雷替曲塞治疗HCC多中心临床研究中期总结报告-课件

1、赛维健（注射用雷替曲塞）碘油栓塞联合奥沙利铂肝动脉灌注治疗HCC的临床研究 -中期总结报告 山东大学齐鲁医院 李彩霞2016.12 目 录研究背景 试验方案 中期结果 典型病例 经验体会 中国是肝癌发病重灾区GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010)http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000 男性发病率:34.7/1

2、00,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）占全球病人的55% 排名 城市 农村 肿瘤百分比（%） 肿瘤百分比（%）1肺癌19.7肺癌19.112结直肠癌10.98胃癌15.263胃癌10.59食管癌13.534肝癌8.85肝癌12.915乳腺癌8.43乳腺癌5.756食管癌结直肠癌7子宫颈癌子宫颈癌8前列腺癌子宫体癌9子宫体癌脑瘤10卵巢癌卵巢癌排名前十的肿瘤2013年中国肿瘤登记年报，公布了中国肿瘤发病率及死亡率肝癌的概述发病率死亡率

3、2013肿瘤登记年报274.69/10万197.24/10万194.98/10万111.04/10万中国HCC患者: 临床特征 肝癌患者的肝病背景C期 53.9% B期 27.1% D期 2.6% A期 15.3 % BCLC 分期情况*数据来源于2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研 确诊时,大多数HCC患者已达BCLC中、晚期 78%的HCC患者伴有肝脏疾病（乙肝和肝硬化为主）原发性肝癌治疗现状数据来源于2008-2009年中国肝癌特征和治疗分析调研介入治疗是目前我国HCC最重要的治疗手段其中TACE是最重要的治疗方式BCLC 分期：TACE是中期肝癌的标准治疗Forner A, e

4、t al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74消融术 0期PST 0, ChildPugh A级极早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1个 HCC或3个结节2, ChildPugh C级HCC中期 (B)多结节，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB级卫生部原发性肝癌诊疗规范（2011版）TACE的常用栓塞剂及化疗药物碘油明胶海绵PVA栓塞微球5-FUADMEADMDDPMMC栓塞剂化疗药物研究背景胃肠道反应：呕吐、腹泻等心脏毒性心脏毒性；肝功能受损骨髓抑制；肝胆管坏死肾脏毒性；神经毒性不良反应5Fu的药理特性5-氟尿嘧啶半衰期5-10m

5、in持续用药时间48-120h需增敏亚叶酸钙心脏毒性不可逆商品名：赛维健通用名：注射用雷替曲塞英文名：Raltitrexed Injection规格：2mg/支OHNH3CNNCH3ONHOOHOHOS雷 替 曲 塞 喹唑啉叶酸盐类似物高选择性的胸苷酸合成酶（TS酶）抑制剂其代谢物为多聚谷氨酸类化合物，比母药发挥更强的酶抑制作用被列入国家级化学医药新产品开发指南2009年被评为中国十大重磅炸弹新药之一雷替曲塞的作用机理图雷替曲塞与5-Fu区别5-氟尿嘧啶雷替曲塞代谢途径细胞外代谢细胞内代谢作用方式作用于DNA/RNA作用于DNA半衰期5-10min198h持续用药时间110-120h15min

6、体外结直肠癌瘤株试验雷替曲塞对结直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶IC50长期给药80nmol/L1.33.9nmol/LIC50短期给药150000nmol/L80nmol/L研究患者：进展期胃癌和肝胆肿瘤患者患者特征： N=32例， 中位年龄63岁（28-76岁）； 胃癌20例，肝癌5例，胆道系统肿瘤7例。 局部进展者8例，转移者24例研究方案（每3周重复一次）： 表柔比星60 mg/m2，顺铂60 mg/m2，d1； 雷替曲塞1mg/m2，d1、d8。雷替曲塞联合表柔比星、顺铂在肝胆肿瘤中的应用前期研究结果-肝胆肿瘤Ferrari VD,et al.Am J Clin Oncolcer.

7、2004,27(5):445-448.mTTP：6.8月 mOS：9.0月不良反应轻微，未出现治疗相关的死亡雷替曲塞联合顺铂表柔比星治疗肝胆肿瘤，安全有效前期研究结果-肝胆肿瘤雷替曲塞联合表柔比星、顺铂在肝胆肿瘤中的应用目 录研究背景试验方案 中期结果 典型病例 经验体会赛维健（注射用雷替曲塞）碘油栓塞联合奥沙利铂肝动脉灌注治疗原发性肝癌的临床研究方案介绍试验目的： 评价雷替曲塞联合奥沙利铂碘油乳剂肝动脉灌注治疗原发性肝癌的有效性和安全性，患者生活质量和生存期的变化，主要疗效评价指标为TTP（肿瘤进展时间）组长单位：山东省医学影像学研究所参加单位：8家样本量： 160例（实际入组123例）起止

8、时间：2014年04月-2016年01月参加中心中心名称研究者1山东省医学影像学研究所唐 军2山东大学齐鲁医院李彩霞3山东省肿瘤医院 宋金龙4青岛大学附属医院李子祥5山东省千佛山医院郑昭敏6青岛市中心医院孙继泽7泰安市八十八医院徐屹立8济宁市第一人民医院曹景勤1.1 年龄18岁，性别不限；1.2 经组织病理学或临床诊断证实为原发性肝癌；1.3 预计生存期3个月；1.4 无手术切除和局部消融治疗指证，或拒绝手术治疗者；1.5 肝功能Child pugh A或B；体力状况尚好：ECOG评分0-2分；1.6 符合化疗的指证和基本要求，包括外周血象基本正常，心、肝、肾功能无明显异常，心电图基本正常，机

9、体上没有未愈合的创伤;实验室检查指标必须符合下列要求：外周血象：WBC4.0109/L，PLT80109/L，Hb80g/L。肾功能：Cr2.0UNL（正常上限）肝功能：BIL2.0UNL（正常上限），ALT/AST5.0UNL（正常上限）入组标准2.1 现有严重的急性感染，并且没有被控制的；或有化脓性和慢性感染， 伤口迁延不愈者2.2 患有不易控制的神经、精神疾病或精神障碍，依从性差，不能配合和叙述治疗反应者2.3 原发性脑瘤或中枢神经转移瘤病情未获控制，具有明显的颅高压症或神经精神症状者2.4 妊娠、哺乳期妇女，或有生育能力但未采取避孕措施的女性患者2.5 研究者认为患者不宜参加本试验的其

10、它情况排除标准 3.1 不符合病例入组标准者；3.2 不遵守试验的要求，明显违反本方案，或中途改 用其它药物治疗者；3.3 因不良反应而出组的病例不可评价疗效，但其不 良反应将列入统计；3.4 主要观察指标缺少，CRF资料明显不全者。剔出标准4.1 患者疾病恶化，需要立即转予其它治疗者；4.2 出现严重毒性或不能耐受治疗者, 但应分析和计 为不良反应；4.3 依从性较差或者失访；4.4 患者本人要求退出试验，或研究者认为医学上的 需要应该从本研究中退出者。终止标准1 介入治疗： 常规肝动脉造影，寻找肿瘤供血动脉，药物乳化栓塞治疗 治疗期间常规止吐、保护胃粘膜、保肝等对症支持治疗2 试验药物及用

11、法： 沿导管灌注奥沙利铂100mg；同时雷替曲塞4mg碘油5-20ml进行栓塞， 28d重复一次；治疗延迟不应超过2周，至少使用4个周期，每2周期按照mRECIST标准进行疗效评价；CR患者终止治疗并进入随访期3 随访时间： 12个月，每3个月随访一次，PD以后仅随访生存期治疗方案目 录研究背景试验方案中期结果 典型病例 经验体会试验结果病例基线情况疗效评价 病例CR 10PR 43SD 65PD 5DCR (CR+PR+SD) 118 （95.5%） 有效性分析入组123例，所有患者至少完成2周期，可评价病例123例结果：雷替曲塞联合奥沙利铂TACE治疗HCC有效。安全性分析结果：雷替曲塞联

12、合奥沙利铂TACE治疗原发性肝癌不良反应发生率低雷替曲塞静脉用药不良反应主要有粒细胞减少、恶心呕吐、转氨酶升高，肝动脉灌注局部作用于肿瘤细胞，不良反应发生率低于静脉给药,安全可控；介入治疗后发热、疼痛发生率增加，主要是肝动脉栓塞后引起局部组织缺血坏死导致，一般5-7天恢复；部分患者治疗后出现轻度恶心呕吐，但治疗后3天基本恢复。安全性结果分析 结论 雷替曲塞碘油乳剂联合奥沙利铂肝动脉治疗原发性肝癌安全有效、耐受性好。目 录研究背景试验方案中期结果病例分享 经验体会病例分享男，60岁；发现肝占位5天。AFP347.9ng/ml2015-5-192个月后 AFP正常 男，55岁。2014-5-26；AFP126.58ng/ml病例分享2014-5-282014-7-1 AFP212.8ng/ml2014-7-2 2014-8-182014-12-17(2014.11.3 ）AFP 4.16ng/ml2015-5-6 AFP正常目 录研究背景试验方案中期结果典型病例经验体会临床经验分享使用前用2ml造影剂充分溶解，后加入碘化油乳化易混合，细腻均匀，不分层，不挂杯壁，更容易沉积在肿瘤动脉毛细血管内，沉积致密性好，易达到肿瘤组织周边以碘油为载体的