸为原料形成N-乙酰胞壁酸五肽; 第2步是在胞浆膜上, N

7、-乙酰胞壁酸五肽和N-乙酰葡萄糖胺形成双糖五肽, 并进一步连接5个甘氨酸形成双糖十肽聚合物; 第3步是在胞浆膜外侧, 在转肽酶的催化下, 双糖十肽聚合物交叉联结, 形成三维结构的网状肽聚糖层.抗菌药物作用机制 抗菌药物概论抗菌药物概论 青霉素类和头孢菌素类均抑制细胞壁合成.2. 抑制细胞壁合成的药物:双糖五肽N-乙酰胞壁酸五肽5个甘氨酸双糖十肽聚合物(二)影响细菌胞浆膜通透性: 细菌胞浆膜位于细胞壁内侧, 紧包着细胞浆, 具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸功能. 胞浆膜由类脂质双分子和镶嵌于其中的蛋白质组成. 此外, 真菌的胞浆膜含有麦角固醇, 哺乳动物细胞的细胞膜含有胆固醇, 而细菌的胞浆膜

8、既不含有胆固醇也不含有麦角固醇. 多烯类抗真菌药物(如两性霉素B)可选择性地与真菌胞浆膜上的麦角固醇结合, 破坏真菌的胞浆膜. 此外, 多粘菌素类结构中的亲水基团可与胞浆膜中磷脂的磷酸基形成复合物, 干扰胞浆膜的生物功能. 抗菌药物概论(三)抑制细菌蛋白质合成:抗菌药物概论 细菌胞体合成蛋白质的核糖体其沉降系数为70s, 由30s 和50s亚单位(亚基)组成. 而哺乳类动物细胞合成蛋白质的核糖体的沉降系数是80s, 是由40s和60s亚单位组成. 四环素类和氨基糖苷类抗生素的作用靶点在30s亚单位, 氯霉素、林可霉素类和大环内酯类抗生素作用在50s亚单位. 因此, 抗生素一般不影响哺乳类细胞蛋

9、白质合成, 大部分抗生素对人基本上无毒性.抗菌药物概论(四)影响细菌的叶酸合成或核酸代谢: 哺乳动物细胞能直接利用周围环境中的叶酸进行代谢, 而一些对磺胺类药物敏感的细菌必须自身合成叶酸. 磺胺类、甲氧苄啶能抑制细菌所需的四氢叶酸合成, 因而有抗菌作用. 喹诺酮类药物通过抑制细菌DNA回旋酶, 阻碍细菌DNA复制而产生杀菌作用. 利福平与敏感细菌的DNA依赖性RNA多聚酶的-亚单位结合, 抑制RNA合成的起始阶段, 阻碍细菌mRNA合成而杀灭细菌.三、细菌的耐药性问题(一)细菌耐药性分类(二)获得耐药性发生的机制(三)耐药基因的转移抗菌药物概论(一)细菌耐药性分类: 固有耐药性(Intrins

10、ic resistance): 是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性; 获得耐药性(Acquired resistance): 是指某种细菌在使用某种抗菌药后对该种抗菌药产生的耐药性, 其耐药基因是后天获得的. 这是抗菌药物临床应用中的一个严重问题.抗菌药物概论1. 降低外膜的通透性: 用药后, 革兰阴性菌细胞膜发生变化, 膜孔蛋白数量减少或孔径减小, 导致细菌对药物的通透性下降.2. 产生灭活酶: 细菌产生改变药物结构的酶, 例如 -内酰胺酶: 这是一种水解酶, 可水解青霉素类或头孢菌素类药物; 钝化酶, 可催化某些基团结合到氨基糖苷类药物的羟基或氨基上, 使该类药物失活. 抗菌药物概论(

11、二)获得耐药性发生的机制: 主要有5类.3. 改变靶位结构: 降低靶蛋白与抗菌药物的亲和力, 或增加靶蛋白的数量, 或合成与抗菌药亲和力低但具有相同功能的替代靶蛋白;4. 药物主动外排系统活性增强: 使药物的排出速度大于药物的内流速度, 降低药物在菌体内的浓度; 5. 改变代谢途径: 对磺胺类药物产生耐药的方式: 产生较多的对氨苯甲酸, 或二氢蝶酸合成酶, 或直接利用叶酸等. 抗菌药物概论(三)耐药基因的转移: 1. 基因突变(Mutations): 能垂直传递给子代. 2. 结合(Conjugation): 细菌通过性菌毛相互沟通, 将遗传物质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给受体菌. 3.

12、 转导(Transduction): 以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介, 将供体菌耐药基因转移到受体菌. 4. 转化(Transformation): 少数细菌可从周围环境中摄取裸DNA, 并将其掺入到细菌染色体中. 抗菌药物概论课间休息第2节 -内酰胺类抗生素概述一、青霉素类二、头孢菌素类抗生素三、其他-内酰胺类抗生素四、-内酰胺酶抑制药及其复方制剂概述(一)-内酰胺类抗生素分类: 1. 青霉素类(Penicillins); 2. 头孢菌素类(Cephalosporins); 3. 其他-内酰胺类: 包括青霉烯类、头霉素类等; 4. -内酰胺酶抑制药: 包括棒酸、舒巴坦类; 5. -内酰胺

13、类抗生素的复方制剂.-内酰胺类抗生素(二)-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制 -内酰胺类抗生素的抗菌作用机制主要是能与敏感细菌细胞浆膜的青霉素结合蛋白(Penicillin binding proteins, PBPs)结合, 使转肽酶失活, 从而阻止肽聚糖(构成细胞壁的主要成分)的形成, 造成细菌的细胞壁缺损, 细菌被菌体内的高渗透压破坏. -内酰胺类抗生素双糖五肽N-乙酰胞壁酸五肽5个甘氨酸双糖十肽聚合物 -内酰胺类(青霉素、头孢菌素等)抑制细胞壁合成-内酰胺类抗生素青霉素类头孢菌素类-内酰胺类抗生素的结构特点 单环-内酰胺类碳青霉烯类-内酰胺类抗生素的结构特点碳青霉烯类 亚胺培南 细菌对-内

14、酰胺类抗生素产生的耐药性严重的影响了这类药物在临床的应用. 细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药最主要的方式是细菌产生水解酶(-内酰胺酶), 包括青霉素酶, 头孢菌素酶等, 该酶能使本类药物的-内酰胺环水解裂开, 从而失去抗菌活性.(三)耐药问题:-内酰胺类抗生素青霉素酶的作用部位-内酰胺类抗生素 1 青霉素酶作用部位 2 酰胺酶作用部位 A 噻唑环 B -内酰胺环 青霉素酶酰胺酶6-氨基青霉酸青霉素裂解酸青霉素类的分类:(一)窄谱青霉素类: 如青霉素G、青霉素V;(二)耐酶青霉素类: 如甲氧青霉素、氯唑西林;(三)广谱青霉素类: 如氨苄西林、阿莫西林;(四)抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类: 如羧苄西林

15、;(五)抗革兰阴性菌青霉素类: 如美西林.一、青霉素类(Penicillins)-内酰胺类抗生素(一)窄谱青霉素: 青霉素G (Penicillin G)1. 体内过程特点: 口服后易被胃酸及消化酶破坏, 无效; 青霉素G钠盐或钾盐溶解度高, 肌内注射后吸收迅速而完全, 为短效制剂, 适用于急性严重感染; 青霉素普鲁卡因盐(普鲁卡因青霉素), 苄星青霉素溶解度低, 肌内注射后因缓慢溶解吸收缓慢, 适用于轻症感染病人.青霉素类-内酰胺类抗生素2. 抗菌谱: 青霉素G抗菌作用强, 在细菌繁殖期低浓度抑菌, 高浓度可杀菌. 对下列感染有效: (1)大多数G+球菌: 如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链

16、球菌、不耐药的金葡菌等; (2)G+杆菌: 如白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、乳酸杆菌等; (3)G-球菌: 如脑膜炎球菌、不耐药淋病奈瑟菌等; (4)少数G-杆菌: 如流感杆菌、百日咳杆菌等; (5)螺旋体、放线杆菌: 如梅毒、钩端螺旋体等.-内酰胺类抗生素青霉素类3. 临床应用: 对于敏感的G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体所致感染为首选药, 例如: 溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等; 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、支气管炎、脓胸等; 草绿色链球菌引起的心内膜炎(需特大剂量); 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊膜炎; 螺旋体所致梅毒、钩端螺旋体病、

17、回归热等; 以及白喉、破伤风、气性坏疽等, 需加用抗毒血清. -内酰胺类抗生素青霉素类4. 不良反应: 青霉素类是所有抗生素中毒性最小的一类, 其主要不良反应就是部分病人会发生过敏反应.(1)变态反应(过敏反应): 青霉素类的过敏反应发生率较高, 约为1% 10%. 可为各型变态反应类型, 以1型和3型变态反应居多, 主要表现为皮肤过敏(荨麻疹、药疹), 最严重者表现为过敏性休克, 可危及生命, 需要特别重视. 有青霉素过敏史者禁用, 用药者均须作皮试, 用药中一旦发生过敏性休克必须立即采取急救措施. -内酰胺类抗生素青霉素类(2)赫氏反应: 应用青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体等, 有时会出现症

18、状加剧现象, 表现为全身不适、寒战、发热等, 这是因为大量病原体被杀死后释放的物质所致.(3)其它不良反应: 肌内注射青霉素G可引起局部疼痛、红肿或硬结; 剂量过大或静脉给药过快可对大脑皮层产生直接刺激作用; 大剂量青霉素钾盐或钠盐可引起电解质紊乱, 特别是给予大剂量钾盐引起高血钾会对心脏产生抑制.-内酰胺类抗生素青霉素类 青霉素V也称为苄氧青霉素, 是口服青霉素类药. 抗菌谱和抗菌活性同青霉素G, 其特点是耐酸, 口服吸收好, 口服给药有效. 主要用于敏感菌的轻度感染、恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药.-内酰胺类抗生素青霉素类青霉素V (Penicillin V) 本类药物通过改变青

19、霉素化学结构侧链, 通过其空间位置障碍作用保护-内酰胺环, 使其不易被青霉素酶水解. 本类药物的抗菌谱同青霉素G, 但抗菌活性较低, 不及青霉素G. 主要代表药物有甲氧西林(methicillin), 耐酶不耐酸, 只能注射给药; 后来的苯唑西林(oxacillin), 萘夫西林(naf-cillin), 氯唑西林(cloxacillin)等, 耐酶也耐酸, 可口服给药.-内酰胺类抗生素青霉素类(二)耐酶青霉素类: 本类药物的共同特点是耐酸, 可口服, 对G+和G-菌都有杀菌作用, 疗效与青霉素G相当, 但是不耐酶, 对耐药的金葡菌感染无效. 本类的主要代表药有: 氨苄西林(ampicilli

20、n), 耐酸可口服, 但吸收不完全, 严重感染仍需注射给药, 对伤寒、副伤寒、痢疾杆菌等有较强的抗菌作用; 阿莫西林(amoxicillin), 口服吸收迅速且完全, 血药浓度比前者高, 抗菌谱与前者相同, 但对肺炎球菌、肠球菌、沙门菌属、幽门螺杆菌的杀菌作用更强.-内酰胺类抗生素青霉素类(三)广谱青霉素类: 本类药物都是广谱抗生素, 特别对铜绿假单胞菌有强大的抗菌作用. 其代表药为羧苄西林(carbenicillin). 抗菌谱与氨苄西林相似, 特点是G-杆菌作用强, 尤其是对铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)有特效, 常与庆大霉素联合应用, 有协同作用, 但是不能将两者放在同一容器中使用, 以防止相

21、互作用而导致降低药效. 主要不良反应是腹泻和胃肠道反应, 也有皮疹、皮肤瘙痒等反应. -内酰胺类抗生素青霉素类(四)抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类: 本类药物对G-杆菌作用较强, 但是对铜绿假单胞菌无效. 代表药为美西林(mecillinam)和替莫西林(temo-cillin), 供口服用的是匹美西林(pivmecillinam). 美西林和匹美西林仅对部分G-杆菌有效, 替莫西林对大部分G-杆菌有效. 本类药物不能杀死G-杆菌, 因此是抑菌药. 不良反应主要为胃肠道反应和过敏反应.-内酰胺类抗生素青霉素类(五)抗革兰阴性菌青霉素类: 头孢菌素类(cepha-losporins)是由真菌培养液中

22、提取的抗菌成分. 其抗菌活性来自其母核7-氨基头孢烷酸 (7-ACA), 接上一系列半合成基团形成头孢菌素类抗生素系列. 二、头孢菌素类抗生素-内酰胺类抗生素头孢菌素类头孢菌素类的分类: 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为四代:1. 第一代头孢菌素: 以头孢拉啶、头孢氨苄为代表;2. 第二代头孢菌素: 以头孢呋辛、头孢克洛为代表; 3. 第三代头孢菌素: 以头孢曲松、头孢克肟为代表;4. 第四代头孢菌素: 以头孢匹罗、头孢吡肟为代表;-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素头孢菌素类 第一代头孢菌素: 头孢拉啶(cefradine)可注射和口服, 头孢氨苄(cefalexin)为口服用代表药. 作用特点:

23、(1)对G+菌抗菌作用比第二代、第三代强; (2)对G-菌抗菌作用不及第二代、第三代; (3)不耐酶, 即能被细菌产生的-内酰胺酶破坏. 主要用于治疗敏感菌所致的呼吸道和尿路感染.-内酰胺类抗生素头孢菌素类 第二代头孢菌素: 头孢呋辛 (cefuroxime)可注射和口服, 头孢克洛(cefaclor)为口服用代表药. 作用特点: (1)对G+菌抗菌作用比第二代略差, 比第三代强; (2)对G-菌有明显抗菌作用, 对厌氧菌有效; (3)耐酶, 对多种-内酰胺酶比较稳定. 主要用于治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染. -内酰胺类抗生素头孢菌素类 第三代头孢菌素: 头

24、孢曲松(ceftriaxone)为注射用代表药, 头孢克肟(cefixime)为口服用代表药. 作用特点: (1)对G+菌抗菌作用不及第一代和第二代; (2)对G-菌包括铜绿假单胞菌及厌氧菌有显效; (3)对-内酰胺酶有较高的稳定性. 可用于治疗危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎以及骨髓炎、严重尿路感染等. -内酰胺类抗生素头孢菌素类 第四代头孢菌素: 已上市的有头孢匹罗(cefpirome)、头孢吡肟(cefepime)等, 供注射使用. 作用特点: (1)对G+菌和G-菌均有很强的抗菌作用; (2)对-内酰胺酶高度稳定; 主要用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染. -内酰胺类抗生素头孢菌素类

25、fourth(一)碳青霉烯类(carbopenems): 碳青霉烯类抗生素的化学结构与青霉素相类似, 主要在噻唑环中C2和C3间为不饱和健, 以及1位上的S为C取代. 碳青霉烯类是迄今已知的抗生素和抗菌药物中抗菌谱最广, 抗菌作用最强的一类抗生素. 对-内酰胺酶高度稳定, 本身还有抑制-内酰胺酶的作用, 具有广谱、强效、耐酶、抑酶等特点.三、其他-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素 已上市的碳青霉烯类抗生素有: 亚胺培南(imipenem), 美罗培南(merope-nem), 帕尼培南(panipenem), 等. 本类药物不能口服, 只能注射给药. 由于本类药物在体内容易被肾小管上皮脱氢肽酶水

26、解失活, 因此临床所用制剂是亚胺培南与脱氢肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin) 1 : 1等量配比的复方注射剂, 称为泰能(tienam), 有很强的抗菌活性. 碳青霉烯类-内酰胺类抗生素其他-内酰胺类(二)头霉素类(Cephamycins): 头霉素的化学结构与头孢菌素相似, 主要在7-ACA的C7上增加了一个甲氧基, 使其对-内酰胺酶的的稳定性比头孢菌素强. 代表药为头孢西丁(cefoxitin), 其特点是: 抗菌谱广, 对G+和G-菌均有强大的杀菌作用; -内酰胺酶高度稳定, 因此对耐青霉素和耐头孢菌素的耐药菌均有较强的活性. 主要用于治疗需氧菌和厌氧菌引起的盆腔、腹腔及妇科混合

27、感染.-内酰胺类抗生素其他-内酰胺类(三)氧头孢烯类(Oxacephalosporins): 氧头孢烯类的化学结构主要是在7-ACA的S被O取代. 代表药为拉氧头孢(latamoxef), 其特点是: 具有第三代头孢菌素相似的抗菌谱, 抗菌作用强; 对-内酰胺酶非常稳定; 脑脊液和痰液中浓度高. 主要用于治疗呼吸道、尿路、妇科、胆道感染和脑膜炎、败血症等.-内酰胺类抗生素其他-内酰胺类(一)-内酰胺酶抑制药: 许多细菌能够产生-内酰胺酶而使-内酰胺类抗生素失效, -内酰胺酶抑制药能够抑制细菌产生的 -内酰胺酶而发挥与-内酰胺类抗生素的协同治疗作用. 本类药物的特点是: 本身没有或只有较弱的抗菌

28、活性, 与-内酰胺类抗生素制成复方制剂后能大大加强后者的抗菌作用; 与药动学相似的-内酰胺类抗生素组成复方更有利于发挥协同作用.-内酰胺类抗生素四、-内酰胺酶抑制药及其复方制剂(二)主要的-内酰胺酶抑制药: 克拉维酸(Clavulanic acid, 棒酸) 舒巴坦(Sulbactam, 青霉烷砜) 他唑巴坦(Tazobactam, 三唑巴坦)(三)复方制剂列举: 例如克拉维酸与阿莫西林组成的复方制剂 安奇.-内酰胺类抗生素-内酰胺酶抑制药及复方制剂 课间休息第4节氨基糖苷类(Aminoglycosides) 及多黏菌素类(polymyxins)一、氨基糖苷类抗生素(Aminoglycosid

29、e Antibiotics) 氨基糖苷类抗生素是一类杀菌性蛋白质合成抑制剂, 目前仍是治疗需氧G-杆菌严重感染的重要药物. 氨基糖苷类抗生素的共同优点: 抗G-杆菌活性强、抗菌谱广、有明显的抗生素后作用(PAE); 氨基苷糖类抗生素的共同缺点: 消化道不吸收(口服无全身治疗效果)、能损伤肾功能和第八对脑神经.氨基糖苷类1. 作用机制: 本类抗生素经被动扩散方式通过细胞外膜的孔蛋白(porins)进入细胞内, 不可逆地结合在核糖体30s亚基上, 也能阻止终止因子R与A位结合, 使已合成的肽链不能从核糖体上释放出来, 因而致使核糖体循环受阻.(1)导致A位的破坏: 抑制70s始动复合物的形成, 阻

30、止了氨酰tRNA在A位的正确定位, 进而干扰了功能性核糖体的组装.氨基糖苷类(2)诱导了tRNA与mRNA密码三联体错误匹配: 引起敏感细菌的完整核糖体的30s亚基遗传密码的错读, 造成错误的氨基酸插入蛋白质结构, 合成了异常的、无功能的蛋白质.(3)阻碍终止因子与A位结合: 使已合成的肽链不能释放.(4)阻止70s核糖体解离: 可造成细菌体内的核糖体耗竭.(5)此外尚能破坏细菌的细胞膜的完整性.氨基糖苷类2. 抗菌谱: (1)对各种需氧G-杆菌(包括大肠杆菌、绿脓杆菌、耶尔森菌属鼠疫杆菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属)具有强大抗菌活性; (2)对沙雷菌属、沙门菌属

31、、产碱杆菌属、不动杆菌属、嗜血杆菌属和分支杆菌属细菌(例如结核杆菌)也有一定抗菌作用; (3)对奈瑟菌属(淋球菌、脑膜炎球菌等G-球菌)的抗菌作用较差. to be continued(4)对甲氧西林敏感葡萄球菌(包括金葡菌和表皮葡萄球菌)也有较好抗菌活性;(5)对各组链球菌作用微弱, 对肠球菌和厌氧菌则耐药;(6)若与内酰胺类抗生素合用时, 对李斯德菌属、草绿色链球菌和绿脓杆菌可获得协同作用.氨基糖苷类3. 杀菌作用特点: 氨基糖苷类抗生素是快速杀菌剂, 对静止期细菌也有较强作用. (1)其杀菌速率和杀菌时程是浓度依赖性的, 即浓度愈高, 杀菌速率愈快, 杀菌时程也愈长. (2)仅对需氧菌有

32、效, 对需氧G-杆菌的抗菌活性显著强于其它类药物. (3)具有较长时间抗生素后效应(PAE).氨基糖苷类 to be continued(4)具有初次接触效应(FEE, first exposure effect), 即指细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时杀菌作用明显.(5)杀菌作用呈双相反应, 用药初期为快速杀菌作用, 随后呈缓慢杀菌过程.(6)在碱性环境中抗菌活性增强.氨基糖苷类杀菌作用特点4. 耐药性: 细菌对氨基糖苷类抗生素也能产生耐药性, 对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的机制: (1)耐药菌使其膜孔蛋白(porins)的通透性发生改变; (2)耐药菌产生能修饰和灭活氨基糖苷类抗生素的钝化酶

33、; (3)耐药菌对氨基糖苷类抗生素的作用靶位修饰.氨基糖苷类5. 不良反应: (1)耳毒性: 耳蜗、前庭损害, 易导致耳聋, 尤其在儿童, 特别是新生儿; (2)肾毒性: 中毒性肾损害; (3)神经肌肉阻滞作用: 可导致骨骼肌麻痹; (4)变态反应: 皮疹、发热、血管神经性水肿、过敏性休克, 等.氨基糖苷类6. 临床应用药物: Streptomycin(链霉素): 与四环素合用是治疗鼠疫的首选药; 是治疗结核病的重要药物之一. Gentamicin(庆大霉素); Kanamycin(卡那霉素); Neomycin(新霉素); Tobramycin(妥布霉素); Amikacin(阿米卡星, 丁

34、胺卡那霉素); Arbekacin (阿贝卡星), Dibekacin(地贝卡星), 等.氨基糖苷类二、多粘菌素类(Polymyxins) 包括多粘菌素B(polymyxin B)和多粘菌素E (polymyxin E, colistin).1. 抗菌作用: 损伤细菌的细胞膜, 属于杀菌药, 对G-杆菌的抗菌活性强, 尤其对绿脓杆菌.2. 不良反应: 较多, 包括肾毒性, 神经毒性, 神经肌肉阻断, 过敏反应, 共济失调, 惊厥等.3. 临床应用: 因为其毒性大, 所以目前多粘菌素B和多粘菌素E已较少被全身应用, 主要供局部应用.第6节 人工合成抗菌药一、喹诺酮类抗菌药二、磺胺类抗菌药三、其他

35、合成类抗菌药 1962年合成的萘啶酸为第一代喹诺酮类; 1973年合成的吡哌酸为第二代喹诺酮类; 20世纪80年代以来合成的诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星等为第三代喹诺酮类; 20世纪90年代以来合成的莫西沙星、吉米沙星、加替沙星为第四代喹诺酮类. 一、喹诺酮类抗菌药人工合成抗菌药(一)概 述人工合成抗菌药喹诺酮类诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星1. 化学结构: 萘啶酸2. 抗菌作用: 喹诺酮类属广谱杀菌药, 第三代喹诺酮类的MBC为其MIC的24倍, 对大多数G+菌和G-菌均有良好抗菌活性. 第四代喹诺酮类的抗菌谱更广, 对结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体

36、也有较强的杀菌作用, 特别对厌氧菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属、链球菌属和厌氧芽孢梭菌属的抗菌活性也有较大提高.人工合成抗菌药喹诺酮类3. 抗菌作用机制: (1)抑制DNA回旋酶:人工合成抗菌药喹诺酮类喹诺酮类()() (2)抑制拓扑异构酶:人工合成抗菌药喹诺酮类解环连拓扑异构酶喹诺酮类()4. 耐药性问题: 细菌对喹诺酮类的耐药性日渐增加. 本类药物间有交叉耐药性. 细菌对喹诺酮类产生耐药性的方式如下: 因gyrA基因突变导致A亚基与喹诺酮类药物的亲和力下降; 因外膜膜孔蛋白OmpF的基因失活, 导致膜孔通道关闭, 喹诺酮类无法通过膜孔通道进入菌体; 金葡菌含有norA蛋白, 并在胞浆膜上形成特殊

37、的转运通道, 可将喹诺酮类自菌体内泵出, norA蛋白过量表达时, 形成耐药菌. 人工合成抗菌药喹诺酮类5. 体内过程: (1)口服吸收良好, 一般不受食物影响; (2)血浆蛋白结合率低, 40%; (3)体内分布广泛: 在肺、肾、前列腺等组织和尿液、胆汁、粪便以及巨嗜细胞和中性粒细胞中的浓度均高于血浆药物浓度; (4)主要通过肾脏消除, 也有部分药物通过肝脏代谢.人工合成抗菌药喹诺酮类6. 临床应用: 具有抗菌谱广, 抗菌活性强, 口服方便, 价格便宜, 与其他类抗菌药物少有交叉耐药等优点. (1)泌尿生殖道感染: 环丙沙星、加替沙星和氧氟沙星与-内酰胺类同为首选药; 环丙沙星是铜绿假单胞菌

38、性尿道炎的首选药. (2)呼吸系统感染: 耐药肺炎球菌、支原体、衣原体感染. (3)肠道感染与伤寒: 急、慢性菌痢、鼠疫、伤寒等. (4)其他感染: 脑膜炎等. 人工合成抗菌药喹诺酮类7. 不良反应: (1)胃肠道反应: 剂量较大(800mg)时发生率高. (2)中枢神经系统毒性: 剂量较大时可发生, 轻者表现为头昏、头痛、失眠, 重者可出现精神异常、抽搐、惊厥等, 发生率为1.5%9%. (3)皮肤反应: 有皮疹、皮肤瘙痒、血管神经性水肿; (4)光敏反应: 表现为光照部位出现瘙痒性红斑; (5)其他反应: 软骨损害、肾功能损害、心脏毒性、眼毒性等.人工合成抗菌药喹诺酮类诺氟沙星(Norfl

39、oxacin), 0.4g, bid;环丙沙星(Ciprofloxacin) 0.5g, bid, tid;氧氟沙星(Ofloxacin) 0.3g, bid, tid;左氧氟沙星(Levofloxacin) 0.1g, tid;洛美沙星(Lomefloxacin) 0.2g, bid, tid;氟罗沙星(Fleroxacin) 0.4g, qd;司氟沙星(Sparfloxacin) 0.3g, qd.人工合成抗菌药(二)常用氟喹诺酮类药物二、磺胺类抗菌药(一)概 述 人工合成抗菌药 磺胺类药物(Sulfonamides)是一类曾经广泛用于临床的抑菌药, 救治过成千上万人的生命. 由于磺胺类在

40、一端时间内的长期大量应用, 细菌对磺胺类产生了耐药性和磺胺类的某些不良反应突出, 加上近年来由于抗生素和喹诺酮类药物的快速发展, 本类药物在临床上的应用受到了限制. 1. 化学结构: 人工合成抗菌药磺 胺对氨苯甲酸2. 抗菌谱: 磺胺类药物是一类广谱抑菌药, 对大多数的G+菌和G-菌有较好的抗菌作用: 最敏感的是A群链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌等; 其次对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌和伤寒杆菌; 此外, 对沙眼衣原体、疟原虫等也有作用.人工合成抗菌药磺胺类3. 抗菌作用机制: 磺胺类的化学结构与对氨苯甲酸(PABA, para-aminobenzoic acid,)非常相似,

41、 PABA是细菌合成叶酸(folic acid)的原料之一, 磺胺类可与PABA竞争二氢叶酸合成酶结合, 从而抑制细菌的二氢叶酸合成, 由于细菌不能利用外界的叶酸, 因此磺胺类药物造成细菌不能正常生长繁殖.人工合成抗菌药磺胺类蝶啶 + PABA磺胺类阻断二氢蝶酸二氢叶酸谷氨酸四氢叶酸NADPHNADP二氢蝶酸合成酶二氢叶酸还原酶磺胺类药物通过抑制细菌四氢叶酸的合成而产生抗菌作用人工合成抗菌药磺胺类4. 耐菌性和产生机制: 细菌通过基因突变或质粒介导产生耐药性. 产生耐药性的机制有以下类型: (1)通过合成过量的PABA对抗磺胺药的作用; (2)产生对磺胺药低亲和力的二氢叶酸合成酶; (3)降低

42、细菌对磺胺药通透性而降低菌体内药物浓度; (4)改变代谢途径而直接利用外源性叶酸.人工合成抗菌药磺胺类5. 体内过程: 口服吸收好, 吸收率为70%100%; 血浆蛋白结合率有高有低, 结合率低的药物磺胺嘧啶(SD)易进入血脑屏障, CSF中浓度高; 部分药物在肝脏中经乙酰化代谢, 部分药物以原形从肾脏中排泄; 在碱性尿液中溶解度高, 在酸性尿液中容易形成结晶而损害肾脏. 人工合成抗菌药磺胺类6. 临床应用: 敏感细菌的全身感染(包括流行性脑脊膜炎的治疗和预防): 磺胺嘧啶(SD), 磺胺甲恶唑(SMZ); 肠道感染: 柳氮磺吡啶(SASP); 烧伤和创伤感染: 磺胺米龙(SML), 磺胺嘧啶

43、银(SD-Ag); 眼科感染: 磺胺醋酰(SA).人工合成抗菌药磺胺类7. 不良反应: (1)泌尿系统损害; (2)过敏反应; (3)血液系统反应; (4)神经系统反应; (5)其他: 消化道反应, 肝损害; 新生儿早产儿不宜用.8. 药物相互作用: 大部分磺胺药与血浆蛋白有较高的结合率, 与其他血浆蛋白结合率高的药物应注意之间的相互作用.人工合成抗菌药磺胺类(二)常用的磺胺类药物1. 口服易吸收的药物: 磺胺嘧啶(SD), 磺胺甲恶唑(SMZ)2. 口服易吸收的药物: 柳氮磺吡啶(SASP)3. 局部应用的药物: 磺胺米龙(SML), 磺胺嘧啶银(SD-Ag); 磺胺醋酰(SA).4. 经常

44、联合用药的品种复方新诺明(SMZco): 磺胺甲恶唑(SMZ): 甲氧苄啶(TMP)= 5 : 1 人工合成抗菌药磺胺类甲氧苄啶(Trimethoprim, TMP) 甲氧苄啶是细菌二氢叶酸还原酶的抑制剂, 为抑菌药, 抗菌谱和药动学均与SMZ相近, 其抗菌活性比SMZ强, 如果两者合用, 抗菌效果还能有增加数十倍, 并且可减少耐药性. 两者的复方制剂是复方新诺明(SMZ co).三、其他合成类抗菌药人工合成抗菌药 蝶啶 + PABA磺胺类阻断二氢蝶酸二氢叶酸谷氨酸四氢叶酸NADPHNADP二氢蝶酸合成酶二氢叶酸还原酶人工合成抗菌药甲氧苄啶与磺胺类药通过对四氢叶酸合成的不同环节的双重抑制而产生

45、更强的抗菌作用.甲氧苄啶可阻断硝基呋喃类 呋喃妥因(Nitrofurantoin): 可治疗尿路感染, 不良反应较多. 呋喃唑酮(Furanzolidone): 可治疗肠道感染, 包括胃、十二指肠溃疡.硝基咪唑类 甲硝唑(Metronidazole): 可治疗阿米巴、厌氧菌、滴虫感染.其他合成类抗菌药 课间休息第10节 抗菌药物的合理应用主要内容一、临床应用抗菌药物的基本原则; 二、抗菌药物的预防性应用; 三、抗菌药物的治疗性应用; 四、抗菌药物的联合应用; 五、抗菌药在肝、肾功能减退患者的应用.抗菌药物的合理应用一、临床应用抗菌药物的基本原则: 有4个基本原则.(1)尽早确立病原体诊断后选药

46、 可以用以下方法: 临床诊断; 微生物学诊断; 体外药敏试验.抗菌药物的合理应用临床应用抗菌药物的基本原则(2)根据抗菌药的作用特点合理用药 根据药物吸收、分布和消除动力学选用抗菌药; 根据药物进入感染区域的能力选用抗菌药物; 根据药物潜在毒性而选用适当的抗菌药物; 根据抗菌药与其他药物在药效学和药动学方面的相互作用选药.临床应用抗菌药物的基本原则(3)根据患者生理、病理、免疫状态选药: 根据病人的年龄, 以及妊娠状态选药; 根据病人的肝、肾功能选药; 根据患者的防御功能状态选药; 注意病人的个体差异.临床应用抗菌药物的基本原则(4)下述情况时应严格控制抗菌药的应用: 病毒感染; 由不明原因引

47、起的发热; 局部应用; 抗菌药的预防性应用; 抗菌药的联合应用.临床应用抗菌药物的基本原则 目前在临床, 抗菌药物的应用有较高的比例(大约为30%50%)是用于预防感染而不是治疗感染. 这种用于预防感染的方式大多数都可归入抗菌药物的滥用. 一般来说, 如果是由特定和单一的微生物感染, 用特效的和无毒性的抗菌药预防感染, 或在感染早期应用抗菌药以根除感染, 那么这种预防性用药是可行的, 通常也会获得成功. 在另一方面, 如果预防用药的目的是防止多种细菌入侵而引起的感染, 则往往很难奏效, 甚至会诱使耐药性的产生和蔓延.二、抗菌药物的预防性应用:抗菌药物的合理应用(1)在内科领域抗菌药的预防性应用: 风湿热; 脑膜炎球菌感染; 结核病; 新生儿眼炎; 尿路感染; 疟疾.抗菌药物的预防性应用心血管手术;开胸手术;腹部或四肢手术;头、面部和颈部手术; 胃肠道或胆囊手术;(2)在外科领域抗菌药的预防性用药:抗菌药