探讨原研药品与仿制药品的差异

1、从药物一致性评价品质源于设计 探讨原研与仿制差异主要内容 药物的疗效与安全性 药物一致性评价剖析原研与仿制差异 影响药物一致性的因素及疗效安全剖析药物的疗效与安全性主要内容 药物的疗效与安全性 药物一致性评价剖析原研与仿制差异 影响药物一致性的因素及疗效安全剖析2015“双十一”临床试验数据淘宝国家食品药品监督管理总局关于90家企业撤回164个药品注册申请的公告（2015年第255号） 关于广东百科制药有限公司等八个企业撤回注册申请的公告（国家食品药品监督管理总局公告2015年第222号）发布后，国家食品药品监督管理总局收到了90家企业提出的164个药品注册撤回申请（清单见附件）。特此公告。附

2、件：撤回药品注册申请品种清单 食品药品监管总局 2015年11月26日国际上仿制药一致性评价由来已久1984 年，美国政府签署的药品价格竞争和专利期补偿法，规定仿制药可以采用以原研药为参比进行的生物等效性研究而不再进行重复的临床安全性和有效性的研究。1998 年，日本启动药品品质再评价工程，主要目的是保证不同厂家生产的仿制品均能具有相同的生物等效性。1975 年，英国重新审查评价了1968 年药品法出台之前上市的3 万多种药品;林兰等. 国外仿制药一致性评价比较分析. 中国新药杂志，2013，22（21）：2470用5-10年时间，对2007年修订的药品注册管理办法实施前的仿制药，分期分批与被

3、仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药达到一致。国家提出仿制药一致性评价要求我国的仿制药一致性评价政策我国开展仿制药一致性评价方案工作计划2012年，开展品种调研工作，出台口服固体制剂仿制药质量一致性评价相关指导原则，启动参比制剂筛选评价工作。2013年，建立参比制剂目录；构建口服固体制剂仿制药数据库，建立国家局、药品检验机构和企业之间信息传输系统；完成参比制剂的遴选与确认工作。2014年，全面开展口服固体制剂仿制药品与参比制剂的比对研究与评价工作。完善信息系统建设，完成部分品种质量一致性评价工作。2015年，完成基本药物目录中固体口服制剂质量一致性评价的工作任务。20152020年，开展

4、注射剂及其他剂型的质量一致性评价工作仿制药与原研药的一致性评价内容 仿制药与原研药的一致性研究GMP药学一致生物等效国际上保证质量一致的技术策略therapeuticequivalence治疗等效（一致）bio-equivalence生物等效 Linker链接Science 科学legal requirement法规要求体系国际经验：美国：在1971年启动生物等效性评价，历时10年，淘汰6000种药品日本：在生物等效性试验基础上，1997年启动“药品品质再评价工程”，至今完成了730个品种治疗一致与原研相同说明书（无专利冲突下） 是指仿制药与原研药品应具有物质基础的一致性和质量特征的等同性，即

5、等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准。药学等效物质基础的一致性 包括分子结构（骨架结构、空间构型）、聚集状态（晶型、结晶溶剂等）等方面的一致性。质量特征的等同性 质量分析结果一致，包括性状、含量、含量均匀度（小规格制剂）、药物释放特征、有关物质及杂质组成、制剂稳定性等。 药学等效的质量评价药学等效评价的主要内容生物等效性各国仿制药只有一个标准，即生物等效性，生物等效性合格的仿制药才能批准上市。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给予相同剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数应无显著差异。仿制药和原研药在人体内不同时间点的血药浓度近似方可批准上市，

6、但近似的标准各国不同（表）。美国食品药品监督管理局（FDA）规定，曲线下面积（AUC）近似度为80%125%，峰浓度（Cmax）80%125%即可认定仿制药合格。加拿大和欧盟标准更高，AUC下限为90%，事实上做到这一点很难。表. 各国对仿制药生物等效性的相关要求29疗效等效性评价-评定标准不同样本量大样本量 人数较少健康志愿者与患者的病理生理状况存在差异，而仿制药没有经过IV期临床试验的验证，缺乏足够有力的临床证据，因此在患者中的疗效存在差异李新刚.从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别. 原研药仿制药疗效评估 I-IV期临床试验生物等效性试验试验选择人群健康志愿者；疾病患者(特殊人群) 健康

7、志愿者（正常人群）样本量大样本量 （多至上万例)人数较少(18-24例）我国仿制药现状对7个厂家14批雷尼替丁口服制剂比较研究发现1仿制品开包装前后的稳定性存在明显差距原研厂家为薄膜衣片，而仿制品均为胶囊剂，因雷尼替丁具极易潮解的特性故不宜制成胶囊剂对市售3个厂家共9批次18种复方氨基酸注射液进行质量比较发现2抗氧剂用量差异明显作为附加剂之一的抗氧剂会造成肝肾损伤稳定性不合格附加剂不合格1. 傅强，徐小薇，梅丹，等。不同厂家雷尼替丁口服制剂的生物等效性比较研究。中国药学杂志。1996，31（05）288。2. 梅丹, 李大魁 ，赵彬，等。市售三厂家18种复方氨基酸注射液的质量评价。中国临床营养

8、杂志 。2004;12(4):244-8。我国仿制药现状1. 傅强，徐小薇，梅丹，等。不同厂家雷尼替丁口服制剂的生物等效性比较研究。中国药学杂志。1996，31（05）288。2. 梅丹, 李大魁 ，赵彬，等。市售三厂家18种复方氨基酸注射液的质量评价。中国临床营养杂志 。2004;12(4):244-8。考察北京地区市售的14家不同厂牌30批二甲双胍的含量1临床反映产品疗效不一仅半数产品达到药典要求对不同头孢噻肟钠粉针剂不溶性微粒检测发现1仿制品直径2、10和25m的不溶性微粒数分别是原研药的10-500倍、2-110倍和3-62.5倍含量与组分不合格不溶性微粒不合格医生眼中的国产仿制药质量

9、对国产仿制药的整体印象本次参与调查的2185位医生/药师中有87.5%认为进口原研药的质量更好，仅1.1%参与者对国产仿制药的质量较有信心（1.1%），认为两者的质量差不多的者占7.8%。Souce 丁香园调查 2014.12医生眼中的国产仿制药质量医生认为进口原研药质量更好的比例为87.5%，因此单从个人角度出发，在处方化学药物时，大部分医生（79.2%）也更倾向于处方原研药。医生更倾向于哪类药品Souce 丁香园调查 2014.1234然而在临床实践中，有少部分仿制药和原研药之间、和其他厂家的仿制药之间、甚至同厂家不同批次之间都存在疗效和安全性方面的差异田晶.为何仿制药和原研药之间有时存在

10、疗效差异.中国药店.2014(20)临床实践中，仿制药的疗效和安全性存在顾虑美国家庭医师学会和不少国外专家均指出，用仿制药替换原研药具有一定风险性。仿制药与原研药原研药 vs 仿制品原研药原创性的新药，其研发是一个极其复杂的过程，从开发至上市需经过高通量筛选、理化特性研究、体外筛选、体内筛选等临床前研究；期、期和期临床研究；在此基础上经注册后方能上市一类新药需提供多达15项的批准资料仿制品指我国国家食品药品监督管理局已经批准上市的已有国家标准的药物在批准要求上较为宽松，二类新药只需提供生产工艺和合成路线、化学结构确证、质量和稳定性研究、急性毒性以及期临床的数据原研药与仿制品质量差异对患者的影响

11、.中华器官移植杂志 2009;30(01)原研药与仿制药的异同五相同相同活性成分（主要成分）相同给药途径相同剂型相同规格相同治疗目的五不同研发过程不同质量，有效性不同生产工艺不同安全性不同价格不同 58年7.4年1.5年大约从一万个化含物中，经过58年的时间，大约有10个化合物可能被选出来试验1。在进一步的临床试验中只有约5个化合物会进入I期临床。最后筛选出一个候选化合物，平均用7.4年时间完成I期到临床1。批准过程需要1.5年1。原创新药的价值原创药一般需要15年的时间。一个创新药物耗费的资金可能高达几亿美元到十几亿美元1。美国新药和仿制药审评程序的比较分析 仿制药审评平均时间仅为18 个月

12、19。原创新药研发时间长，耗费资金高1. 平其能.原创新药的价值。临床药物治疗杂志。2007,5(2)：10-13.19 .翁新愚.国外医学中医中药分册。2003；25（1）：3-8 19.翁新愚.国外医学中医中药分册。2003；25（1）：3-8新药审批更侧重药物安全性和有效性仅提供生物等效性研究仿制品审批要求新药审批要求差异有关杂质及残留物包装组分含量生物利用度原研药品和仿制药品，由于生产过程中生产工艺的不同药品的批间、瓶间的差异不同导致其质量以及药效出现明显区别差 异生产工艺的区别注射剂型仿制品存在的安全隐患原辅材料来源没有保障药品质量设计存在缺陷储存运输环节存在漏洞工艺处方合法性缺乏依

13、据 临床试验数据不充分设计的剂型、处方和生产工艺不合理1对各种风险因素未进行科学评估2,3药品质量本身缺乏安全性和可控性3大部分注射剂品种没有注册审批的工艺处方，工艺处方的合法性无法确认2申报的工艺处方与实际生产工艺不符3生产工艺不成熟，大部分注射剂品种工艺和处方发生变更3 变更原辅料来源和种类不按规定备案审批2生产过程中擅自添加或变更辅料2由于药品生产使用的原辅料来源不稳定或不符合药用要求，影响到药品质量，甚至可能带入有害成分，对人体造成伤害4对于成分不稳定的注射剂产品，需在低温条件下储存和运输，储存运输条件往往被忽视5如不按规定条件储存药品，长时间将会造成药品成分的变化，影响药品质量1.

14、杨美成. 上海食品药品监管情报研究 2011; 113:33-45.2. 吕东等. 中国新药杂志 2010; 7(19):561-563.3. 蒋煜等. 中国新药杂志 2014; 8(23):921-924. 4. 张海燕等. 中国实验方剂学杂志 2011; 11(17):1-4.5. 胡安新等. 中国医院用药评价与分析 2012; 11(12):1035-1038.原研雷贝拉唑注射剂型没有在任何国家上市1，目前国内上市的仿制品存在安全性顾虑安全性顾虑雷贝拉唑原料本身存在溶血问题2据制备与安全性报道，雷贝拉唑针剂20mg，在4mg/mL浓度下推注，即出现溶血和血球凝集反应现象需在40mL以上等

15、渗注射液中使用，不推荐溶于5mL注射液中推注使用扣除本品所用辅料等其他因素，以等渗的氯化钠溶液溶解雷贝拉唑钠原料后仍然未能改善稳定性？3,4雷贝注射剂对pH要求较高以100mg盐水配伍后，输液才达到人体耐受范围内，不可使用50ml静脉泵 雷贝拉唑注射剂的稳定性考察中，6个月内有关物质略有增加，含量下降实验室检查指标变化5一项仅纳入12例健康受试者的药动学及安全性研究中，仅单剂量雷贝拉唑给药，即发现碱性磷酸酶显著升高，白细胞计数明显升高 (注射用雷贝拉唑钠由山东罗欣药业股份有限公司提供)可能因杂质引起不良反应6注射用雷贝拉唑钠主要含有5个已确定的杂质，含量接近上限 (注射用雷贝拉唑钠由山东罗欣药

16、业股份有限公司提供)1. 王瑾等. 中国临床药理学与治疗学 2010; 15(2):180-184.2. 谢建康, 梁文权. 中国现代应用药学杂志 2009; 26(5):385-387.3. 刘留成, 赵俊. 中国药师 2009; 12(1):75-77.4. 谢建康. 注射用雷贝拉唑钠的研制.5. 邱枫等. 华西药学杂志 2014; 29(2):176-179.6. 孙国祥等. 沈阳药科大学学报 2011; 28(6):433-437.注射剂型仿制品的不良反应值得关注常见不良反应严重不良反应发生率1%使用药品可能引起：导致死亡，危及生命致癌、致畸、致出生缺陷导致显著的或者永久的人体伤残或者

17、器官功能的损伤导致住院或者住院时间延长导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况*根据药品不良反应报告和监测管理办法(卫生部令第81号)的严重药品不良反应定义生物等效性（参比药原研)体外溶出试验(BE试验不是“金标准”)借用原研药的循证证据，本身是缺乏证据支持。大量循证医学证据支撑，多中心、随机、双盲对照设计的临床研究安全性和有效性肯定专家观点: 证据支撑原研药 = 仿制药 ？ 主要内容 药物的疗效与安全性 药物一致性评价剖析原研与仿制差异 影响药物一致性的因素及疗效安全剖析1制备工艺不同：稳定性与有效性2临床疗效对照与循证医学：有效性及安全性3辅料差异：安全性和稳定性影响药药物一

18、致性学因素与疗效安全相关性剖析成分差异：杂质和辅料原研药和仿制药的非活性成分之间可能存在差异1一些药用辅料已知具有副作用或者禁忌1Dunne, et al. BMC Pharmacology and Toxicology2013,14: 1.Pharm World Sci PWS,2003, 25(4):152155.Results in Pharma Sciences,2012; 2:18.辅料和杂质的区别影响耐受性影响疗效影响溶出度2影响药物转运吸收1导致过敏反应3眼部疾病3高钾血症3局部反应3导致发热反应3青霉素：我国的青霉素由于质量标准的及生产工艺落后，易致敏杂质含量远远大于国外质量标

19、准。因此青霉素需要做皮试，而国外同类产品不论口服还是注射，均无需做皮试。杂质48成分差异：杂质和辅料控制杂质含量，降低不良反应发生率头孢曲松：罗氏芬说明书2015年7月1日修改-已取消皮试要求34. 刘佳，等。中国科技信息. 2008. 13： 20235. 殷毅，等。医药经济报. 2006. 5. 29:13从辅料品种上看，当前国际较先进的药用辅料已达300多种，而我国只有几十种，且多为传统辅料，规格较单一35药物生产工艺药品辅料，对药物作用的速度、生物利用度、毒副作用有很大影响34利培酮片 中国药典 美国药典（USP）辅料106项中31项中国药典无要求，18项严于中国药典要求淀粉乳糖十二烷基硫酸钠11项中3项中国药典无要求，2项严于中国药典要求11项中3项中国药典无要求9项中3项中国药典无要求，2项严于中国药典要求辅料要求 2006 年“齐二药亮菌甲素事件”：质量标准中并没有丙二