齐鲁医学创伤性出血的控制

1、创伤性出血控制2021/10/23 星期六12021/10/23 星期六22021/10/23 星期六3前言大出血是院前创伤患者仅次于中枢神经系统损伤的死亡因素。手术及创伤：占“DIC”的5%-10%。院内创伤患者约40%由于不能控制的出血在最初48小时内死亡。凝血障碍、低温和代谢性酸中毒（ the lethal triad)低灌注、血流动力学不稳定、呼吸困难和感染2021/10/23 星期六4创伤性凝血病（The coagulopathy of trauma ）指严重创伤后发生于粘膜损伤处、浆膜面、手术创面及导管置入部位等非外科性出血，常伴有低温、酸中毒、血液稀释，偶尔与典型的DIC一同出现

2、，同低温对血小板的影响、PH值对凝血因子活力的影响及常规液体复苏后的血液稀释有关。创伤性DIC急性DIC常指脑、脂肪组织、羊水或其它强促凝物质在创伤过程中入血所诱发的DIC。亚急性DIC多发生于血管内皮细胞炎症反应或机体不能及时清除促凝因子而大量形成微小血栓所导致的DIC。Hess ，The coagulopathy of trauma versus disseminated intravascular coagulation.J-Trauma. 2006 Jun; 60(6 Suppl): S12-9创伤性出血2021/10/23 星期六5血管损伤 神经反射调节 血管内皮细胞损伤 胶原暴露

3、内皮细胞受激惹 出血 释放ADP vWF 组织因子 因子 血管收缩 5HT 血小板粘附 血管外 TXA 2 血小板聚集 压迫 血流减慢 释放 内外原性凝血 系统激活 血小板血栓 止血血栓 止血2021/10/23 星期六6创伤、外科手术与凝血紊乱大量组织破坏，组织因子进入血液血管内皮下成分暴露伴发休克、感染，可激活外源、内源凝血系统红细胞破坏、血小板破坏输入大量库血接触富含 促凝血酶原激酶（thromboplastin）的脑组织、肺组织启动炎症反应瀑布启动免疫反应瀑布2021/10/23 星期六72021/10/23 星期六8细胞因子对凝血的影响 TNF和IL-1通过抑制血栓调节蛋白（TM）的

4、表达以及活化蛋白C（APC）的生成，解除对凝血反应的抑制。TNF和IL-1使内皮细胞组织型纤溶酶原激活物（tPA）的合成减少，却增加组织型纤溶酶原激活物抑制剂（tPAI）的合成。蛋白C（PC）能抑制tPA的活性。IL-10能下调LPS诱导的单核细胞组织因子（MTF）mRNA的转录、蛋白质的表达及促凝活性，以限制最初过度的炎症反应中DIC的发展。2021/10/23 星期六9Gando S. Systemic activation of tissue-factor dependent coagulation pathway in evolving respiratory distress syn

5、drome in patients with trauma and sepsis. J Trauma 1999;47:719-23. Gando 发现进展为DIC的创伤患者其ISS评分明显高于非DIC患者，最初12小时血中TNF-a 和IL-1 水平均高。 创伤后DIC患者TF及PAI-1水平在5天内都升高，凝血与纤溶均亢进。 这些患者TM水平升高，而APC水平下降。临床发现 2021/10/23 星期六10天然的抗凝物质AT-：主要抑制凝血酶及因子a、Xa、IXa、XIa和Xa活性，肝素协同其作用。 肝素辅因子-：作用类似AT-，但只抑制凝血酶，其协同物不仅有肝素，还有硫酸皮肤素。凝血酶调节

6、蛋白（TM）：它与凝血酶分子表面的阴离子结合，改变了凝血酶分子的构象，即由促凝物变为抗凝物。蛋白C（PC）和蛋白S（PS）：PC是一种相当重要的天然抗凝物，它经TM凝血酶复合物活化后形成活化的PC（APC），可灭活（降解）Fa和FVa，从而起到抗凝作用。PS可加强和促进PC的作用。组织因子通路抑制剂是另一种调节蛋白，它与因子a结合能灭活组织因子复合物。2021/10/23 星期六11创伤后止血及纤溶 持续的出血和无选择的纤维蛋白凝结是凝血问题的两个极端，创伤对两者都是高危因素，在决定体内凝血进程时，纤溶的作用强于凝血，创伤尤其如此，受伤部位是否能形成血栓，要视血栓抑制剂而定，多发伤导致广泛的凝

7、血因子激活，结果出现不受控制的纤溶。2021/10/23 星期六12创伤后凝血障碍因素血液稀释低温凝血因子消耗代谢性酸中毒（代谢障碍）2021/10/23 星期六13血液稀释输入超过1.5倍自身血容量当给予1012个单位血液时血小板明显下降，血液稀释可能是个原因抗凝血酶，蛋白C、蛋白S下降危险值Fibrinogen:1.0g/L替换142%纤维蛋白原小于80 mg/dL会引起PT-INR和APTT延升, 而小于 50 mg/dL则会出血不止Factor、-替换201236%2021/10/23 星期六14Helm监测了一个创伤中心中94例插管患者的体温，发现其中 2/3 的病人中心温度小于36

8、 。中心体温低于34 生存率将明显下降。低温：体温低于35 。创伤低温34-36 -轻度低温32-34 -中度低温 32 -深低温临床治疗低温：轻度低温 (3335 );中度低温 (2832 );深度低温 (1727 );超深低温 (16 以下)Helm Anaesthesist 1995;44:101-7.低 温2021/10/23 星期六15创伤患者低体温的因素体温调节中枢受损，产热减少创伤中枢损伤休克 (组织低灌注)小儿或老年全麻有相关的内科疾病如：心衰、糖尿病抗忧虑类药物或酒精等物质散热增加暴露凉的血制品或液体静脉输入烧伤全麻2021/10/23 星期六16创伤所致低温的不良作用 心血

9、管功能受抑制心功能受损心肌缺血心率失常外周血管收缩组织氧输送下降复温时氧耗增加对血管活性药物反应下降血液粘度增加代谢性酸中毒出血倾向减少凝血因子活力降低血小板功能加强纤溶能力2021/10/23 星期六17创伤所致低温的不良作用药物清除率下降肝血流减少药物在肝内代谢变慢肾血流减少感染增加白细胞减少、功能下降细胞免疫受损伤口感染血管收缩皮下组织氧含量减少中性粒细胞呑噬功能减弱减少胶原沉积肺部感染机会增加Sepsis2021/10/23 星期六18低温导致出血的机理损伤血小板功能抑制凝血酶活力激活纤溶系统损伤内皮细胞功能诱发炎症反应Cosgriff. Predicting life-threate

10、ning coagulopathy in the massively transfused trauma patient: Hypothermia and acidoses revisited. J Trauma 1997;42:857-612021/10/23 星期六19Wolberg. A systematic evaluation of the effect of temperature on coagulation enzyme activity and plateletfunction. J Trauma 2004;56:1221-8.低温降低酶的活力:通常温度每下降10 酶活性下降

11、 50%. 同37 相比，在 33 - 36 在细胞膜上的凝血酶活性只轻度下降，而血小板粘附和凝集功能明显降低；降温至33 以下，血小板功能和凝血酶活性都受损。33:Factor 功能相当正常水平的33%，而APTT明显延长。35: PT明显延长。低温对凝血的影响2021/10/23 星期六20临床发现创伤患者中心温度低于35 时凝血时间会明显延长，表现和凝血因子严重缺乏时一样，一般预后不良；若中心温度低于32 ，死亡率可达100%。Jurkovich Hypothermia in trauma victims: an ominous predictor of survival.JTrauma

12、1987;27:10191024.低温对凝血的影响2021/10/23 星期六21凝血因子消耗/消耗性低凝小血栓形成特殊部位损伤：肺、脑纤溶被激活D二聚体2021/10/23 星期六22血管张力下降损伤内皮细胞、胶原暴露血小板功能受损凝血、抗凝功能失衡 代谢障碍/酸中毒2021/10/23 星期六23Meng ZH. The effect of temperature and pH on the activity of factor VIIa: implications for the efficacy of high-dose factor VIIa in hypothermic and a

13、cidotic patients. J Trauma 2003;55:886-91.Meng发现在PH为7.0时factor VIIa (FVIIa)和组织因子复合物激活因子Xa (FXa) 的能力较7.4 时下降55%， 而FXa/FVa 复合物促凝血的能力下降70%。代谢障碍/酸中毒2021/10/23 星期六24Harke H, Rahman S. Haemostatic disorders in massive transfusion. BiblHaematol1980;46:179188.休克引起的酸中毒一旦超过150分钟，就可直接导致APTT显著延长，降低 factor V 的活性

14、。代谢障碍/酸中毒2021/10/23 星期六25诊 断临床渗血创面粘膜、浆膜深静脉置管处实验血栓弹力图（TEG）2021/10/23 星期六26DIC及Pre-DIC的实验室检查1、反映血管内皮细胞损伤的的分子标志物2、反映血小板激活分子标志物血管性血友病因子、前列环素、组织型纤溶酶原活化素、纤溶酶原活化素抑制物-1、血栓调节蛋白、组织因子、内皮素等-PLT球蛋白/PLT因子-4/PLT颗粒膜糖蛋白/凝血酶敏感蛋白等3、反映凝血纤溶微激活分子标志物凝血酶原活化肽、纤维蛋白肽A/纤维蛋白肽B、可溶性纤维蛋白单体复合物、纤维蛋白降解产物-D-二聚体等4、活化的凝血纤溶因子-抑制物复合物凝血酶-抗

15、凝血酶III 复合物、纤维蛋白溶酶-a2纤维蛋白溶酶和抑制因子复合物等 2021/10/23 星期六271）PLT100109/L（白血病、肝病1.5或4.0g/L（白血病1.8/肝病20mg/L（肝病60）/D-二聚体正常4倍4）PT/3S（肝病5S）；APTT/10S5）AT-III活性60%或蛋白C活性6）血浆纤溶酶原抗原（PLg：Ag200mg/L）7）因子VIII：C80ng/L/凝血酶调节蛋白（TM）正常2倍DIC诊断有三项异常可诊断2021/10/23 星期六28床旁凝血监测仪HEMOCHRON Jr 多功能医用凝血自动测定仪，通过光学终点凝集判别法监测血液凝固可测量PT、INR

16、、APTT、ACT(ACT_LR、ACT+)2021/10/23 星期六29血栓弹力仪ThromboelastographyTEG检测血凝块形成速度血凝块的强度纤维蛋白溶解时间2021/10/23 星期六30血栓弹力仪R (reaction time)time to onset of coagprolonged R r/t factor deficiencytreat w/ FFP, cryoK time (speed to achieve clot strength)prolonged K r/t anticoags Angle (similar to K time)denotes clot

17、 firmnessMA (max amplitude)most indicative of plt fxn, to lesser extent fibrindecreased MA r/t thrombocytopeniatreat w/ plts LY30 and LY60 (measurement of clot lysis at 30 and 60 min)prolonged LY r/t hyperfibrinolysistreat w/ antifibrinolytic2021/10/23 星期六31血栓弹力图图谱2021/10/23 星期六32TEG预测心脏手术后出血 Routin

18、e coagulation tests (RCTs)Re-explorations for haemorrhage: 5.71.5%Positive predictive False positiveRCTs33%73%TEG88%15%Anesth Analg 1989;69:6975Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 1995:9,168173.2021/10/23 星期六33TEG 与常规检查比较常规检查监测凝血功能各部分独立的功能，但可能与实际情况不符难以评价血小板功能静态费时，可能延误治疗TEG全面评价凝血和纤溶在细胞表

19、面监测凝血功能可评价血小板功能动态快速2021/10/23 星期六34创伤失血评分the Trauma Associated Severe Hemorrhage Score (TASH-Score, 0-28 points) 收缩压 (100 mm Hg=4 pts, 120 mm Hg=1 pt)血色素(7 g/dL=8 pts, 9 g/dL=6 pts, 10 g/dL=4 pts, 11 g/dL=3 pts, and 120=2 pts)碱剩余 (-10 mmol/L=4 pts, -6 mmol/L=3 pts, and -2 mmol/L=1 pt)性别 (male=1 pt)Y

20、ucel ，Trauma Associated Severe Hemorrhage (TASH)-Score: probability of mass transfusion as surrogate for life threatening hemorrhage after multiple trauma. J-Trauma. 2006 60(6): 1228-362021/10/23 星期六35治疗外科加压包扎止血带结扎血管胸腔引流血管内栓塞Damage control与有准备的确定性手术补液ICU处理复温输凝血因子和血小板rFa、APC及其它2021/10/23 星期六36创伤后体内容量

21、的变化第一阶段为活动性出血期，从受伤到手术止血，约8小时第二阶段为强制性血管外液体扣押期，历时大约13天第三阶段为血管再充盈期，此期机体功能逐渐恢复，大量组织间液回流入血管内2021/10/23 星期六37 大量液体复苏的后果开放的血管口的出血量与主动脉根部和此部位的压力差明显相关在血压恢复后，小血管内已形成的栓塞被冲掉，使已停止的出血重新开始随着血压的回升，保护性血管痉挛解除，使血管扩张输入的液体降低了血液的黏稠度，增加了出血量2021/10/23 星期六38液体复苏新方法 新的复苏方法(特别是对非控制出血) 限制(小量/低压)复苏 延迟复苏 低温复苏传统的复苏方法(对严重创伤/休克)积极(

22、正压)复苏 即刻复苏 正温复苏2021/10/23 星期六39低压复苏与正压复苏实验研究正血压复苏的传统概念主要源于Wiggers控制性出血性休克（controlled hemorrhagic shock）模型。 临床大多数创伤休克是非控制性出血休克（uncontrolled hemorrhagic shock）, 对于非控制出血休克病人大量快速液体复苏可增加血液丢失，引起稀释性凝血功能障碍和减少组织氧供引起代谢性酸中毒。 2021/10/23 星期六40低压复苏与正压复苏实验研究美国Pittsburgh医学中心外科实验室的实验40只大鼠先按 3 ml/100g 放血，然后断尾（75%） 放血

23、，分四种处理：第1组不给任何处理对照；第2组院前期不给液体； 第3组院前期用LR维持MAP 40 mmHg；第4组院前期用LR维持MAP 80 mmHg；然后医院期第2、3、4组给液体和血维持MAP 80 mmHg，血球压积 30%。 2021/10/23 星期六41低压复苏与正压复苏实验研究 结 果 第1组全部动物2.5小时内全部死亡 第2组5只动物存活90分钟，仅1只活过3天 第3组6只动物存活3天 第4组8只动物90分钟内死亡, 无一只活过3天 结论：非控制出血正压积极复苏会增加血液丢失, 增加死亡率，而小量/低压复苏可提高休克的复苏效果。2021/10/23 星期六42低压复苏与正压复

24、苏实验研究Stern 用猪制造持续出血模型，待血压降至5mmHg后，再开始液体复苏，分别维持收缩压在40、60 和80 mm Hg. 出血最多和死亡率最高的是80mmHg组。而 40 mm Hg 较 60 mm Hg 组的代谢性酸中毒更严重。2021/10/23 星期六43Riddez L. Central and regional hemodynamics during crystalloid fluid therapy after uncontrolled intra-abdominal bleeding. J Trauma Injury Infect Crit Care 1998;44:

25、4339.Riddez将狗的主动脉切开后分四组进行复苏：不给液体、 1:1 、 2:1 、3:1 Ringers 液。结果随复苏液体增加，出血增加不给液体和3:1死亡率最高，前者死于休克，后者死于再出血低压复苏与正压复苏实验研究2021/10/23 星期六44即刻与延迟液体复苏传统观点认为，创伤休克低血压，应立即进行液体复苏，使用血管活性药物，尽快提升血压。 但近来提出了延迟复苏的概念，特别是有活动性出血的休克病人，不主张快速给予大量的液体进行复苏，而主张在到达手术室彻底止血前，应给予少量的平衡盐液维持机体基本需要，在手术彻底处理后再进行大量复苏。 若过早的使用血管活性药物、抗休克裤、平衡盐液

26、或高渗盐液提升血压,并不能提高患者的活存率，事实上有增加死亡率和并发症的危险。 2021/10/23 星期六45即刻与延迟液体复苏 Bickell 等人研究了598例创伤休克病人即刻复苏(309例）和延迟复苏（289例）的情况。2021/10/23 星期六46即刻与延迟液体复苏 表 1 即刻复苏组和延迟复苏组在到达 手术室前的液体输注量（ml） settings Immed resus Delayed resus Scene+transport 870 667 92309 Trauma centre 16081201 283722 Operating room 67724688 6529486

27、3 Total before OR 2478 3752021/10/23 星期六47即刻与延迟液体复苏 表 4 活存率(%)情况 Time point Imm resus Delayed resus 30min 62.5 70.0 3h 60.0 67.5 5h 55.0 65.5 9h 53.0 65.5 14h 52.0 65.0 20h 50.0 65.0 Dis charge 62% 70% P=0.04 2021/10/23 星期六48即刻与延迟液体复苏并发症发生情况 Imm resus Delayed resus P ARDS 8 3 0.108 Sepsis syndrome 1

28、2 11 0.741 Acute renal failure 8 3 0.108 Coagulopathy 24 19 0.335 Wound Infection 29 24 0.361 Pneumonia 28 22 0.282 Total 109 82 0.0032021/10/23 星期六49 创伤患者出血控制前的复苏目标 参数 目标 血压 systolic 80 mmHg, Mean 50-60 mmHg 心率 96% 尿量 0.5 ml/kg/h 意识 准确遵嘱活动 动脉乳酸水平 1.6 mmol/L 碱剩余 9 g/dl(McCunn, Curr Opin Anesth, 2000

29、, 13:147-153)液体复苏标准不同患者对低血压耐受不一，脑外伤患者需要维持较高的脑灌注压，贯通伤血压低些，而老年患者对低血压耐受有限。2021/10/23 星期六50 低温复苏与常温复苏的优劣尚存争议，但多数实验报道低温复苏优于常温复苏，低温可降低组织细胞代谢率， 延长休克的黄金抢救时间，同时低温可防止毛细血管通透性升高。低温复苏与常温复苏2021/10/23 星期六51 美国Pittsburgh大学医学院麻醉科SAFER复苏中心 在非控制出血和复苏过程中，直肠温度分别控制在正温（38 C）、轻度低温（34 C ）和 中度低温（30 C）（表面降温）。 结果表明：与正温复苏相比， 轻度

30、和中度低温可以改善休克动物的血流动力血指标，延长存活时间和72小时存活率。低温复苏与常温复苏2021/10/23 星期六52Polderman KH. Application of therapeutic hypothermia in theICU: opportunities and pitfalls of a promising treatment modality.Part 1: Indications and evidence. Intensive Care Med2004;30:556-75.Polderman 认为要成功在颅脑损伤患者中实施低温，必须严格按协议实施，并严密观察，避免

31、低血压、低容量和高血糖发生，如果血流动力学稳定的脑外伤患者在入院时已有轻度低温，则不必立即复温。低温复苏与常温复苏2021/10/23 星期六53复苏液体选择第一阶段为活动性出血期，从受伤到手术止血，约8小时避免过多给液的方法之一是分次少量补液，直到患者被送入创伤中心，以250ml/次为佳治疗原则：主张用平衡盐液和浓缩红细胞复苏，比例为2.5：1，不主张用高渗盐液、葡萄糖液、全血及过多的胶体溶液复苏 平衡液高渗盐全血、成份输血羟乙基淀粉：扩容作用持续24-36h，无毒无抗原性，无凝血障碍高渗盐液右旋糖酐： 迅速扩充血容量；增强心肌收缩力，改善心功能（Na+Ca+交换）；扩张毛细血管，降低外周血

32、管阻力，改善微循环；产生高渗肺迷走神经反射效应2021/10/23 星期六54The Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland 2005“O”型血血小板应用病情稳定者血小板大于10 x109 /L可不输血小板手术或有创治疗、检查，血小板需大于50 x109 /L复苏液体选择2021/10/23 星期六55复苏液体选择血浆（Fresh frozen plasma）适应症：多种凝血因子缺乏（外伤、肝病）DIC拮抗Warfarin factor XI or VII不足剂量 (225 ml/unit)10-15 ml/kg凝血酶

33、原复合物、纤维蛋白原、冷沉淀2021/10/23 星期六56Malone认为在一天内输入红细胞在10100个单位之间的患者，简单的以红细胞：血浆：血小板按1:1:1（ HCT：29%；Plt:8.8*109/L；凝血因子活力：69%）方式应用，有助于提高预后。Malone ，Massive transfusion practices around the globe and a suggestion for a common massive transfusion protocol. J-Trauma. 2006 60(6 Suppl): S91-6复苏液体选择2021/10/23 星期六57

34、维持体温被动复温脱离冷环境绝缘内部主动复温 吸入温暖空气液体输入时加热 肠道、膀胱、腹腔、胸腔、甚至纵膈的温水灌洗 血液净化（CRRT）外部主动复温 温水浸泡 电热毯 加热的物体（热水袋） 热辐射（红外线） 热空气2021/10/23 星期六58纠正酸中毒改善组织灌注改善氧供适量地给予碱性药物输注高渗的碳酸氢钠是一项独立的危险因素加剧细胞内二氧化碳蓄积和钠潴留而白蛋白和血浆则能起到一定缓冲作用首剂量1mmol/kg（5%NaHCO3、1ml=0.6mmol）以后根据血气结果反复调整Traverso LW,. The buffering capacity of crystalloid and c

35、olloid resuscitation solutions. Resuscitation 1985;12:265702021/10/23 星期六59血管加压素 (DDAVP)机理增加血管内皮 VWF 释放剂量0.3g/kg IV q12 hrs2021/10/23 星期六60机理：AT-可以灭活靶酶活性中心,防止参与凝血过程的组成成分与活化细胞接触,从而限制粘附分子、细胞因子以及介质如血小板活化因子(PAF)的表达。AT-与葡胺聚糖结合,可诱导PGI2形成增加, PGI2可抑制细胞因子的合成,抑制白细胞与内皮细胞之间的相互作用,包括白细胞的粘附、改变血管壁的通透性。 对于凝血过程而言, AT-是一个丝氨酸蛋白酶抑制物,能够灭活凝血酶因子a、因子a以及Fa/TF。凝血瀑布反应抑制剂治疗剂量要达正常水平的125-150%抗凝血酶III（Antithrombin III）2021/10/23 星期六61Recombinant human factor VIIa(rhVIIa)（诺其）机理激活外源性凝血系统，在损伤血管部位与组织因子结合，促进凝血酶生成，形成纤维蛋白血栓特点：特定部位形成血栓的功能适应征外伤或手术患者明显的大出血、无外科手术指征、其它止血方式无效剂量: 50-100g/kg (1.2 mg/vial)出血的止血治疗结合输血浆：20 g