丙肝规范治疗课件

1、慢性丙肝的规范治疗丙型病毒隐匿杀手HCV感染急性丙型肝炎(80%无症状)(15% 25%)自发康复(75% 85%)慢性丙型肝炎无明显症状慢性活动(20%)(80%)肝硬化肝移植HCC6个月1030年(1020%)(17%)中华医学会肝病分会丙肝防治指南慢性丙肝患者1/3 ALT正常，1/3 ALT水平升高不明显丙型肝炎治疗误区乙肝丙肝治疗混为一谈 ALT正常者处理不同 治疗反应不同 不能用乙肝核苷类似物不能用于丙型肝炎抗HCV指导治疗肝硬化病人：难治性丙肝干扰素副作用大，害怕治疗随意停药抗病毒治疗发展1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 2019;33

2、9:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 2019;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2019;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2019;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2019.SVR (%)613413961010203040506070干扰素24 周2019 年1干

3、扰素 48 周2019 年1干扰素+ RBV2019 年1,2派罗欣2000 年3,4派罗欣+ RBV2019 年5,6*ITT 分析75派罗欣+ RBV2019年取得EVR并坚持全量的病人主要内容慢性丙肝治疗规范化慢性丙肝治疗RGT利巴韦林与干扰素同样重要的关 键用药药物不良反应的处理慢性丙肝治疗规范化普通IFN治疗慢性丙肝存在一定的局限性 血药浓度波动明显，在体内无法持续发挥作用 单药治疗的SVR率基本不超过20% 与RBV联合治疗的SVR率在20%40% 临床需要更高效的治疗方案，提高SVR率Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2019; 345: 41

4、-52.Pharmaceutical Journal. 2019; 280; 753-54.普通IFN在体内的药代动力学PEG IFN获准用于临床治疗慢性丙肝PEG IFN-2a的药物特性：延长药物半衰期，维持较为稳定的血药浓度经大分子PEG修饰，可减少抗原-抗体反应 富集于肝脏和血液，固定剂量给药2019PEG-IFN+RBV联合方案是慢性丙肝临床治疗的重要突破Fried MW, et al. N Engl J Med. 2019; 347:975-82.Fried研究2019Hadziyannis研究首次系统阐述不同基因型患者的标准治疗方案Hadziyannis S, et al. Ann

5、 Intern Med 2019; 140: 346-55. 基因1型PEG-IFN-2a 180 g+RBV10001200 mg/天，48周疗程 基因2/3型PEG-IFN-2a 180 g+RBV800 mg/天， 24周疗程2019慢性丙肝伴正常ALT水平患者仍应按照标准方案进行治疗Zeuzem研究Zeuzem S, et al. Gastroenterology. 2019; 127: 1724-32.2004我国颁布丙型肝炎防治指南 以循证医学为原则，参照国内外研究成果制订中国丙肝治疗与世界最先进治疗理念保持同步PEG-IFN +RBV方案作为中国丙肝防治指南推荐的首选方案中华肝脏

6、病杂志, 2019, 12(4): 194-1982019 治疗应答的定义病毒学反应定义RVR* 治疗4周时，HCV RNA 转阴 (50 IU/mL) EVR*cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50 IU/mL ）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线下降 2 log10非EVR治疗12周时，HCV RNA 下降2 log10 值* RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答 PEG-IFN2a+RBV800 mg/天，治疗24周基因2/3型治疗48周停止常规治疗HCV RNA转阴或下

7、降2 logHCV RNA下降2 log第12周定量检测EVRPEG-IFN2a+RBV1000-1200 mg/天基因1型规范抗病毒治疗方案HCV基因型检测中华肝脏病杂志, 2019, 12(4): 194-1982019EVR非EVR基因1型LVL基因1型HVLALT正常基因2/3型代偿期肝硬化复发无应答者各类慢性丙肝患者的医学需求需要更细致的个体化治疗方案HIV-HCV 合并感染肾功能不全、透析肝移植慢性丙肝治疗RGT策略慢性丙肝个体化规范治疗的里程碑RGT策略RGTResponse Guided Therapy，应答指导的治疗目的：对治疗过程中的患者进行评价和管理，预测疗效，调整治疗方

8、案，从而提高SVR率治疗时间（周）4周0周12周24周48周 (EOT)RVR：HCV RNA阴性持续44周cEVR：HCV RNA阴性持续36 周延迟应答：HCV RNA阴性持续24 周HCV RNA (IU/mL)HCV RNA阴性 (50 IU/mL)患者所有的个体化因素都反映在病毒学应答动态变化的过程中 PEG-IFN-2a+RBV800 mg/天基因2/3型治疗48周治疗72周12周HCV RNA转阴12周HCV RNA下降2 log第12周定量检测EVRPEG-IFN-2a+RBV1000-1200 mg/天基因1型RGT治疗策略已经相对完善HCV基因型检测第4周定量检测RVRpE

9、VRMarcellin P et al. Hepatology. 2019; 46:820A. Abstract 1308.Shiffman M, et al. 57th AASLD 2019; Abstract 340.Berg T, et al. Gastroenterology 2019; 130: 1086-97.Willems B, et al. 42nd EASL 2019; Abstract 8.治疗48周治疗24周cEVR停止常规治疗HCV RNA下降10 mg/kg/天，SVR率呈剂量依赖性Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2019;

10、62: 6990.00.20.40.60.81.0SVR率利巴韦林剂量 (mg/kg)基因1型：派罗欣 180g/周+利巴韦林 1000/1200mg/天观测值中位值95% 置信区间510152520利巴韦林用药剂量15 mg/kg/天，贫血发生率呈剂量依赖性510152520血红蛋白 10 g/dL的发生率所有患者：派罗欣 180g/周+利巴韦林 1000/1200mg/天Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2019; 62: 6990.00.20.40.60.81.0利巴韦林剂量 (mg/kg)观测值中位值95% 置信区间利巴韦林累积剂量对基因1型SV

11、R的影响SVR (%)67%36%69%65%52%010203040506070n=4利巴韦林累计剂量的水平 (13-48周)变化趋势P = 0.0103 6080%60%146*4516211Reddy K et al. EASL April 13-17, 2019. Paris, France Abstract 596总体97%8097%慢性丙型肝炎抗病毒治疗 利巴韦林临床用药关键 起始足量 争取保量 全程使用 小幅度减量(建议200 mg/次)不良反应的处理 干扰素和利巴韦林的常见不良反应IFN a的不良反应 “流感样”症候群 血液学不良反应 精神异常 甲状腺疾病 食欲减退 体重减轻、

12、腹泻 皮疹 脱发 注射部位无菌性炎症等 利巴韦林的不良反应 溶血 致畸 恶心 皮肤干燥 瘙痒 咳嗽 高尿酸血症等 26 (4.8%) 0.5 90 (16.6%) 0.75 0.5 126 (23.3%) 1.0 0.75 189 (34.9%) 1.51.0 72 (13.3%) 2.0 1.5减少例数 中性粒细胞(109/L) 国际期临床试验中中性粒细胞减少比例真正达到停药标准的比例只有4.8% 关于外周白细胞减少的认识绝大多数是可逆的、一过性的外周血改变，并非真正的骨髓抑制上述影响，可能由于： IFN改变了外周血细胞的分布； IFN改变了血液系统相关细胞因子的水平； 患者治疗前已存在造血

13、功能障碍治疗后1-2周下降至基线值的40%-60%Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2): 234-43.干扰素治疗期间中性粒细胞减少与并发感染无关中性粒细胞计数基线：38001700 /mm3 ；低点：19001100 /mm3Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2019; 42:1674-8.N=1920246812162024283236404448中性粒细胞（103/l）4.003.002.001.00治疗中并发感染治疗中无并发感染治疗周数中性粒细胞减少的处理粒细胞数 临床试验处理 一般临床处理

14、1200/L 口服生血细胞药7501000 无需调整 减少剂量，延长间隔期 750/L 减少剂量 延长间隔期， G-CSF 500/L 暂停派罗欣 暂停派罗欣国际期临床试验中血小板减少比例减少例数血小板 (109/L) 2 (0.36%) 20 47 ( 8.7%) 50 20 104 (19.2%) 75 50 136 (25.1%) 100 75血小板减少输注血小板悬液严重减少以后剂量维持135ug/W经两次减量仍有N 0.75109/L或PLT50109/L暂停派罗欣，并一周后复查 30109/L减量为135ug/W，并在下次注射前复查， 如恢复，可增加至原量 2 ULN： 暂停干扰素治

15、疗肝炎急性加剧丙肝治疗中，利巴韦林是引起贫血的主要原因利巴韦林1200mg/d，79%的患者血红蛋白水平降低2g/dl以上，停用RBV后，大部分患者血红蛋白水平则在四周内恢复正常。一旦患者出现贫血，其治疗依从性会降低，SVR也会下降PEG-IFN alfa-2b 1.5 + RBV PEG-IFN alfa-2b 1.0 + RBV PEG-IFN alfa-2a 180 + RBV 100 80 SVR* % 60 53 50 50 48 46 45 38 36 35 40 20 0 无贫血 贫血无EPO 贫血患者获得更高的SVR贫血+EPO *P 0.0001 using Mantel-Haenszel test for anemia with SVR adjusting for treatment对于贫血的患者尽量避免抗病毒治疗的中断对于抗病毒治疗中出现贫血的患者，干扰素抗病毒治疗应该尽可能延长或不中断，以避免对SVR造成的不良影响。RBV逐渐减量，每次减少200mg/d。Fried M, et al. N Engl J Med. 2019;347:975-982. Manns M, et al. Lan