非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗

1、非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗在共识与争议中的进步与发展1 非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗的共识与争议作用机制与疗效共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径争议：是否为患者带来OS生存获益？治疗时机共识：一线、二线、三线均可以应用争议：是否可以跨线使用获益人群共识：东亚人群获益更多争议：是否有明确的biomarker？用药方式共识：联合化疗可获益争议：单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？2 共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径争议：是否为患者带来OS生存获益？共识与争议一：作用机制与疗效3 肿瘤十大特征：诱导血管生成是重要环节之一逃避生长抑制逃避免疫攻击无限的复制能力肿瘤促进的炎症激

2、活浸润和转移基因组不稳定和突变抵抗细胞死亡异常细胞能量持续的增殖信号诱导血管生成Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011; 144:646-674.4 VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展和转移。VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活

3、或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006)5 以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布已经获得NSCLC适应症卡博替尼Cabozantinib（多靶点）6 Vasudev NS,Reynolds AR. Angiogenesis (2014) 17:471494抗血管生成药物的各种预期疗效抗血管治疗效果显著，灌注血管明显减少，且肿瘤明显缩小治疗后灌注血管明显减少，肿瘤大小保持稳定治疗后血管无减少，肿瘤稳定

4、或进展7 全球、亚洲及中国数据：均证实抗血管生成治疗能使晚期NSCLC患者疗效提升，但是PFS疗效的提升更加显著，OS是否获益尚存在争议8 2014年前，除贝伐单抗外，其他的抗血管生成药物3期研究大都遭遇失败，在部分研究中，达到次要终点PFS，而未达到主要终点OS抗血管生成药物在NSCLC治疗探索中的失败研究研究药物治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合化疗一线治疗ESCAPE1索拉非尼Sora+CPCPOS否否否BR242西地尼布Ced+CPCPOS否否否联合化疗二线治疗 ZODIAC3凡德他尼Van+DocDocPFS 是是否ZEAL4凡德他尼Van+PemPem PFS

5、 否否否Afilbercept5阿柏昔普Afil+DocDocOS否是否二线单药治疗 ZEST6凡德他尼VanEPFS否否否ZEPHYR7凡德他尼VANBSCOS否是否三线单药治疗MISSION8索拉非尼SorBSCOS否是否1. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 2. Clin. Oncol.28,4955 (2010);3.ESMO), 2009, Abstract ;4.ESMO, 2009, Abstract O-9004; 5.J Clin Oncol. 2012 Oct 10;30(29):3640-7;6.ESMO, 2009,

6、Abstract O-9005; 7.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21 8. . J Thorac Oncol. 2015;10: 17451753治疗线数越前移，对OS的把握度越低，后续治疗可能干扰OS的相关因素越多9 抗血管生成药物在NSCLC获得成功的3期研究OS与PFS均显著延长贝伐单抗一线治疗贝伐单抗一线治疗雷莫芦单抗二线治疗尼达尼布二线治疗Journal of Thoracic Oncology,in Press结论：1.以上研究中除雷莫芦单抗将鳞癌患者纳入研究外，其它研究均以非鳞癌患者为研究对象2.抗血管生成靶向药物联合化疗的成功可能性高于

7、单药治疗10 即使已经上市的抗血管生成药物，也并非所有3期研究均有OS获益贝伐单抗尼达尼布贝伐单抗的AVAiL研究与LUME-Lung2研究均未显著延长患者的OSJournal of Thoracic Oncology,in Press结论：吉西他滨或培美曲塞这类化疗药物，在NSCLC治疗的临床获益显著，可能影响到联合抗血管生成药物组的疗效提高空间。11 国产药物相关研究：抗血管生成药物在NSCLC的探索研究药物开发公司主要研究者已完成研究是否达到研究终点重组人血管内皮抑制素先声制药孙燕 院士I期/II期/III期是安罗替尼正大天晴韩宝惠 教授I期/II期是阿帕替尼恒瑞医药周彩存 教授/张 力

8、 教授I期/II期是12 随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床试验组长单位：同济大学上海市肺科医院 中山大学附属肿瘤医院 参研单位：全国52家单位预计研究期间：2015.1-2017.9 主要入选标准 年龄1870岁EGFR野生型、非鳞、NSCLC2线化疗失败或复发有可测量的靶病灶ECOG 评分0 -1肝肾、心功能正常疾病进展或符合终止标准阿帕替尼750mg qd（28天为1周期） (n=278)阿帕替尼模拟片 qd（28天为1周期）(n=139)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析(n=417)2:1 RANDOMIZATION期待阿帕替尼的3期研究结果主要研究终点：总生存期（OS）次要

9、研究终点：无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL），缓解持续时间 DOR，探索性分子标志物；13 共识：一线、二线、三线均可以应用争议：是否可以跨线使用？共识与争议二：治疗时机14 目前已经上市的抗血管生成NSCLC治疗药物的概况治疗线数药物获批时间用药方案3期研究结果一线贝伐单抗FDA：2006年10月贝伐单抗+卡铂+紫杉醇 ECOG4599研究：贝伐单抗+卡铂+紫杉醇 vs. 卡铂+紫杉醇PFS: 6.2 月 vs. 4.5 月；p0.001OS: 12.3 月 vs. 10.3 月； p = 0.003一线贝伐单抗SFDA（中国）：201

10、5年7月贝伐单抗+卡铂+紫杉醇 BEYOND研究：贝伐单抗+卡铂+紫杉醇 vs. 卡铂+紫杉醇PFS: 9.2 月 vs. 6.5 月； p0.001OS: 24.3 月 vs. 17.7 月；p = 0.0154二线肺腺癌尼达尼布EMA：2014年9月尼达尼布+多西他赛LUME-Lung1研究：尼达尼布+多西他赛vs. 多西他赛PFS: 3.4 月 vs. 2.7 月 ；p00001OS：12.6 月 vs. 10.3 月； p=0.036二线雷莫芦单抗FDA：2014年12月雷莫芦单抗+多西他赛REVEL研究：雷莫芦单抗+多西他赛vs. 多西他赛PFS: 4.5 月 vs. 3.0 月 ；

11、p= 0.002OS：10.5 月 vs. 9.1 月；p=002315 对于进展后的抗血管生成跨线治疗，是否有效？探讨：是否有部分患者属于灌注血管减少，但肿瘤体积出现假性增大 进展后继续用药，是否可以获得病情稳定？是否为患者带来生存获益？一旦影像学评价病情进展后，中断用药，导致血管生成反弹，肿瘤体积持续增大！16 WJOG 5910L: 贝伐治疗进展后继续用药的探索2015ASCO研究报道，复发或转移性非鳞NSCLC患者前期已接受含铂双药+贝伐单抗治疗N=100多西他赛（60mg/m2）D 1，q3w多西他赛（60mg/m2）+贝伐单抗（15mg/Kg）D 1，q3wMasayuki Tak

12、eda, et al. ASCO 2015 Abstract 8056 一线治疗过程：一线含铂双药+贝伐单抗早期PD（6周）含铂双药期间PD（6周）PD前中断治疗PD前中断治疗维持治疗期间PD贝伐单抗维持治疗非进展进展患者研究设计：随机、对照研究主要研究终点：PFS进展患者患者的前期治疗流程17 PFS1008060402000612182430时间 (月)PFS (%)多西他赛+贝伐珠单抗中位PFS：4.4个月多西他赛中位PFS：3.4个月HR=0.71; 95%CI:0.47-1.09分层log-rank P=0.058(单侧)1008060402000612182430时间 (月)OS

13、(%)多西他赛+贝伐珠单抗中位OS：13.1个月多西他赛中位OS：11.0个月HR=0.74; 95%CI:0.46-1.19分层log-rank P=0.11(单侧)Masayuki Takeda, et al. ASCO 2015 Abstract 8056 OS一线贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌患者进展后继续贝伐珠单抗治疗具有给患者带来临床获益的趋势（差异无统计学意义）WJOG 5910L: 贝伐跨线治疗有患者获益的趋势2015ASCO研究报道，18 阿帕替尼的一项临床观察性研究也表明，部分PD患者继续用药后，可能仍可获益在阿帕替尼治疗晚期NSCLC治疗的观察性研究中，9例进展后

14、仍继续用药患者，除2例未评价外，共有1例影像学评价为PR，6例影像学评价为SD为什么会出现PD后继续用药，患者获益的现象？19 抗血管生成治疗PD后继续用药，获益的可能原因在原癌基因引起的肺癌中PD具有异质性，治疗选择和患者转归在不同亚型之间差异巨大，这些亚型可被定义为全身型PD，寡灶型PD，中枢神经系统(CNS)隐匿型PD。继续原先的治疗对寡灶型PD和CNS隐匿型PD仍可能有效，若联合其它治疗方案，也可能对全身型PD也有效20 共识：东亚人群获益更多争议：是否有明确的biomarker？共识与争议三：获益人群21 贝伐单抗的NSCLC全球研究数据：东亚人群获益更多mPFS mOS 以欧美人群

15、为主要研究对象的ECOG4599研究延长mPFS1.7个月，延长mOS2个月1。以中国人群为主要研究对象的Beyond研究延长mPFS2.7个月，延长mOS6.7个月2。1. N Engl J Med 2006;355:2542-50 .2.J Clin Oncol 2015; 33:2197-220 22 REVEL研究的亚组分析再次证明东亚人群可能获益更多2016年最新发表的雷莫芦单抗文献报道，Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.PS：0-1接受过一线治疗REVEL研究东亚人群亚组分析主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性23

16、1. Lancet 2014; 384: 665732.Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.OSPFSPFS（月）OS（月）REVEL研究全部人群14.5 vs 3.0 (P中位1310.400.620.96P25660.270.531.03P25-P50650.490.891.60P50-P75690.28 0.531.01P75650.41 0.761.39基线 中位1370.42 0.640.97VEGFR-2 中位1370.40 0.630.98P25690.300.530.94P25-P50680.420.771.41P50-P7

17、5660.25 0.480.91P75680.38 0.711.35所有所有2740.290.400.54VEGF-A 中位1310.220.340.53P25660.20.460.83P25-P50650.180.361.71P50-P75690.17 0.330.64P75650.22 0.390.72VEGFR-2 中位1370.26 0.400.62P25690.180.340.63P25-P50680.230.400.71P50-P75660.16 0.300.56P75680.250.460.830.20.40.610.20.40.6123LowerUpper分类亚组NlimitE

18、st.limitconfidenceconfidenceLowerUpper分类亚组NlimitEst.limitconfidenceconfidence风险比风险比J Clin Oncol 2015; 33:2197-220 27 新Biomarker的探索：抗血管生成药物在RET+ NSCLC研究2016 ASCO与ESMO最新报道的抗血管生成靶向在NSCLC治疗领域的探索中，有4篇报道有RET+融合基因相关研究药物研究设计样本量给药方案mPFS （月）ORRDCR凡德他尼1，2单臂、2期3428天/周期 300 mg qd4.7 (95% CI 2.8-8.3)53%88%凡德他尼3单臂

19、、2期1828天/周期 300 mg qd/17%61%乐伐替尼4单臂、2期2528天/周期 24 mg qd7.3(95% CI 3.6-10.2)16%76%1ASCO 2016 9012# 2ESMO 2016 1203PD 3 ASCO 2016 9012# 4ESMO 2016 1204PD28 阿帕替尼最新发表基础研究阿帕替尼在KIF5B-RET融合激酶通路的探索研究结论：阿帕替尼呈剂量依赖性的抑制RET和Src的磷酸化阿帕替尼显著降低KIF5B-RET转染细胞的迁移和侵袭能力Oncotarget.2016 Aug 1. doi: 10.18632/oncotarget.10985

20、29 阿帕替尼对KIF5B-RET融合激酶的抑制作用阿帕替尼抑制肺癌细胞活性，并抑制RET磷酸化，显著降低转染细胞的迁移和侵袭性Oncotarget.2016 Aug 1. doi: 10.18632/oncotarget.10985RET+是否可能成为阿帕替尼在NSCLC的biomarker?有待进一步探索！30 共识：联合化疗可获益争议：单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？共识与争议四：用药方式31 治疗线数药物获批时间用药方案3期研究结果一线贝伐单抗FDA：2006年10月贝伐单抗+卡铂+紫杉醇 ECOG4599研究：贝伐单抗+卡铂+紫杉醇 vs. 卡铂+紫杉醇PFS: 6.2 月 v

21、s. 4.5 月；p0.001OS: 12.3 月 vs. 10.3 月； p = 0.003一线贝伐单抗SFDA（中国）：2015年7月贝伐单抗+卡铂+紫杉醇 BEYOND研究：贝伐单抗+卡铂+紫杉醇 vs. 卡铂+紫杉醇PFS: 9.2 月 vs. 6.5 月； p0.001OS: 24.3 月 vs. 17.7 月；p = 0.0154二线肺腺癌尼达尼布EMA：2014年9月尼达尼布+多西他赛LUME-Lung1研究：尼达尼布+多西他赛vs. 多西他赛PFS: 3.4 月 vs. 2.7 月 ；p00001OS：12.6 月 vs. 10.3 月； p=0.036二线雷莫芦单抗FDA：2

22、014年12月雷莫芦单抗+多西他赛REVEL研究：雷莫芦单抗+多西他赛vs. 多西他赛PFS: 4.5 月 vs. 3.0 月 ；p= 0.002OS：10.5 月 vs. 9.1 月；p=0023目前已经上市的抗血管生成NSCLC治疗靶向药物均须联合化疗32 单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？33 阿帕替尼晚期肺癌期临床研究随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验主要研究终点：无进展生存期（PFS）次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL），安全性二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者（N=135）分层因素：根据受试者ECO

23、G评分0或1RBSC+阿帕替尼750 mg qd（28天为1周期）（N=90）BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=45）随访至疾病进展80%中位PFS进行统计分析34 主要研究终点：PFS分析集分组例数mPFS (95% CI), 月p 值HR(95%CI)FAS阿帕替尼904.7 (2.14,5.86)0.00010.28(0.17-0.46)安慰剂451.9 (2.04,5.86)35 p=0.335存活率总生存期（月）次要研究终点：OS分析集分组例数mOS (95% CI), 月p 值HR(95%CI)FAS阿帕替尼907.8 (2.14,5.86)0.3351.24(0.80-1.9

24、3)安慰剂457.0 (2.04,5.86)36 次要研究终点：疗效指标*疾病稳定（SD）：包括未确定PR病例*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 * *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组 (N=90)安慰剂组 (N=45)p值CR0 (0.0)0 (0.0)PR11 (12.2)0 (0.0)SD*44 (48.9)10 (22.2)PD19 (21.1)28 (62.2)ORR*11 (12.2)0 (0.0)0.016DCR*55 (61.1)10 (22.2)0.0001阿帕替尼组可显著提高晚期肺癌患者ORR和DCR。37 VEGF和EGFR

25、信号通路之间的协同作用肿瘤生长使HER1/EGFR信号通路激活在肿瘤生长过程中，VEGF持续表达 EGFR信号通路的抑制使VEGF表达降低，若抑制VEGF可以有效抑制EGFR自分泌信号传递靶靶联合的理论基础Herbst RS,et al.J Clin Oncol,2005: 23:2544-2555.38 VEGF+EGFR靶靶联合治疗NSCLC研究概况研究研究药物患者是否为EGFR阳性用药方案主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合厄洛替尼一线治疗ATLAS研究1贝伐单抗未检测Bev+ErloOS否是否JO25567研究2贝伐单抗阳性Bev+ErloOS未报道是未报道联合厄洛替尼二线治疗

26、 BeTa研究3贝伐单抗未检测Bev+ErloOS否是否舒尼替尼4舒尼替尼未检测Sun+ErloOS否是否1.J Clin Oncol 31:3926-3934.2. Lancet Oncol 2014; 15: 123644. 3.Lancet 2011; 377: 184654. 4.J Clin Oncol 2012(30): 2070-2078.39 正在开展中的抗血管生成药物联合EGFR TKI治疗NSCLC的研究研究药物Clinicaltrials登记研究数量贝伐单抗联合厄洛替尼43项研究贝伐单抗联合吉非替尼4项研究雷莫芦单抗联合厄洛替尼1项研究阿帕替尼联合吉非替尼1项研究数据来源：40 L303研究：阿帕替尼联合吉非替尼的肺癌研究未经治疗的B/期非鳞NSCLC、EGFR突变型(ex19Del