第15讲抗恶性肿瘤药ppt课件

1、第15讲 抗恶性肿瘤药 Antineoplastic Drugs一、概述了解二、肿瘤细胞生物学与药物作用的关系了解三、药物分类、抗药性、常见不良反响熟习四、常用抗肿瘤药掌握五、抗肿瘤新药了解六、抗肿瘤药运用的根本原那么掌握七、小结.肿瘤的发生及影响要素：癌是恶性肿瘤:是细胞增殖和分化的控制失调的疾病癌症的发生与很多要素有关：如性别、年龄、种族、遗传要素以及环境致癌要素，甚至生活习惯都能够成为致癌要素口腔癌在东南亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关。.癌症对人类安康的危害及对策：据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达590万人之多，而每年死于癌症者约有430万人。癌在人类三大死因中居第二位心脏病、癌

2、、突发事故。控制癌症仍是医学界的一大难题. 癌症的治疗： 手术治疗Surgerytherapy 介入治疗(Interventional treatment) 放疗Radiotherapy 化疗Chemotherapy 中医治疗herbtherapy) 免疫治疗Immunotherapy 基因治疗Gene therapy 血管生成抑制剂Angiogenesis inhibitors) 生物反响调理剂干扰素，促细胞生长因子新方向生物治疗.化疗顺应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的稳定

3、治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者化疗的两大妨碍 毒性反响 耐药性.S期G1期G2期M期G0期C无增殖力C 凋亡增殖细胞群(肿瘤增大,药物敏感)非增殖细胞群(药物不敏感,肿瘤复发根源)细胞周期与肿瘤发生、转移、药物作用位点P53周期素/cdks(+)(-)肿瘤的生长,低分化,侵袭,转移原癌基因/端粒酶高表达，抑癌基因失活增殖凋亡,分化抑制有丝分裂DNA合成检查点1检查点2.肿瘤组织中的细胞群： 生长比率Growth Factor，GF增长迅速的肿瘤如急性白血病GF值较大，近于1，对药物最敏感，疗效也好； 增长慢的肿瘤如多数实体瘤GF值较小0.50.01，对药物敏感性

4、低，化疗效果差。 而同一肿瘤早期GF值较大，疗效也较好。.S期G1期G2期M期周期非特异性药烷化剂抗生素等周期特异性药抗代谢药长春新碱、紫杉醇、鬼臼乙叉苷等G0期C一、按细胞周期分：氮芥、环磷酰胺白消安顺铂博莱霉素、丝裂霉素羟基脲、 喜树碱阿糖胞苷甲氨喋呤巯基嘌呤5-FU药物分类.特点：快强；剂量依赖性特点：慢弱；时间依赖性.二、按生化机制分：干扰核酸生物合成 干扰蛋白质合成与功能 嵌入DNA干扰转录过程 影响DNA构造与功能 影响激素平衡药物分类.药物分类.固有性耐药：某些肿瘤细胞能够天然对药物耐药。 获得性耐药：肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性作用，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性特异性酶

5、的去除，外排泵蛋白的过度表达，P53缺失等 多药耐药性：恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种构造不同、作用机制各异的其他抗癌药的耐药性。尽量采用结合、最大剂量、最短疗程用药。耐药性resistance.1、骨髓抑制：是最常见的严重的不良反响， 其中无明显抑制造用的有长春新碱、博 莱霉素。2、胃肠道反响：恶心、厌食等3、皮肤粘膜损伤、脱发4、伤口不愈合，儿童生长抑制，不育5、肝肾损伤、心脏毒性、致畸、致癌。常见不良反响.一、 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团氨基、 羧基、羟基、磷酸基起烷化反响交叉结合或脱嘌 呤DNA链断裂或复制

6、时碱基配对错码(ATGC) DNA构造和功能损害/细胞死亡(周期非特异性药， 骨髓，肠上皮敏感。常用药.1氮芥类环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)： P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广谱、平安CI 大、有免疫抑制造用；主要用于恶性淋巴瘤、多发骨髓瘤、急淋、蕈样真菌病；亦用于肺癌、乳腺癌、绒癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、前列腺癌；不良反响轻，骨髓抑制，脱发，三致作用，化学性膀胱炎多饮水/补液+巯乙磺酸钠可缓解。氮芥(chlormethine, HN2)： 恶性淋巴瘤,癌性胸膜/心包/腹腔积液；对卵巢 癌,绒癌,精原C癌,鼻咽癌有一定效果.有消化道反响,骨髓抑制,接触药物易坏死,不能

7、PO/IH/IM, 只能IV/腔内注射,高效、速效。.2乙撑亚胺类 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝 癌；部分刺激性小，可注射和腔内给药。3甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan;马利兰myleran)：抑制粒血小板红C,用于慢粒、原发性血小板增 多症、真性红细胞增多症；久用可致骨髓抑制、肺 纤维化马利兰肺、闭经、睾丸萎缩。.5铂类：顺铂 (cisplatin, DDP)卡铂 (carboplatin) Pt2+与碱基G、A、C交叉结合；抑制DNA合成。作用 强、耐久，为周期非特异性药，主要治疗睾丸肿瘤、卵 巢癌；对膀胱癌、宫颈癌、非小C肺癌、头颈

8、部癌、骨髓 癌、胃癌有一定疗效；顺铂有明显肾毒性和耳毒性，卡 铂骨髓抑制强，耳肾毒性轻。4亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine卡氮介)、 洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀(semustine)： 脂溶性高，易透过BBB；用于脑瘤、恶性肿瘤脑转移、 何杰金病、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。累积性骨髓抑制、 肺纤维化、肝肾损害、视神经炎、胃肠反响、色素沉 着，司莫司汀毒性较低。.常用药二、影响核酸生物合成的药物抗代谢药 药物化学构造与叶酸、嘌呤、嘧啶类似，嵌入 DNA，合成无效核酸，为周期特异性药物，主要 用在S期。甲氨蝶呤5-fu巯嘌呤羟基脲阿糖胞苷.3嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤mer

9、captopurine) 主要用于急淋，对绒癌、恶葡胎有一定疗效， 可用于肾病S、红斑狼疮S、器官移植免疫抑制，主 要毒性为骨髓抑制，可有脱发、致畸。2胸苷酸合成酶抑制剂 5-氟尿嘧啶fluorouracil,5-FU： 主要用于乳腺癌及胃肠肿瘤手术后治疗,也用于消化道癌、 乳腺癌、头颈部、肝、泌尿系、胰腺的恶性肿瘤非手术的 姑息治疗。不良反响主要为骨髓及胃肠毒性。1二氢叶酸复原酶抑制剂 甲氨蝶呤methotrexate，MTX 用于儿童急性白血病、绒癌。恶性葡萄胎、卵巢癌、乳 腺癌、膀胱癌、睾丸癌敏感；同种骨髓移植、器官移植、 牛皮癣、类风湿关节炎等。不良反响主要为骨髓抑制、 胃肠上皮毒性，

10、其它有脱发、间质肺炎、肾毒性、致畸。.4腺苷脱氨酶抑制剂 喷司他丁(pentostatin): 毛细胞小B细胞白血病特效药，还用于T-细胞淋巴 瘤、慢淋、慢性髓细胞性白血病、非何杰金病、朗罕细 胞瘤。骨髓抑制、中枢毒性常见，其它有胃肠反响、肝 肾毒性。5核苷酸复原酶抑制剂 羟基脲hydroxyurea： 用于慢粒白、真性红细胞增多症、原发性血小板增多、头 颈癌、卵巢癌。致骨髓抑制、胃肠反响、其它有皮肤肾肺 中枢毒性。6DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷cytaraabine： 急非淋急粒、单核细胞白血病首选，结合运用于非 何杰金淋巴肉瘤，急淋复发。主要致骨髓抑制，尚有胃 肠反响、口腔溃疡、静脉炎及肝

11、毒性。.1长春碱 (vinblatine)和长春新碱 (vincristine)： 微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝构成有丝分裂停顿 (M期) 长春碱：+顺铂+博来霉素播散性非精原细胞睾丸癌 首选，还用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌、神经 母细胞瘤等。骨髓抑制、外周神经炎。 长春新碱：急淋、何杰金病。神经毒性严重。 长春瑞滨：非小细胞肺癌常用药三、天然产物及衍生物2紫杉醇 (paclitaxel)： 卵巢癌、乳腺癌的一线药，其它可用于肺癌、食道癌、 膀胱癌、关颈癌、黑色素瘤、结肠癌；骨髓抑制、神经 毒性、心脏毒性。.4喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱 拓朴异构酶I或II

12、抑制药，主要用于胃肠癌、绒癌、 肝癌、头颈部癌、急慢粒、膀胱癌、卵巢癌、肺癌。致 泌尿道反响。 3三尖杉酯碱 (harringtonine)和高- (homo-)： 抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出 新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单急非淋、也 用于恶性淋巴瘤、真性红细胞增多、肺癌、绒癌、恶葡 胎。骨髓抑制明显，少数有心肌损害。.5 鬼臼毒乙叉苷(etoposide，依托泊苷)鬼臼毒噻吩苷(teniposide，替尼泊苷)：抑制拓朴异构酶II；对S和G期敏感；用于睾丸癌、何杰金病、大细胞淋巴瘤、膀胱癌、肝癌、急非淋。 致骨髓抑制、胃肠反响、脱发，偶有中毒性肝炎。 6放线菌素D (d

13、actinomycin)： 嵌入DNA，干扰转录，属周期非特异性药，为知最强的 抗癌药之一，对何杰金病、绒癌、肾母细胞瘤疗效好； 对睾丸癌、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤缓解。 可致骨髓抑制、胃肠反响、接触部位炎症。.7丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基， 具有烷化作用，广谱；主要用于实体瘤消化系统癌症、 肺癌、子宫颈癌、乳腺癌，致耐久的骨髓抑制、胃肠反 应、皮炎、溶血性尿毒症，因毒性大，已被取代。8博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素； 在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻； 对鳞状上皮癌、恶性淋巴瘤、睾丸癌有好疗效； 肺毒性重、皮肤粘

14、膜毒性明显、骨髓抑制轻。9 柔红霉素 (daunorubicin) 用于急淋，心脏毒性特有，骨髓抑制、胃肠反响。10多柔比星(doxorubicin阿霉素): 作用强于柔红霉素，用于急慢性白血病、恶性淋巴瘤、 实体瘤，骨髓抑制和心脏毒性。11普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤，骨髓 抑制和肾功能损害明显。. 补充或拮抗调理平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经后7年以上的晚期乳癌有转移者。 雄激素：晚期乳癌、绝经期前后5年内的病人及有骨转移的较好 孕激素：子宫内膜癌、乳癌、绝经期后不久/雌H无效的晚期 乳癌而有组织转移者/肾癌。 他莫昔芬 (ta

15、moxifen)：晚期播散性乳腺癌，是停经后晚期 乳癌的首选药；对晚期卵巢癌、宫体癌有效。 常用药四、调理体内激素平衡的药物. 门冬酰胺酶 (asparaginase)：影响氨基酸供应，只用于急 淋合用， 有过敏反响、精神病症。维甲酸tretinoin):+柔红霉素急性早幼粒白血病，可致 皮肤枯燥、肝毒性、骨痛、视黄酸综合征。三氧化二砷：慢性髓性白血病，致高血糖、肝毒性、心脏毒性。沙利度胺(thalidomide)雷利度胺lenalidomide：多发性骨髓 瘤，致外周觉得神经病变麻、肌肉痛性痉挛、锥体 外系病症等生物反响调理剂:干扰素,IL,TNF,GM-CSF常用药五、其它类:.免疫治疗：

16、 如干扰素、IL,TNF,GM-CSF、Gleevec基因治疗：微小转移灶/复发新生血管生成抑制药：肿瘤生物治疗药.蛋白酪氨酸激酶抑制剂： 伊马替尼(imatinib) ：用于慢性髓细胞性白血病、胃肠基 质瘤，急非淋，小细胞肺癌，胶质母细胞瘤。 致胃肠反响、水肿、肌肉抽痛、中性粒、肝毒性。吉非替尼(gefitinib)埃罗替尼(eriotinib)： 晚期/转移的非小细胞肺癌单克隆抗体： 曲妥珠单抗(herceptin) ：抗磷酸化作用，下调HER2/neu基 因表达，用于HER2过度表达的转移性乳腺癌。易致 胸痛、肌痛、心衰。利妥昔单抗(rituximab) ：攻击CD20的靶向治疗药 复发

17、/耐药的滤泡中央型淋巴瘤；CD20阳性弥漫大B 细胞性非何杰金淋巴瘤。易致流感样反响，潮红，血 管神经性水肿，皮疹等。.VEGF抑制剂： 贝伐单抗(bevacizumab) ：用于转移性结肠癌，易致高血压、 出血、蛋白尿，心脏毒性。肿瘤细胞诱导分化药如维A酸肿瘤细胞凋亡诱导药三氧化二砷抗肿瘤侵袭及转移药肿瘤耐药性逆转药纳米药物抗体包衣、高分子包裹、磁性.五、抗肿瘤药运用根本原那么给药方法选择1、大剂量间隙给药 周期非特异性药物浓度依赖性采用最大剂量，最短疗程，疗效，毒性，耐药2、短期延续给药 体积倍增时间短的肿瘤绒癌/何杰金病/弥漫性淋巴瘤 1-2细胞增殖周期为一疗程，间隔2-3周反复，反复6

18、-7个疗程3、序贯给药 GF小：先周期非特异性药周期特异性药 GF大：先周期特异性药周期非特异性药4、同步化后给药 先用S期/M期药G1期敏感药/周期非特异药.4、从药动学思索： VCRMTX胞内浓度; 维拉帕米(-)P-糖蛋白,耐药; 3、从细胞增殖动力学思索 不同时相药合用，多环节杀死瘤细胞；序贯运用周期特异和非特异性药物2. 从抗瘤谱思索： 胃肠癌：5-FU/环磷酰胺/丝裂霉素；鳞癌：博来霉素/MTX； 肉瘤：环磷酰胺/顺铂/表柔比星1、从药物作用机制思索 MTX + 6-MP、环磷酰胺+MTX、MTX+5-FU等，可产生协同作用。5、从毒性思索：减少毒性重叠；降低毒性 用骨髓抑制较小的药物博来霉素、长春新碱与普通骨髓抑制的抗癌 药合用为好。结合用药选择.氮芥恶性淋巴瘤长春碱播散性非精原细胞睾丸癌环磷酰胺恶性淋巴瘤长春新碱急淋、何杰金病塞替哌乳腺癌长春瑞滨非小细胞肺癌白消安慢粒白紫杉醇卵巢癌、乳腺癌卡莫司汀脑瘤三尖杉酯碱急粒顺铂 卡铂睾丸肿瘤喜树碱胃肠癌甲氨蝶呤儿童急性白血病,绒癌鬼臼毒乙叉苷睾丸癌,何