流行病学课件：队列研究

1、队列研究（Cohort study ） 病因和危险因素研究是流行病学研究的重要任务，病因研究的逻辑顺序应该是先有病因存在，然后有疾病发生，即先因后果。 那么，怎样的研究满足先因后果的逻辑顺序，能更有效地证实因果关系呢？ 队列研究。引言2022/7/262队列研究（cohort study）是分析流行病学研究中两大重要方法之一。它通过直接观察暴露于某因素不同状况人群的结局来探讨该因素与所观察结局的关系。 2022/7/263第一节 概 述第二节 研究设计与实施第三节 资料的整理与分析第四节 常见偏倚及其控制第五节 优点与局限性目录2022/7/264 概念与基本原理 用途 研究类型第一节 概 述

2、2022/7/265概念队列研究（cohort study）是将某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分为不同亚组，追踪观察两组或多组成员结局（如疾病）发生的情况，比较各组之间结局发生率的差异，从而判定该因素与该结局之间有无因果关联及关联程度的一种观察性研究方法。暴露（exposure）指研究对象接触过某种待研究的物质或具有某种研究的特征或行为。是本研究需要探讨的因素。2022/7/266根据研究对象进出队列的时间不同，队列研究又可分为两种：固定队列（fixed cohort）观察对象都在某一时刻或一个短时期之内进入队列，之后不再加入新的成员，随访观察至观察期终止，观察对象很少或几乎没有

3、因为所研究疾病等结局事件以外的其他原因退出，即在整个观察期内队列成员相对固定。动态队列（dynamic cohort）即在整个观察期内，原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可以随时进入，即整个观察期内队列成员不是固定的。2022/7/267固定队列 fixed cohort研究开始研究结束出现结局未出现结局2022/7/268动态队列 dynamic cohort研究开始研究结束出现结局失访2022/7/269根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组（E）与非暴露组（）随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差异，以分析暴露因素与研究结局之间的

4、关系 基本原理2022/7/2610N目标人群代表性样本YE时间顺序 暴露结局YN2022/7/2611主要特点观察法设立对照 由因到果，符合时间顺序能确证暴露和结局之间的因果关系2022/7/2612 用途检验病因假设 评价预防效果 研究疾病的自然史新药的上市后监测 2022/7/2613 研究类型前瞻性队列研究(prospective cohort study) 历史性队列研究(historical cohort study）双向性队列研究(ambispective cohort study) 2022/7/2614+收集已有的历史资料+历史性队列研究继续随访收集资料收集已有的历史资料历史

5、前瞻性队列研究随访收集资料过去某时点现在将来某时点前瞻性队列研究+暴露组非暴露组队列研究类型示意图2022/7/2615时间顺序 过去 现在 将来 历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料2022/7/2616timeExposureStudy startsDiseaseoccurrenceDiseaseoccurrencetimeStudy startsExposuretimeDiseaseoccurrenceStudy starts历史性队列双向性队列前瞻性队列Exposure2022/7/2617前瞻性队列研究 （prospective co

6、hort study）研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在的暴露分组需要随访(follow up)结局在将来某时刻出现2022/7/2618优 点时间顺序增强了病因推断的可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺 点所需样本量大，花费大，时间长影响可行性2022/7/2619前瞻性队列研究应用条件有明确的检验假设所研究疾病的发生率较高,一般不低于5明确规定暴露因素和结局变量有可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群足够的人、财、物力2022/7/2620历史性队列研究 historical cohort study根据研究开始时研究者掌握的有关研

7、究对象在过去某时点的暴露情况的历史材料做出的不需要随访，研究开始时结局已出现2022/7/2621优 点短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺 点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必 符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料 2022/7/2622双向性队列研究 ambispective cohort study研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访部分结局可能已出现2022/7/2623优点：是将前瞻性队列研究与历史性队列研究结合起来的一种设计模式，因此兼有上述二类的优点 。应用：当基本具备

8、进行历史性队列研究的条件下，如果从暴露到现在的观察时间还不能满足研究的要求（人时不够，未满足效应期），还需继续前瞻性观察一段时间时，则选用双向性队列研究。 2022/7/2624 确定研究因素 确定研究结局 确定研究现场与研究人群 确定样本量 资料的收集与随访 质量控制（以一项乙肝病毒（HBV）感染与原发性肝细胞癌（PHCC）的队列研究为例，以下简称实例） 第二节 研究设计与实施2022/7/2625 确定研究因素主要暴露因素：在描述性研究和病例对照 研究的基础上确定。可能影响结局的因素：混杂因素及人口学特征等。 实例中确定的研究因素是乙肝病毒感染，以HBsAg阳性作为乙肝病毒感染指标。 20

9、22/7/2626因素的测量： 需测量暴露的水平，暴露的时间，及暴露的方式。暴露的测量应采用敏感、精确、简单和可靠的方法。性质：定性(quality)，定量(quantity)方法：访谈，实验室检查，查阅记录2022/7/2627 结局是研究队列中预期结果事件，是队列研究的自然终点（natural end）。研究结局的确定应全面、具体、客观。可包括：发病、死亡、健康状况和生命质量终极结果（发病）或中间结局（血清变化）正面（生命延长）和负面（发病）定性或定量可多个或多方面（实例的结局是PHCC死亡 ） 确定研究结局2022/7/2628 一次研究可有多个结局吸烟吸烟 慢性支气管炎冠心病肺癌结局的

10、测量 采用国际或国内通用的标准2022/7/2629有足够符合条件的研究对象领导重视、群众支持医疗条件较好，交通较便利发病率较高有代表性实例的研究现场是江苏省海门市 确定研究现场与研究人群研究现场2022/7/2630从目标人群中抽出的具有代表性的人未患所研究疾病 分为暴露组和对照组研究人群2022/7/2631暴露人群选择 职业人群 特殊暴露人群 一般人群 有组织的人群团体2022/7/2632对照人群的选择 内对照(internal control) ： 一群研究对象内部 外对照(external control) ： 一群研究对象外部 总人口对照(total population con

11、trol)： 整个地区 现成的发病或死亡统计资料 多重对照(multiple controls) ：两种或以上的对照 形式 实例是从一般人群中选择研究对象，采用内对照 2022/7/2633计算样本量时需考虑的问题 抽样方法 暴露组与对照组的比例 失访率 确定样本量2022/7/2634影响样本量的因素 对照人群中所研究疾病的发病率p0暴露组与对照组人群发病率之差p1-p0第一类错误值把握度(power) 1-2022/7/2635 : 两个发病率的平均值p1：暴露组预期发病率p0：对照组预期发病率样本量的计算：查表公式计算（条件 暴露组和对照组样本含量相等）2022/7/2636 已知 p0

12、=0.003，RR=2.5，=0.05，=0.1 计算样本量 根据上述条件 z=1.96， z=1.282 ，q0=0.997 p1=p0RR=0.0075，q1=0.9925 代入公式得 n=5420 即HBsAg阳性组与阴性组各需5420人 实例2022/7/2637 基线资料 随 访 资料收集方法 资料的收集与随访2022/7/2638基线(baseline)资料暴露的资料个体的其他信息实例对研究对象的基线资料的收集包括：血清HBsAg，同时还收集了肝炎史、PHCC家族史、职业、吸烟、饮茶、饮酒、水源类型、主食类型等其他可疑危险因素及年龄、性别等人口学特征资料。 2022/7/2639随

13、访(follow up) 随访对象、内容和方法 随访间隔 随访者 观察终点（研究对象出现了预期的结果） 观察终止时间（整个研究工作截止的时间）实例是从1993年起到2003年止每年随访一次，观察终点是PHCC死亡 2022/7/2640查阅纪录调查询问 健康或疾病检查环境监测等资料收集方式2022/7/2641 调查员的选择 调查员培训 制定调查员手册 监督 质量控制2022/7/2642 基本整理模式 人时的计算 率的计算 效应的估计 第三节 资料的整理与分析2022/7/2643 率的计算常用指标 累积发病率 发病密度 标化死亡比 标化比例死亡比2022/7/2644 变化范围 01 适用

14、条件 样本大 人口稳定 整齐的资料 报告时必须注明时间长短累积发病率 (cumulative incidence)CI=观察期内发病（或死亡）人数观察开始时的人口数2022/7/2645 基本整理模式病例非病例合计暴露组a（1079）b（13259）a+b=n1非暴露组c（387）d（75511）c+d=n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t非暴露组发病率=c/n0=75.25暴露组发病率=a/n1=5.10表4-1 队列研究资料归纳整理表（累积发病率资料）2022/7/2646 人时的计算 精确法：逐人逐天计算 近似法：按年平均人口数计算 寿命表法：当年内进入或退出队列的 个人均

15、作1/2人年计算 2022/7/2647发病密度 (incidence density) 变化范围 0 适用条件 观察时间长 人口不稳定 存在失访 资料不很整齐ID =观察期内发病（或死亡）人数观察人时2022/7/2648暴露组非暴露组合计病例数A1 （1079）A0（387）M人年数 T1 （139238.27）T 0（780562.01）T暴露组发病率= A1 / T1=774.93 非暴露组发病率= A0 / T 0=49.58 表4-2 队列研究资料归纳整理表（人时资料）2022/7/2649 标化死亡比 (standardized mortality ratio， SMR)变化范围

16、 0 适用条件 结局事件的发生率低 样本小，不宜直接计算率时 2022/7/2650 SMR=1 研究人群某病死亡（发病）危险=标准人群 SMR1 研究人群某病死亡（发病）危险标准人 群，是标准人群的SMR倍 SMR1 研究人群某病死亡（发病）危险标准人群 SMR的意义 被研究人群死于（发生）某病的危险性是标准人群的多少倍2022/7/2651显著性检验u检验：当样本量较大，p和1-p都不太 小时 直接概率法二项分布检验泊松（Poisson）分布检验2检验计分检验（score test）2022/7/2652关联强度的估计 相对危险度 归因危险度 归因危险度百分比 人群归因危险度 人群归因危险

17、度百分比 剂量-反应关系2022/7/2653相对危险度（relative risk, RR ）意义 E发病或死亡的危险是的多少倍 RR值 ，暴露的效，应 暴露与结局关联强度暴露组率非暴露组率 通常包括了危险度比（risk ratio）或率比(rate ratio, RR)。 即暴露组的危险度（累积发病率）或发病密度与对照组的危险度或发病密度之比。2022/7/2654意义 乙肝病毒感染者发生PHCC的危险是非乙肝病毒感染者的14.75倍发病密度 0.495915.63实例 乙肝病毒感染与PHCC关系的队列研究结果 累积发病率7.749 75.25暴露组5.10非暴露组14.75RR2022/

18、7/2655RR与关联强度很强100.1强3.09.90.10.3中1.52.90.40.6弱1.21.40.70.8 无1.01.10.91.0关联强度RR2022/7/2656RR的95%CI RR 95%CI反自然对数即为RR 95%CI，实例算出的危险度比(RR)的95%可信区间是：13.1216.60 Woolf法()dcbaRRVar1111+=ln()RRVarRRln96.1lnln2022/7/2657归因危险度 (attributable risk, AR )意义E与 人群比较，所增加的疾病发生数量AR值 暴露因素消除后所减少的疾病数量ca或()1000-=-=RRIIIR

19、RAR010nnIIARe-=-=即暴露组发病率（危险度）与对照组发病率（危险度）相差的绝对值 2022/7/2658 意义RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大 即公共卫生意义较大 RR与AR的区别心血管疾病肺癌疾病1.710.7RR126.43170.32296.7545.434.6950.12AR非吸烟者吸烟者（1/10万人年）2022/7/2659归因危险度百分比AR%（病因分值EF） RR 或-%100%0=eIIIeAR%1001%-=RRAR指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比。意义：暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分

20、占全部发病或死亡的百分比2022/7/2660人群归因危险度 (population attributable risk, PAR)暴露人群与一般人群比较，所增加的疾病发生率的大小PAR值 暴露因素消除后所减少的疾病数量 PAR= ItI0 It：总人群率Io：非暴露组率指总人群发病率中归因于暴露的部分意义2022/7/2661人群归因危险度百分比 PAR % PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比 或 Pe：总人群的暴露比例 意义2022/7/2662实例已知Ie=75.25 , I0=5.10，全人群的PHCC死亡率It=16.25，则：AR=70.15 , AR%=93.2%PAR=

21、11.15, PAR%= 68.6%从计算结果可知，虽然HBV导致PHCC的AR%达93.2%，但因人群中只有部分人感染了HBV，故其PAR%仅为68.6%。2022/7/2663分析方法列出不同暴露水平下的发病率以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的RR 和危险度差(RD)必要时，应对率的变化作率的趋势性检验剂量-反应关系2022/7/2664 结果血清胆固醇水平 患冠心病的RR 说明存在剂量效应关系表4-3 4059岁男子按基线血清胆固醇分组的冠心病6年发生情况 血清胆固醇(mg/dl)人数 病例数 危险度 平均年发病率 RR AR 245 424 51 0.1203 0.0200 3.

22、39 0.0851 合计 1333 96 0.0720 0.0120 2022/7/2665 选择偏倚 失访偏倚 信息偏倚（本章略） 混杂偏倚（本章略）第四节 常见偏倚及其控制2022/7/2666 选择偏倚（selection bias） 研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在差异，而导致研究结果的偏倚。 2022/7/2667产生原因 选择对象的方法不当 最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加 历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全 志愿者队列 研究开始时未能发现早期病人等控 制 预防为主，抽样方法正确，严格按规定标准选择对象，提高研究对象的应答率和依从性 2022/7/2668 失访偏倚（lost to follow-up） 研究对象因迁移、外出、死于非终点