阿帕替尼胃癌临床应用的经验与思考课件

1、阿帕替尼胃癌临床应用的经验与思考临床研究与应用-胃癌二线后二线 一线围手术胃癌III、期临床研究胃癌非干预研究阿帕替尼胃癌III期临床研究疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850 mg po qd；q4w (N=181)安慰剂 po qd；q4w(N=92)随访至死亡R研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)，客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性Jin Li, et al. J Clin Oncol. 2016; 34(13): 1448-1454. 全

2、分析集(FAS)胃癌III期研究疗效结论符合方案集(PPS)FASmOS850mg qd 6.5m安慰剂4.7mPPSmOS850mg qd7.6m安慰剂5.0mPPSmPFS850mg qd 2.8m安慰剂1.9mFASmPFS850mg qd 2.6m安慰剂1.8m阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌无进展生存期（p2分250mg , qd 起始三线以上/不愿意接受放化疗的：500mg，qd一/二线联合治疗500mg，qd+标准治疗方案缓解-维持500mg，qd持续-间歇 500mg下调至250mg上调至500mg，qd缓解-维持250mg qd持续-间歇 250mg1/2级AE对症治疗

3、3/4级AE对症治疗无明显AE1/2级AE对症治疗给药剂量及调整策略胃癌阿帕替尼与其它抗血管生成靶向药物的不良反应相类似毒性类别类别1-4级发生率胃癌三期全国四期华北非干预非血液毒性蛋白尿47.7%23.4%12.8%高血压35.3%22.3%33.7%手足皮肤反应27.8%17.5%17.5%乏力20.4%18.68%18.3%阿帕替尼与其它抗血管生成靶向药物的不良反应类似，主要为高血压、手足皮肤反应、蛋白尿、乏力；与说明书一致，未出现其他非预期的严重不良反应。阿帕替尼III期临床研究显示：出现高血压的患者疗效可能更好AE例数CRPRSDPDCR+PR（%）CR+PR+S D（%）中位PFS

4、（天）P中位OS（天）P高血压有620229313.2350.00860.91212550.0037无1140340712.6337.72771422551420100200300有高血压无高血压mOS 试验组中出现高血压者与未出现高血压 者的mOS分别为255天与142天，二者相 差113天，差异具有统计学意义（P=0.0037）P=0.0037高血压的出现与疗效有着明确的关联，出现高血压的患者疗效可能更好。阿帕替尼相关高血压的防治建议分级定义防治建议1级收缩压120139Hg，或舒张压8089Hg严密监测血压；限盐，戒烟酒；继续服用阿帕替尼，无需剂量调整2级收缩压140159Hg，或舒张压

5、9099Hg严密监测血压；继续服用阿帕替尼，一般无需剂量调整；应采用降压药治疗，且不得随意停药3级收缩压160Hg，或舒张压100Hg暂停服用阿帕替尼；单药控制不良的高血压，应考虑联合用药；请心血管专科医师会诊和治疗；严密监测血压；如血压控制良好，可降低剂量后继续服用阿帕替尼4级危及生命（恶性高血压或持久性神经损伤，高血压危象）立即和永久停服阿帕替尼；请心血管专科医师会诊，积极处理高血压，且严密监测血压和其他生命体征5级死亡高血压分级标准(NCI-CTC AE 4.0)和防治建议高血压降压药的选择遵循中国高血压防治指南2010，并且参考患者的心血管事件风险AB合并有蛋白尿的患者，一般推荐使用血

6、管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）C阿帕替尼主要由肝脏CYP3A4酶进行代谢，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）能抑制CYP3A4系统，因此不建议采用该类药物控制血压1. 中国高血压防治指南2010 2. 老年高血压的诊断与治疗中国专家共识(2011版)3. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309.高血压AE例数CRPRSDPDCR+PR（%）CR+PR+S D（%）中位PFS（天）P中位OS（天）P手足皮 肤反应有490329176.1259.181120.03063040.00

7、03无1270240851.5731.5060142 试验组中出现手足皮肤反应者与未出现手 足皮肤反应者的mOS分别为304天与142天， 二者相差162天，差异具有统计学意（P=0.0003）P=0.00031420100300400304有手足皮肤反应无手足皮肤反应mOS 200 手足皮肤反应的出现与疗效有着明确的关联，出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好。阿帕替尼III期临床研究显示：出现手足皮肤反应的患者疗效可能更好阿帕替尼相关HFSR 防治建议分级定义防治建议1级轻微皮肤改变或皮肤炎（局部红斑、水肿、角化过度、无痛），但不影响日常生活继续服用阿帕替尼，一般无需剂量调整；症状初现时局部用

8、药治疗2级皮肤改变明显（剥落、水泡、出血、肿胀、角化过度），疼痛，影响日常生活和活动继续服用阿帕替尼，可适当调整剂量；局部用药；口服族维生素和塞来昔布，可联合抗炎症或抗感染药物3级重度皮肤改变（剥落、水泡、溃疡、出血、水肿、角化过度），疼痛明显，个人自理能力受限暂停服用阿帕替尼；镇痛处理和局部用药治疗；联合抗炎症或抗感染用药；如果症状缓解，可降低剂量服用阿帕替尼；如持续存在和加重，应终止服用阿帕替尼HFSR手足皮肤反应分级标准(CI-CTC AE 4.0)和防治建议手足皮肤反应的预防与治疗安徽专家经验用冰袋贴附在手腕和踝关节部位；可能是通过诱导血管收缩,减少药物在四肢的释放而起作用的01局部冷

9、却地塞米松已经被许多研究者用于预防HFS，可能与减轻炎症性反应有关02皮质激素塞 来 昔 布 对 1 / 2 级 HFS 有预防和治疗作用，可能是抑制的环氧合酶参与皮疹部位的血管炎性反应03COX-2抑制剂维生素 B6 使得毒性进展变慢，且更不易使治疗延迟或中断。临床数据也支持维生素 B6 在预防HFS 中的作用04维生素B6局部伤口的护理，使用镇痛药以减轻疼痛； 避免接触热的东西；避免对皮肤产生不必要的压迫等05支持疗法、病人教育肾功能不全患者使用阿帕替尼需谨慎并密切监测分期定义GFR指标(ml/min; 1.73m2）1期GFR正常或升高，伴肾脏损害GFR902期轻度GFR下降，伴肾脏损害

10、GFR:60893期中度GFR下降GFR:30594期重度GFR下降GFR:15295期肾衰竭GFR15或透析蛋白尿美国慢性肾功能不全（CKD）分期 肾功能不全的患者，服用阿帕替尼时需谨慎和密切监测； 肾功能不全期或以上患者，慎用阿帕替尼； 定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿 最初2个月内每2周检查1次尿常规和/或24小时尿蛋白定量 之后每4周检查1 次； 发生蛋白尿时，要及时就医。National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis, 2002, 39 (2 Suppl 1):1-266.阿帕替尼相关蛋白尿的防治建议分级定义防治建议1级尿蛋白

11、（+）或24小时尿蛋白定量3.4g暂停服用阿帕替尼；请肾脏内科专科医师会诊；进行药物干预； 蛋白尿恢复至2 级后，可降低剂量服用阿帕替尼；如果2 次减量后仍发生3级蛋白尿，则应永久终止阿帕替尼治疗蛋白尿分级标准(CI-CTC AE 4.0)和防治建议基于ACEI及ARB类药物可以降低肾小管内压力，进而减轻蛋白尿，降低可能的心脏不良事件，可酌情使用蛋白尿延缓CKD进展 严格控制血压（ACEI/ARB） 降低蛋白尿 控制血糖 保护残存肾功能 饮食及其他（吸附剂等）蛋白尿的治疗安徽专家经验12 雷公藤总甙祖国医学 黄葵胶囊 保护足细胞：减轻足突损伤，改善足突融合程度和范围 抑制免疫反应：降低循环免疫

12、复合物的含量 抗炎，减轻炎症反应：升高NO的含量；降低ET-1、IL-6、TNF-a等炎症因子水平 抗氧化，清除氧自由基：增强SOD活性；降低MDA含量 抗纤维化，减轻ECM沉积：减少TGF-1的表达；增强其受体下游的信号转导因子smad7蛋白的表达黄葵胶囊国际之路美国肾脏病杂志乏力乏力概况：阿帕替尼II/期临床研究中，乏力的发生率为17.94，其中34级乏力的发生率为2.69*。对于12级乏力，无需剂量调整；34级乏力，则需进行积极对症处理和剂量调整。可能引起乏力的可能原因：Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl

13、):S41-S54.合并药物治疗（H2受体拮抗剂、利尿药、受体阻断剂、ACE抑制剂等）甲状腺功能减退合并症（糖尿病、贫血、抑郁症）心力衰竭疼痛疾病进展其他炎症方面的原因（感染等）中枢或周围神经肌肉病变自主神经病变其他病因乏力的处理Wood LS, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.Larkin JMG, et al.Oncologist.2010;15:1135-1146.药物处理中枢兴奋剂：如哌醋甲酯；糖皮质激素：如地塞米松、甲基强的松龙；检查患者甲状腺功能，如TSH升高，使用甲状腺激素替代治疗中药扶正培本其它药物：如维生素D3、促红细胞生成素患者教育告知患

14、者根据自身体力状况，安排休息与活动鼓励乏力患者根据自己的喜好选择娱乐活动少量多次进餐，保证足够热量摄入告知患者治疗相关性疲劳并不一定提示疾病进展乏力乏力的治疗安徽专家经验13524辨别甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等原因引起的乏力若无黄疸、血栓及妊娠等情况，可以使用孕酮类药物 (如甲地孕酮) 以及多种维生素。饮食注意营养补充，多休息如果是甲减，可以适量使用优甲乐，对症治疗也可推荐使用稀牌胶囊，可改善增强体质，补气养血，提高机体免疫力。抗血管生成相关不良事件的早期发生可作为阿帕替尼抗肿瘤活性的潜在生物标记出处研究名称：抗血管生成相关不良事件的早期发生可作为阿帕替尼抗肿瘤活性的潜在生物标记研究性

15、质：回顾性研究研究目的：观察早期发生的常见不良事件（AE）与转移性GC患者的临床结局之间的关系研究单位：上海同济大学附属东方医院 研究者：李 进 研究设计：来自2项临床研究的269例GC患者：18-70岁组织学确诊晚期GC或转移性GC（包括胃食管结合部腺癌）既往接受至少二线化疗至少有一处可测量病灶（RECIST）ECOG PS：0/1足够的血液学、肝肾功能阿帕替尼 850mg/d或425mg bid（n=93）阿帕替尼 850mg/d（n=176）RECIST v1.0评估 RECIST v1.1评估 疗效OSPFSORRDCR不良事件AEs的发生与较长的患者生存时间相关AE发生 (n=150)AE未发生(n=119)未校正分析校正分析aHR (95% CI)P-valueHR (95% CI)P-value中位OS (IQR), 天169 (96-255)103 (58-201)0.67 (0.51,0.88)0.00390.64 (0.48,0.84)0.001中位PFS (IQR), 天87 (57-150)62 (41-121)0.75 (0.58,0.98)0.03090.79 (0.53,0.91)0.007阿帕替尼治疗最初4周内，相比未发生AEs的患者，发生AEs的患者的mOS和mPFS均显著延长a校正年龄、性别、转移灶数目、ECOG