胎儿染色体异常产前筛查和诊断与进展-精品课件

1、胎儿染色体异常产前筛查 和诊断的现状及进展蒋宇林 北京协和医院妇产科 产前诊断中心我国的围产期保健工作全国范围内加强了围产期保健、婴幼儿保健工作推行新法接生推广了围孕期叶酸补充，全民推行了碘盐饮食等工作积极开展出生缺陷监测和预防的工作加强了相关领域的基础研究和应用研究 取得的成绩我国婴儿死亡率已由建国初的200下降到2019年的21.4以下2019年全国神经管畸形的出生率为10.6/万，较2019年的13.6/万有了明显的下降 人均期望寿命已达71岁 政府的支持将“控制出生缺陷，提高出生人口素质”列为基本国策之一1994年颁布实施 中华人民共和国母婴保健法2019年启动了中国提高出生人口素质、

2、减少出生缺陷和残疾行动计划（2019-2019）2019卫生部颁布了产前诊断技术管理办法2019年以来大部分省市均相继出台具体实施管理办法细则，建立了各自的省级产前诊断中心2019卫生部组织成立全国产前诊断技术专家组面临的问题随着人口和疾病模式的转变以及出生死亡率的下降（35 Y)30Maternal age with one markerAFP 36uE341hCG49Free a-hCG38Free -hCG49Inhibin A44Maternal age with two markersAFP,hCG52AFP,free -hCG54AFP, inhibin A53中孕期多指标的联合筛

3、查的效率Maternal age with three markersDR at 5% FPRAFP,uE3, hCG59AFP,uE3,free -hCG60AFP,uE3,inhibin A60AFP,hCG,inhibin A64Maternal age with four markersAFP,uE3,hCG ,inhibin A67AFP,uE3,free -hCG,inhibin A67中孕期多指标的联合筛查的效率唐氏综合征的中孕期产前筛查优点 使35岁以下孕妇人群不再成为盲区 假阳性率较低（5%）减少穿刺引起的胎儿丢失 非创伤性操作 可以同期涵盖其他多种出生缺陷的筛查 （NTD等

4、）缺点 增加了产前咨询的工作量 相对早孕期筛查检出率不满意 （60%，5FPR） 筛查时孕周较大，心理负担加重 中孕期引产相对早孕期流产风险高，费用大挑战中孕期血清学筛查已经非常成熟随着筛查指标的增加，检出率不断升高至70%左右问题：如何进一步的增加检出率？ 如何进一步提前检出的时间？产前筛查模式的新进展早孕期筛查 First trimester Screening早中孕期联合筛查 Integrate Screening早中孕期的序贯筛查 Sequential Screening 唐氏综合征的早孕期产前筛查90年代中期-迄今 早孕期产前筛查模式 (First-trimester screeni

5、ng) NT NT + PaPP-A NT + PaPP-A +free HCG NT + NB+PaPP-A +free HCG早孕期筛查的新特点孕周提前至11-136周将超声筛查的工作引入进来 胎儿颈后透明带（NT） 胎儿鼻骨测量（NB）成为血清学和超声结合的筛查模式在假阳性率相同的前提下，检出率较高胎儿颈后透明带（NT）的测量NT图像的评价？NT早孕期筛查的效率Snijders Rj（2019）等报道Nicolaides （2019）总结了10年的数据，包括871唐氏病例，提出总检出率为76.8，FPR为4.2%染色体异常类型检出率 （5% FPR） 唐氏综合征72%18三体74.8%1

6、3-三体72%Turner 综合征87%三倍体异常59%其他显著的染色体缺陷55%唐氏综合征早孕期产前筛查筛查对象：所有年龄小于35岁的孕妇 对于35岁以上孕妇应直接产前诊断， 但鼓励先进行筛查筛查时间：孕110周-13+6周筛查方案：孕妇年龄NT母血清指标其它重要信息：筛查孕周，孕妇体重，既往病史，单/双胎，吸烟等早孕期联合筛查方案早孕期的血清学筛查指标 妊娠相关蛋白A（PaPP-A） Free HCG早孕期理想的筛查方案 NTPaPP-A Free HCG唐氏综合征早孕期产前筛查计算风险值：依据风险计算公式计算得出高危切割值：目前以1/250作为高危切割值高危病例的咨询：对于分娩年龄大于3

7、5岁，或筛查风险值大于1/250的小于35岁孕妇建议进行产前咨询及绒毛取材、核型分析确诊筛查的目标在早孕期通过综合产前筛查绒毛取材培养诊断的模式，争取早期发现85的21三体妊娠胎儿，适时终止妊娠，以降低唐氏综合征的出生率，同时将假阳性率控制在5%左右早孕期联合筛查的检出效率研究*病例数唐氏患儿DR（5% FPR） BUN82166179FASTER335578483SURUSS4705310183OSCAR150308290Total10385632884对于25岁以下孕妇的筛查检出率与中孕期 四联筛查的检出率相近对于高龄（35岁）孕妇而言，早孕期筛查的检出率为90%，FPR为16-22%*A

8、geNTPaPP-Afree HCG唐氏综合征的早孕期产前筛查优点 检出率较高 （80-90%，5%FPR水平） 早孕期终止妊娠较为安全 早孕期心理负担较轻，私密性高缺点 筛查成本较高 筛查技术要求较高 要求具备早孕期后续诊断的能力 早孕取绒毛技术引起的流产率相对较高 引起一些不必要的侵入性操作（12周至足月间DS自发流产约30%）鼻骨的缺失早孕期筛查新指标DS胎儿早孕期鼻骨发育差对于唐氏综合征的检出率：66.7-80%，FPR在0.2-1.4但人种差异性很大对于正常核型的胎儿，鼻骨缺如的发生率：高加索人群：2.8% 亚洲人群：2.8% 加勒比地区的黑人10.4%技术难度及质量控制难度较大目前

9、没有大规模应用于临床ADAM12早孕期筛查新指标解整合素-金属蛋白酶12 a disintegrin and metalloprotease12，ADAM12 一种具有多结构域的蛋白酶，属锌蛋白酶超家族中的Reprolysin家族2019年Yagami-Hiromasa等首次被报道鼠ADAM12998年Glipin等在鉴定并克隆了人ADAM122019年Laigaard J等将其用于产前筛查ADAM12的生物学活性妊娠期ADAM12在作为一种IGFBP蛋白酶时与PAPP-A类似ADAM12选择性与IGFBP-3结合，少部分与IGFBP-5结合，并对其具有蛋白水解活性，从而调节IGF-I和IGF

10、-II的生物利用度ADAM12具有细胞粘附、融合和信号转导等功能，进而影响胎盘的分化与发育ADAM12用于染色体异常产前筛查ADAM12在21三体妊娠的孕妇早孕期外周血中有不同程度的下降 Laigaard et al.,2019, 2019a,b在中孕期21三体妊娠孕妇外周血中有所上升 Christiansen et al., 2019 在18三体和其它染色体异常中也有相同的表现 Laigaard et al., 2019a, 2019a; Spencer and Cowans, 2019 Spencer et al., 2019早中孕期检测ADAM12对于妊娠后期早产与FGR等不良妊娠结局有

11、一定的预测作用ADAM12在产前筛查中的作用研究证实 孕8-9周 检测ADAM 12 和 PAPP-A水平，11-12周进行 NT及 free b-hCG 的检测，综合计算风险，可以实现 97%的检出率水平（5 FPR水平） Laigaard et al.,2019bADAM12在10周以后对于21三体的检出价值不大，最佳筛查孕周在8-10周ADAM12作为中孕期筛查的新指标与其它中孕期指标相类似，中孕期四联筛查ADAM12在5FPR下检出率达到70%2019-12 海南 经销商会议 产前筛查部分孕早期&孕中期筛查孕早期筛查9 -13孕周超声指标 (NT) 生化指标 (PAPP-A游离h-CG

12、)DR 80%，5% FPR主要优点 早期诊断及制定决策但是，不是所有的孕妇都能按时参加 据估计，约20的孕妇错失孕早期筛查机会孕中期筛查14 20孕周目前所进行的产前筛查实验中85%以上在孕中期传统上采用三联实验 3项标志物 (AFPhCG(F-hCG)uE3)DR 69%，5% FPR抑制素A可以提高检出率，例如： 同样5FPR，DR 76%与孕早期筛查实验同等性能，因为在孕早期和孕中期之间患者有自然流产风险唐氏综合征产前筛查的新模式 早中孕期的联合筛查模式 (integrated screening ) 早孕期筛查+中孕期筛查，最终得出一个风险 值，根据风险值大小，决定产前诊断与否 包括

13、全面的联合筛查（含NT筛查）及血清学联合筛查 早中孕期的序贯筛查模式 (sequential screening ) 早孕期筛查后，高危者进行产前诊断，低危者不再筛查，继续妊娠， 中间组至中孕期再接受中孕期三联/四联筛查，高危者再进行产前诊断 以酌情的序贯筛查模式为代表唐氏综合征的新产前筛查模式全面联合筛查: Fully integrated screening 早孕期 PAPP-A and NT + 中孕期 三联/四联筛查，最终得出一个风险值，根据风险值高低决定产前诊断与否血清学联合筛查: Serum integrated screening 早孕期 PAPP-A 和 中孕期三联/四联筛查，

14、最终得出一个风险值，根据风险值高低决定产前诊断与否全面的联合筛查模式血清学联合筛查模式唐氏综合征产前筛查的新模式 早中孕期的联合筛查模式 (integrated screening ) 早孕期筛查+中孕期筛查，最终得出一个风险 值，根据风险值大小，决定产前诊断与否 包括全面的联合筛查（含NT筛查）及血清学联合筛查 早中孕期的序贯筛查模式 (sequential screening ) 早孕期筛查后，高危者进行产前诊断，低危者不再筛查，继续妊娠， 中间组至中孕期再接受中孕期三联/四联筛查，高危者再进行产前诊断 以酌情的序贯筛查模式为代表唐氏综合征的新产前筛查模式酌情的序贯筛查：Sequential screening 早孕期联合筛查后，病人依据早孕期风险分为三类： 1） 高危组：风险值1/60，进行产前诊断 2） 低危组：风险值1/1000 继续随访 3） 中间组：风险值在两者之间的病人，至中孕期完成三联/四联筛查后共