慢性肝炎与IR

1、基金项目：国家自然科学基金资助项目(No. 30873260);上海市优 秀学科带头人计划资助项目(No. 09XD1403800);上海市 教育委员会重点学科资助项目(No . J50305) 述评与综述口重视慢性肝病中的胰岛素抵抗季光上海中医药大学脾胃病研究所，上海中医药大学龙华医院消化内科, 上海200032摘要：胰岛素抵抗广泛存在于脂肪肝、肝硬化、病毒性肝炎等多种慢 性肝病中，胰岛素抵抗的存在不仅影响慢性肝病的进展，还影响药 物治疗的效果。重视慢性肝病患者胰岛素抵抗的诊断和治疗，将有益 于改善慢性肝病的预后，提高慢性肝病药物治疗效果。中医药治疗胰 岛素抵抗已经显示了一些特色和优势，在加

2、强患者科学管理，重视 生活方式干预的基础上，开展对慢性肝病胰岛素抵抗证候病机的研 究,加强对有效方药的科学评价并积极探索其作用机制，将有助于 提高中医药防治胰岛素抵抗的研究水平。关键词：慢性肝病；胰岛素抵抗；中医药口慢性肝病中的胰岛素抵抗1 口非酒精性脂肪性肝病与胰岛素抵抗口目前非 酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fat ty liver disease, NAFLD)的发病机制还不十分清楚，主要中西医结合学报2010年1月第8卷第1期口 J ou rnal of Chinese Int egrat ive Medicine, January 2010, Vol. 8, No. 1

3、口 1 口认为与肥胖(尤其是腹型肥胖)、糖尿病、高脂血症有关1。有 学者认为NAFLD是代谢综合征的肝脏表现2。美国临床内分泌医 师学会(Amer icanAssociat ion of Clinical Endocrino logists, AACE)已经将脂肪肝作为代谢综合征定义的主要条件之一 3 IR 可能是脂肪肝形成的一个独立危险因素,还独立与转氨酶呈正相关。 IR不仅导致脂肪在肝脏堆积，而且还引起肝细胞炎症、坏死，形成 非酒精性脂肪性肝炎(no nalco ho lic steato hepat it is,NASH), 甚至肝硬化4。其机制可能为IR引起肝脏脂质代谢异常和氧应激 增

4、加，导致肝细胞损伤。Bidding er等5 研究发现，在标准饮食下，肝胰岛素受体敲除 (liv erDspecif ic insulin receptor knocko ut ,LIRKO) 小鼠 的脂蛋白水平具有致动脉粥样化的特征，血清高密度脂蛋白胆固醇 水平较低，极低密度脂蛋白颗粒较多。而予12周高脂饮食后，LIRKO 组小鼠100%出现高胆固醇血症(对照组为0),并发生严重的动脉粥 样硬化。研究者认为，该研究提示代谢综合征并非仅仅是各种独立异 常代谢的组合，而更像是一种真正的综合征，且其中的糖脂代谢紊 乱均源于胰岛素信号传导通路中的缺陷。 引起代谢综合征的IR可能是导致肝脂肪变性的关键

5、因素。有研究显示，体质量、性别、身体质量指数(body mass index , BMI)、 脂肪分布、葡萄糖耐量与NAFLD的关系不明显6,而IR是NAFLD 最强的预测因子。可能是因为IR可减弱和（或）破坏胰岛素对脂肪 代谢的调节作用，增加脂质溶解，提高循环血液中游离脂肪酸（f ree fat ty acids, FFA）浓度，促进肝脏对血FFA的摄取和肝细胞 内三酰甘油（t riacylg lycer ol, TAG）合成，减少TAG从肝细胞 内排出，并抑制线粒体的脂肪酸氧化，因此，肝细胞内脂肪蓄积沉 着，肝细胞变性、肿大，形成脂肪肝。内脂素与IR 在NAFLD肝纤维化进程中可能起重要作

6、用。内脂素 水平的降低可加重IR 7 , IR可致血脂代谢紊乱，加重肝脏脂肪沉 积，并进一步诱发对肝脏的口多重打击口，引起细胞外基质的生成 过多，形成脂肪性肝纤维化甚至肝硬化。内脂素可能抑制肝细胞脂肪 酸合成酶的活性，减少脂质产生和脂肪的转运，从而减少脂肪聚集。脂肪代谢异常是IR的另一重要原因。脂肪组织可分泌多种蛋白激素如脂联素、抵抗素以及众多细胞因子（如肿瘤坏死因子口、白细 胞介素）、血管活性分子（如血管紧张素原、血浆酶原激活酶抑制因 子1、一氧化氮）、脂质成分（如FFA）、前列环素等，这些脂肪因子通 过内分泌、旁分泌和自分泌途径参与维持机体众多生理功能，包括调 节胰岛素作用、能量平衡等，来

7、维护内环境的稳定，这些因子与单个 组织或全身IR有关。脂肪细胞释放FFA水平升高，可抑制肌肉摄取 葡萄糖，导致高胰岛素血症和IR已被证实8。1. 2 口肝硬化与胰岛素抵抗和糖尿病口对肝硬化与糖尿病关系的研 究，近年来世界各国的医学专家的研究结果不尽相同，二者之间的 关系首先是在肝硬化患者中发现的。Allison等9的研究结果表 明，丙型病毒性肝炎(简称丙肝)后肝硬化患者中50%伴有非胰岛 素依赖型糖尿病(nonD insulinDdependentdiabetes mellitus, NIDDM),而其他原因导致的肝硬化患者中仅有9%伴有NIDDM, lo gist ic多元回归分析提示丙型肝

8、炎病毒(hepat it is C virus, HCV )感染与糖尿病的发生有显著相关性。Caronia等10在 研究丙肝后肝硬化和乙型病毒性肝炎(简称乙肝)后肝硬化患者时 发现两者合并糖尿病者分别为23. 6%和9. 4%( P = 0. 000 2),丙 肝肝硬化发生糖尿病机会明显升高。随着研究的深入，越来越多的研 究结果表明，肝硬化在丙肝合并糖尿病的发生中起重要作用，但肝 硬化并非糖尿病的必要前提，HCV本身与糖尿病的发生有关。合并肝 硬化者由于易出现糖耐量减低，导致发生糖尿病的机会明显升高。 Mason等11的研究发现，丙肝不合并肝硬化的患者其糖尿病的 发生率与丙肝合并肝硬化的患者基

9、本相同；而且多元回归分析表明, HCV感染是糖尿病发生的独立危险因素。Knobler等12和Mehta 等13的研究也表明，即使不合并肝硬化，丙肝合并糖尿病的机会 也是显著升高的，而有肝硬化的患者其发生糖尿病的机会更Caronia 等10研究显示，糖尿病的发生与丙肝肝硬化患者病情严重性有 关，肝功能Child分级越高，发生糖尿病的机会也越高。中国香港学 者的一项前瞻性临床研究显示，代谢综合征是慢性乙肝患者发生肝 硬化的独立危险因素。该研究纳入1 466例慢性乙肝患者，188例(13%)患者患有代谢综合征。病理诊断为肝硬化的患者占24%( 32/ 134),其中合并代谢综合征者约占38%;而在没

10、有肝硬化的患者中， 合并代谢综合征者仅占11%( P 0. 001) 14。3病毒性肝炎与胰岛素抵抗 近年来，国内外学者对慢性肝炎合并糖尿病和(或)脂肪肝的患者进行了大量深入、细致的研 究。流行病学研究表明，乙型肝炎病毒(hepat itis B virus, HBV )和HCV慢性感染患者糖尿病的发病率显著高于普通人群， 且日感染与糖尿病的关系比HBV感染更加密切11。在有关NAFLD的研究中发现，HCV患者伴发NAFLD与代谢 综合征密切相关，而且是肝纤维化中西医结合学报2010年1月第8卷第1期 J ou rnal of C hinese Int egrat ive Medicine,

11、January 2010, Vol. 8, No.1进展的危险因素。这些患者的肝纤维化进展与体质量、是否患糖尿病、 是否存在肝细胞气球样变及其程度有关。法国学者May lin等15 进行的一项前瞻性研究表明，IR 是HCV感染的一种特殊表现。该研 究共纳入500例慢性丙肝患者和100例慢性乙肝患者。研究结果显示， 462例非糖尿病慢性丙肝患者中，32. 4%有IR,在这组人群中，IR 与代谢综合征、明显肝纤维化、严重脂肪变性和年龄40岁有关； 在145例没有代谢综合征或明显纤维化的慢性丙肝患者中，15%存在 IR,后者与血清HCV RNA水平高和中重度肝脏坏死、炎症有关。此外 还显示，慢性丙肝

12、患者中IR发生率(35%)高于慢性乙肝患(5%)。T abaru等16发现，慢性丙肝患者伴有糖尿病和葡萄糖耐量异常(impaired glucose to ler ance,IGT )者的稳态模型测定胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulinresistance, HOMA IR)高于正常糖耐量者， 提示慢性丙肝糖耐量异常的患者存在IR。对丙型肝炎无糖尿病患者进 行的研究发现，0或1期纤维化的丙型肝炎患者的血清胰岛素、C肽 和HOMA IR水平均高于健康对照者。糖耐量试验检测显示，慢性丙 型肝炎患者的IR与丙氨酸氨基转移酶(alanineam

13、inot ransferase, ALT )和天冬氨酸氨基转移酶(aspar tate amino t ransfer ase, AST)关系不大，而与肝纤维化分值和组织活性指数明显相关，提示 HCV感染与IR关系密切。无论有无糖尿病，慢性HCV感染都可能引起 IR,在纤维化0或1期和糖代谢异常之前已经存在，因此可以推测 HCV感染引起IR是糖代谢异常的原因之一。一项对慢性乙肝患者的前瞻性研究显示，IR在糖尿病诊断之 前10 20年已经存在，而且糖尿病可能与纤维化进展相关17。 有关慢性乙型和丙型肝炎患者IR和纤维化程度的研究发现，HBV、 HCV感染者HOMA IR和空腹胰岛素水平显著高于正

14、常，提示存在IR, 并促进肝纤维化进展。在伴发或不伴发糖尿病和脂肪肝的肝炎病毒感 染患者中均存在高胰岛素血症，提示肝炎病毒感染可能导致IR, 而IR与糖尿病和脂肪肝的发病密切相关18, 19。慢性肝病患者IR发生机制尚不明确，可能与病毒的直接作 用、炎症因子和脂肪代谢异常等因素有关。2 改善胰岛素抵抗对慢性肝病的治疗具有积极影响IR不仅在一些慢性肝病的发生、发展中发挥了重要作用，而 且对其治疗效果也有一定影响。抗病毒是慢性病毒性肝病的治疗核心, 主要药物是干扰素和核昔（酸）类似物。治疗HCV感染的主要方案 是干扰素联合利巴韦林，但是干扰素对糖代谢的影响还有争议。有研 究表明，应用干扰素治疗丙型

15、肝炎可使少数HCV感染患者的糖尿病 好转，甚至可停止胰岛素治疗。研究还发现胰岛素敏感性在治疗 应答组显著提高，在非应答组只有小幅度的提高，并且空腹FFA在 治疗后下降幅度接近50%20。也有报道提示抗病毒治疗可导致糖 耐量减低甚至糖尿病2 1。IR是影响抗病毒疗效的重要因素之一，有研究认为抗病毒有效性与IR有关。对慢性丙型肝炎应用聚乙二醇2a干扰素联合利巴韦林治疗，多元回归分析显示血浆胰岛素水平和HOMA IR是抗病 毒有效性的独立预测因子，同时发现在HCV基因1型患者中有无IR 两组之间持续病毒学应答情况存在显著差异，说明IR会降低抗病毒 疗效22。因此有学者建议抗病毒之前改善IR以提高抗病

16、毒 应答。肝硬化患者肝脂肪变性的发生也会影响抗病毒治疗的效果。Thomopo ulo s等23在5年内分析了 116例接受干扰素加利巴韦 林治疗的肝硬化患者。治疗前肝脂肪变的检出率为44. 8%。在治疗前 无肝脂肪变的64例患者中，42例（65. 6%）获得持续病毒反应 （sustained v ir olog ical respo nse, SVR）,而在有脂肪变的52例患者中仅20例(38. 4%)获得SVR( P = 0. 009)。多因素分析显示，治疗前肝活检发现肝脂肪变是获得SVR的独立相关因素，肝脂肪变的存在妨碍肝硬化患者干扰素治疗获得SVR。HCV感染患者伴有肝脏脂肪变性者抗病毒

17、效果与IR的关系比 较复杂24。研究发现，HCV基因1型患者的肝脏脂肪变性与IR有 关并且影响抗病毒疗效；而在基因3型患者中，抗病毒治疗过程中 持续病毒学应答后，其肝脏脂肪变性程度可以明显改善，病毒相关 的肝脏脂肪变性可以消退，而宿主相关的肝脂肪变性未发生变化。因 此有人主张在改善IR的基础上抗病毒治疗。还有研究显示，在聚乙 二醇干扰素联合利巴韦林治疗的基础上，同时应用他汀类降脂药物 治疗可以提高抗病毒疗效，其机制是否因为改善了脂肪代谢，减少 炎症因子释放，从而减少IR,尚不清楚25。对于慢性肝炎病毒感 染患者合并肝脏脂肪变性时要注意分析主要是病毒感染导致的还是 同时合并NA FLD,改善正可

18、能提高疗效。2008 年EASL专题报告会研讨了改善IR对脂肪肝疗效的影响 26。毗格列酮、熊去氧胆酸联合维中西医结合学报2010年1月 第 8 卷第1 期 J ou rnal of C hinese Int egrat ive Medicine, January 2010, Vol. 8, No. 13 生素治疗1年均可以显著改善NASH患者的IR,同时血清ALT、AST水平下降，肝组织学提示 肝脏脂肪变性、坏死和炎症程度显著降低。但是延长治疗时间并不能 带来额外益处，尽管胰岛素敏感性持续改善，肝脏损伤程度则不能 进一步改善。总之，IR促进肝脂肪变性的发生，而氧化应激或脂质过氧化 损伤、瘦素

19、抵抗等则可促进NAFLD的发展。NAFLD与心血管疾病之间 关系密切，伴随的心血管疾病和肝硬化为导致NAFLD患者死亡的主 要原因。尽管有许多新药正处于临床试验中,但NASH治疗进展还是很 有限，主要原因是目前对导致NAFLD患者肝脏损伤的机制仍不十分 明确。无论如何，这些新的研究都或多或少给了我们一些新的启示。中医药改善胰岛素抵抗显示了一定的特色和优势对包括NAFLD在内的代谢综合征相关疾病的IR的中医药防治, 已经开展了一些探索，也显示了一定的应用前景。Zhang等27对 初发2型糖尿病合并血脂一项（或一项以上）升高的患者研究发现， 治疗组葡萄糖利用率比基线水平显著增加（P =0. 037

20、）,但与对照 组相比差异无统计学意义（P =0. 063）,治疗组血清T AG、总胆固醇及低密度曜国胆茴醇001）。说明患者接受小檗碱治疗后，其体内IR状况得到了一定程度 的改善，小檗碱可显著改善2型糖尿病合并血脂异常患者血糖、血脂 及IR指标的水平，对代谢综合征可能具有治疗作用。肖凤英等28观察了糖肝煎（由白芍、当归、柴胡、茯苓、 茵陈蒿组成）对2型糖尿病合并脂肪肝实验性大鼠糖脂代谢相关指 标及转氨酶的影响。结果证实，糖肝煎能有效改善2型糖尿病合并脂 肪肝模型大鼠IR状态，并能降糖调脂，降低转氨酶，保护肝脏。何春燕等29在 聚证 学说指导下观察益气散聚方（由 乌药、黄芪、黄连、泽泻、生蒲黄等

21、组成 对中心性肥胖男性相关脂 肪细胞因子水平的影响。30例健康志愿者为参照，将45例中心性肥 胖患者随机分为中药组和安慰剂组，分别予益气散聚方和安慰剂治 疗10周，观察治疗前后IR、相关脂肪细胞因子的水平。结果发现益 气散聚方能显著改善患者IR,改善脂肪细胞因子水平，与安慰剂组 相比差异有统计学意义。对加强中医药改善胰岛素抵抗研究的一些意见4. 1 加强对患者的科学管理 治疗前评估以确立NAFLD、肝硬化 或病毒性肝炎的诊断，了解疾病程度，判断是否存在IR和其他代谢 综合征的组成疾病；建立良好的医患关系，进行长期、系统和个体化 的治疗；积极治疗原发基础疾病，避免其他肝损害因素，尤其是酒 精和药

22、物性损害；建立电子化患者信息管理系统，规范信息采集、存 储条件；加强治疗过程监测，通过临床观察、影像学、实验室（肝组 织学）检查评估干预措施的疗效和安全性，指导后续治疗。动态观察 不能仅限于肝脏病变，还需对相关代谢危险因素、肿瘤的发生和心脑 血管事件进行监测。4. 2 重视生活方式的干预 生活方式的干预包括行为纠正、饮 食调整和运动。这些非药物性基础治疗可改善NAFLD病变及其伴同的 退行性和代谢性损害，为药物干预创造条件并提高其疗效，还可提 高生活质量和费用成本效应。欧洲的一项观察显示，以适当增加饮食 中蔬菜、水果、坚果和橄榄油，控制饮酒（男 20 g/ d，女 6g/d）， 戒烟及运动（200 min/周，30 min/ d）为主要特点的地中海式生活 方式，可使长期遵循的70 90岁老年人的全因死亡率及个因死亡率 下降50%以上30。生活方式干预中，可给患者实施简单可行的个 体化心理治疗，并鼓励其建立自我验效的措施，长期饮食和运动相 结合才能获得较好结果。4. 3开展对慢性肝病胰岛素抵抗证候病机的研究在NAFLD、肝硬化、病毒性肝炎的不同阶段IR作为主要病理环节 的共性特点，也具有在不同疾病、不同疾病阶段的不同表现