毒理学基础(共11页)

1、毒理学基础(jch)教学大纲(jio xu d n)Toxicology （预防(yfng)医学专业用）一、课程的性质与任务 课程类别：专业课 学时：60 学分：3.5毒理学基础课程是预防专业的专业基础课程。毒理学基础以毒物作用机制研究工作为逻辑起点，以毒物与人群及动物的相互关系为讲授对象，是集理论性与应用性为一体的学科。设置本课程的目的是：使学习者在全面了解毒理学历史、现状与发展趋势的基础上，系统掌握毒理学工作的理论、方法、技术，具备在毒物研究方面实际技能，从而胜任毒物检测，化学品、药物、化妆品等新物品开发，新开发产品的上市工作。学习本课程的要求是： 1. 基本理论 理论课教学要注重质量，教

2、学目的明确，教学重点突出，内容精炼，条理清楚，合理使用教学设备和教具。对难点、重点问题要结合相关学科的有关知识给予详细解释，有意识地引进本学科的新方法，以便扩展学生知识、开拓科研思路。注意启发学生思维，调动学生的学习积极性。 2. 基本技能 实习课主要对学生进行基本技能训练，使学生加深对基本理论和基本知识的理解，要注意培养学生分析问题、解决问题的能力和实事求是的科学态度。先修课程要求：生物化学、生理学、本课程计划60学时，3.5学分。选用教材：毒理学基础教学手段：多媒体教学、讲授二、考核方式本课程为考试课；理论考试采用闭卷形式；平时考核成绩占10%，实验实习考核成绩占20%，理论考核成绩占70

3、%。三、学时分配表理论课教学内容学时数实验（见习）课教学内容学时数绪论4一般操作及生殖毒性实验（录像）3化学毒物在体内的生物转运5毒理学的一般操作 3毒作用机制3急性毒性实验6影响毒作用因素2皮肤致敏实验3化学毒物的一般毒性作用4小鼠精子畸形实验3化学毒物致突变作用4小鼠骨髓细胞微核试验6化学致癌作用4化学物的发育、生殖毒性作用3化学毒物的免疫毒性作用2化学毒物危险度评价5总计 =SUM(ABOVE) 36 =SUM(ABOVE) 24四、教学内容、基本要求与学时(xush)分配第一章 绪论(xln)目的(md)要求 通过本章的学习，明确毒理学研究对象，理解毒理的产生与发展过程，掌握毒理学研究

4、意义和方法，了解毒理学未来发展方向。绪论计划4学时。教学内容毒理学的三个主要研究领域；研究内容、方法、任务和在医学科学中的地位。毒理学简史及毒理学展望。1. 毒理学基本概念的含义及相关概念：毒物（toxicant）以及外来化学物（xenobiotics）的概念，按照用途化学物质的分类；毒性(toxicity)及其分级，毒性大小的影响因素，剂量(dose)是影响毒物毒性的关键因素。毒作用(toxic effect)及分类，损害作用（adverse effect）与非损害作用（non- adverse effect），正常值，毒效应谱(spectrum of toxic effects)，靶器官(

5、target organ)，三类生物学标志（biomarker）及其在毒理学中的应用。基本概念：效应、反应（response）、剂量-量反应关系(graded dose-response relationship)和剂量-质反应关系(quantal dose-response relationship)；常见的剂量-反应关系曲线形式类型，S型曲线、剂量反应关系曲线的转换（直线、抛物线），剂量反应关系的应用及在毒理学中的意义。 表示毒性常用指标：致死剂量：绝对致死剂量（absolute lethal dose，LD 10），最小致死剂量（minimal lethal dose，LD 01），最大

6、耐受剂量（maximal tolerance dose，MTD或LD 0 ）、半数致死剂量（median lethal dose，LD 50 ）； 阈剂量（threshold dose）：急性阈剂量（acute threshold dose，Limch）和慢性阈剂量（chronic threshold dose，Limch），最小有作用剂量（minimal effect level，MEL ）、观察到损害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level，LOAEL），急性阈剂量（Limac），慢性阈剂量（Limch），阈剂量的类似参数：观察到损害作用的最

7、低剂量（LOAEL）；最大无作用剂量（maximal no-effect dose，ED 0 ）、未观察(gunch)到损害毒作用的剂量（no-observed adverse effect level， NOAEL）。2. 重点、难点提示和教学(jio xu)手段重点(zhngdin)：毒理学研究内容难点：毒理物学研究对象第二章 外源化学毒物在体内的生物转运与转化目的要求通过本章的学习，明确毒物在体内的生物转运与转化研究对象，理解生物转运与转化的产生与发展过程，掌握生物转运与转化学研究意义和方法。计划5学时。教学内容研究毒物在生物体内的生物转化与转运的一般规律和特点。1. 生物转运与转化的含

8、义及相关概念 ADME，生物转运（biotransprotation）和生物转化(biotransformation)的概念；生物膜的结构特点，外来化学物转运与膜结构关系。 毒物通过生物膜的方式：被动转运（简单扩散（simple diffusion）、易化扩散(facilitated diffusion)和滤过(filtration)）、主动转运(active transport和膜动转运（cytosis）；脂/水分配系数（lipid-water partition coefficient）。外来化学物的吸收：吸收（absorption）；经胃肠道吸收，经呼吸道吸收：血/气分配系数（blood

9、-gas partition coefficient），经皮肤和其他途径吸收。外来化学物的分布：分布(distribution)，分布的影响因素，再分布(re distribution)；毒物在组织中的贮存：贮存库及意义，体内的四种贮存库；特殊的屏障：血脑脊液屏障（blood-brain barriaer）,胎盘屏障和其他屏障。 外来化学物的排泄：排泄（excretion）；经肾脏排出；粪便排出：肠肝循环（enterohepatic circulation）；经经肺和其他途径排泄。 毒物的代谢转化：生物转化的意义：代谢活化（metabolic activation）和代谢解毒；主要的代谢活化形

10、式。毒物代谢酶的基本特性；毒物代谢酶的分布。 生物转化的方式有相反应（phase I biotransformation）和相反应（phase biotransformation）：相反应的类型及其酶（氧化作用及其反应类型、还原作用及其类型、水解作用）、相反应的类型（葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、氨基酸结合、甲基化作用、谷胱甘肽结合）。毒物(dw)代谢酶的诱导和激活、抑制和阻遏：毒物代谢酶的诱导和阻遏，毒物代谢酶的抑制和激活。代谢酶的遗传多态性。2. 重点(zhngdin)、难点重点：生物(shngw)转运与转化的特点难点：生物转化的方式第三章 毒性机制 目的要求通过本章的学习，明确毒物

11、在体内的作用机制研究对象，理解毒性作用机制的产生与发展过程，掌握毒性作用机制研究意义和方法。计划3学时。教学内容研究毒物对生物的毒作用机制1. 终毒物基本概念的含义及相关概念终毒物的来源及其类型。亲电物的形成；自由基形成：自由基（free radicals）的定义及其特点；自由基的类型：活性氧（reactive oxygen species，ROS）的概念，几种主要的活性氧：单线态氧，超氧阴离子（O2-），过氧化氢（H2O2）,羟自由基（OH）,臭氧等*；自由基的来源。解毒：自由基的解毒；机体内的自由基清除系统。终毒物与靶分子的反应：反应的类型：非共价结合，共价结合（convalent bin

12、ding），去氢反应，电子转移，酶促反应。毒物对靶分子的影响。细胞功能障碍与毒性：毒物引起的细胞调节功能障碍分为基因表达调节障碍；细胞瞬息活动的调节障碍*。毒物引起的细胞维持功能的改变分为细胞内部维持自身功能的损害；细胞外部维持功能的损害。2. 重点、难点提示和教学手段重点：终毒物基本概念的含义及概念 难点：毒作用的各种机制第四章 外源化学物毒性作用的影响因素 目的要求通过本章的学习，明确外源化学物毒性作用的影响因素研究对象，理解外源化学物毒性作用的影响因素的产生与发展过程，掌握外源化学物毒性作用的影响因素研究意义和方法，了解外源化学物毒性作用的影响因素的研究的新进展。计划2学时。教学内容研究

13、外源化学(huxu)物毒性作用的影响因素1. 外源化学物的含义及相关(xinggun)概念：学物因素：化学结构、理化(lhu)性质、杂质和化学物的稳定性。机体因素：物种、品系、个体感受性差异（解剖、生理的差异，代谢的差异，遗传的影响和代谢酶的遗传多态性（修复能力差异、受体因素），机体的其它因素（健康状况、年龄、性别、营养条件、动物笼养形式）。环境因素：气象条件、季节与昼夜节律。2. 毒物的联合作用-非交互作用：相加作用（addition joint action）、独立作用(independent action)和交互作用:协同作用(synergistic effect)、加强作用(poten

14、tiation joint action)、拮抗作用(antagonistic joint action)。3. 重点、难点 重点：外源化学物的含义及相关概念 难点：毒物的联合作用第五章外源化学物的一般毒性作用目的要求 通过本章的学习，明确外源化学物的一般毒性作用研究对象，理解外源化学物的一般毒性作用的产生与发展过程，掌握外源化学物的一般毒性作用研究意义和方法，了解外源化学物的一般毒性作用的研究的新进展。计划4学时。教学内容研究化学毒物的一般毒性作用以及新开发物质的毒理学鉴定过程。（一）一般毒性的含义及相关概念。毒理学实验基础：毒理学实验的原则及局限性、毒理学评价实验的基本目的、实验动物物种和

15、处理（动物物种的选择、品系的选择、动物微生物生物控制的选择、个体的选择）、毒理学实验设计要点（体内和体外）。 急性毒性作用：急性毒性（acute toxicity）的概念、试验目的、常用参数、急性致死性毒性试验方法要点：动物选择、染毒途径(exposure routes)及剂量选择、受试物的处理、染毒方法，毒作用观察、试验周期，急性毒性分级与评价。LD50的计算应用及其毒理学意义、急性致死性毒性实验的局限性。蓄积作用：蓄积作用（accumulation）定义、物质蓄积（material accumulation）及功能蓄积（functional accumulation）定义。亚慢性和慢性毒性

16、作用：亚慢性毒性(subchronic toxicity)、慢性毒性(chronic toxicity)的概念，试验目的，方法要点及结果评价。特别注意事项：长期毒性试验的剂量选择依据*，动物自发病，检测条件的控制等。长期毒性试验的一般观察指标（动物体重增重、食物利用率，生化及血液学指标，脏器病理组织学观察）和特异性指标等）。2. 重点(zhngdin)、难点重点：外源化学物一般毒性(d xn)的鉴定程序难点(ndin)：半衰期第六章 外源化学物致突变作用 目的要求 通过本章的学习，明确外源化学物致突变作用研究对象，理解外源化学物致突变作用的产生与发展过程，掌握外源化学物致突变作用研究意义和方法

17、，了解外源化学物致突变作用的研究的新进展。计划4学时。教学内容研究外源化学物致突变作用、类型和机制：致突变作用的含义及相关概念。1. 基本概念：变异(variation)、突变（mutation）、致突变作用、致突变物(mutangen)。 化学物致突变的类型：基因突变(gene mutation)：碱基置换-转换（transtion）和颠换（transversion）、移码突变；染色体畸变(chromosome aberration)：染色单体型（chromatical-type aberration）和染色体型畸变，缺失(deletion)、重复(duplication)、倒位(inver

18、sion)、易位(translocation)，稳定的畸变和不稳定的畸变；染色体组畸变：非整倍体(aneuploidy)和多倍体(polyploidy)。化学物致突变作用的机制：损伤DNA的分子机制-碱基损伤：错配、嵌入、类似物取代、化学结构改变或破坏；DNA链受损：二聚体形成，DNA加合物形成，DNA-蛋白质交联物（DNA-protein crosslink, DPC）。引起突变的细胞分裂过程的改变。突变的不良后果：体细胞的突变致癌、发育毒性及其他后果；生殖细胞突变的后果。机体对突变作用的影响：DNA损伤的修复：复制前修复的三种修复方式：光复活、适应性反应和切除修复；复制后修复（post r

19、eplication repair，PRR）；呼救性修复（SOS repair）；修复机制的一般特点。观察化学毒物致突变作用的基本方法：观察项目的选择，遗传学终点（genetic endpoint）的类型，5类遗传学终点。主要致突变试验所反映的遗传学终点。遗传毒理试验的组合应用。新建的遗传毒性试验方法和技术。常用致突变试验：细菌回复突变试验(Ames test)、微核试验(micronucleus test，MNT)、染色体畸变分析(chromosome aberration analysis)、TK基因突变试验、姐妹染色单体交换试验(sister-chromatid exchange，SCE

20、)、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验。致突变试验中的一些问题：阴性和阳性对照的设立；体外试验的活化系统；致突变试验与致癌试验的关系；试验结果在毒理学安全性评价中的作用，阴性结果和阳性结果的判别原则。2. 重点(zhngdin)、难点 重点：外源化学物致突变作用、类型和检测(jin c)方法难点：外源化学物致突变(tbin)的机制第七章 外源化学物致癌作用目的要求通过本章的学习，明确外源化学物致癌作用研究对象，理解外源化学物致癌作用的产生与发展过程，掌握外源化学物致癌作用研究意义和方法，了解外源化学物致癌作用的研究的新进展。计划4学时。教学内容研究外源化学物致癌作用的特点

21、、过程和机制。（一）外源化学物致癌作用的含义及相关概念1. 基本概念：化学致癌物（chemical carcinogen）和化学致癌作用（chemical carcinogenesis）的定义。2. 常见致癌物简介。化学致癌机制：与致癌作用有关的代谢-前致癌物（precarcinogens）、近致癌物(proximate carcinogens)、终致癌物(ultimate carcinogens)。化学致癌作用的分子机制-基因与癌变：几种癌基因与抑癌基因简介。非遗传性致癌机制。化学致癌过程：引发阶段（initiation），促进阶段（promotion）和进展阶段（progression）。

22、化学致癌物的分类：根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类；根据化学致癌物作用机制的分类-遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogens）和非遗传毒性致癌物（epigenotoxic carcinogens）。观察化学(huxu)毒物致癌作用的基本方法*：短期试验；动物诱癌试验（终生实验和短期致癌实验）；人群流行病学调查。 人类(rnli)肿瘤的预防前景。3. 重点(zhngdin)、难点 重点：外源化学物致癌作用、类型和检测方法难点：外源化学物致癌的机制第八章 发育毒性与致畸作用 目的要求通过本章的学习，明确发育毒性与致畸作用研究对象，理解发育毒性与致畸作用的产生与发展过程，掌握发育

23、毒性与致畸作用研究意义和方法，了解发育毒性与致畸作用的研究的新进展。计划3学时。 教学内容研究外源性化学物对生物的发育毒性与致畸作用、发育毒性与致畸作用的含义及相关概念。 1. 基本概念：发育毒理学（developmental toxicology），畸形（malformation），致畸物性（teratogenicity），致畸作用(teratogenic effect)，致畸物(teratogen)，先天变形（congenital deformation），畸变（aberration）或变异（variation），异常（abnormality），胚胎-胎儿（embryo-fetus）毒性，

24、发育毒性（developmental toxicity），出生缺陷（birth defect）。 2. 发育各阶段发育毒性作用的特点：着床前期，器官形成期（致畸敏感期或致畸作用危险期（critical period），靶窗（target window），胎儿期（全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎），围生期和出生后的发育期毒性作用特点。母体毒性（materna1 toxicity）与发育毒性：母体因素对发育毒性的影响（遗传学、疾病、营养、应激、对胎盘的毒性）；母体毒性与胚胎毒性(embryotoxicity)的关系。发育毒性的剂量-反应模式和阈值的概念。 3. 致畸（发育毒性）作

25、用机制：干扰基因表达，基因突变与染色体畸变，损伤细胞和分子水平的翻译（细胞增殖，细胞周期），细胞凋亡，干扰细胞-细胞交互作用，通过胎盘毒性引起发育毒性，干扰母体稳态，内分泌干扰作用）。4. 发育毒性和致畸作用试验与评价(pngji)：动物发育毒性试验：三段试验（、）适用范围、目的(md)、实验设计、结果评价；多代动物试验。流行病学研究和人类的证据：人类证据的获得，包括流行病学，病例报告和出生缺陷监测登记；发育毒性资料的使用，对药物和环境化学物发育毒性资料使用区别与注意事项。致畸化学物的分类和确认人类致畸物的标准。发育毒性的替代试验：大鼠全胚胎培养（who1e embryo cu1ture， W

26、EC）；胚胎细胞微团培养（micromass culture）；小鼠胚胎干细胞试验（the mouse embryonic stem cell test， EST）。发育毒性的体内预筛试验（C.K试验）。5. 重点(zhngdin)、难点重点：外源化学物发育毒性与致畸作用作用、类型和检测方法难点：外源化学物发育毒性与致畸作用的机制第九章 免疫毒理学 目的要求免疫毒理学主要研究外源化学物和物理因素对机体免疫系统的有害作用及其机制。本章主要学习免疫毒性及其作用机制，免疫毒性的评价方法，免疫毒性的危险度评价等。计划2学时。教学内容1. 概述：免疫毒理学；免疫毒理学的研究内容和范畴。2. 免疫系统对外

27、源化学物的毒性反应与机制：免疫抑制；超敏反应；自身免疫。3. 免疫毒性检测方案。4. 免疫毒性试验方法与评价：免疫学方法；检测细胞因子的方法；转基因动物模型。5. 重点、难点 重点：免疫毒理学的研究范畴；免疫毒性的表现（免疫抑制、过敏反应、自身免疫反应）。 难点：动物免疫毒性检测方案；人群免疫毒性检测方案；免疫毒性常用试验方法。第十章 管理毒理学目的要求通过本章的学习，明确管理毒理学研究对象，理解管理毒理学的产生与发展过程(guchng)，掌握管理毒理学研究意义和方法，了解管理毒理学的研究的新进展。计划5学时。 教学内容1. 管理毒理学的含义(hny)及相关概念危险度评价基本概念：毒性与危险性；危险度（risk）；安全性(safety)；可接受的危险性(acceptable risk),实际(shj)安全剂量（virtual safe dose，VSD）,危险度评价（risk assessment）。危险度评价内容：危害性认定(hazard inde