直肠癌综合治疗(55张幻灯片)课件

1、直肠癌综合治疗二. 流行病学（一）发病率、死亡率和时间趋势 全球发病率呈上升趋势：每年2%（我国上海为4%）90年代与70年代相比，我国结直肠癌的发病率在城市上升31.95%，在农村上升8.51%。但美国发病率则下降7.4% 男性：11.9/10万 女性：7.7/10万死亡率也呈上升趋势(美国20年间死亡率下降20.5% ）我国平均调整死亡率：3.54/10万 （70年代） 4.54/10万 （90年代） 我国大城市结直肠癌的发病率和死亡率均居第三位 二. 流行病学（二）地区分布：有明显的地域分布差异性 （三）人群分布 1年龄：4060岁最多 2性别：男：女约2：1 3种族：关系不大 我国结直

2、肠癌流行病学特征 1男性比女性多； 2中位发病年龄45岁，比欧美等国家提前1218年； 3直肠癌多见(占60-75%)，欧美国家则以结 肠癌为多见（45%）；4合并血吸虫病较多。 三. 病 因 与 预 防具体病因尚不清楚，与下列因素有关：大肠癌饮食高动物蛋白高脂肪低纤维素遗传家庭聚集现象FAP恶变HNPCC癌前病变腺瘤溃疡性结肠炎息肉病其他大便习惯改变吸烟寄生虫合理饮食筛查、预测普查、积极治疗四. 病理大体分类： 隆起型 溃疡型 浸润型组织学分类： 90%以上为腺癌 腺癌（乳头状、 管状） 粘液腺癌 印戒细胞癌 未分化癌 类癌 腺鳞癌 鳞癌病 理转移途径： 局部扩散（壁内环行、纵行扩散，壁外蔓

3、延） 淋巴道转移： 血行转移：肝脏最常见 种植转移（粘膜面、浆膜面）病 理大体类型好发部位组织学侵袭性预后隆起型右半结肠分化较好较低较好溃疡型多见低分化恶性度高，淋巴转移早较差浸润型乙状结肠、直肠未分化恶性度高，转移早最差病 理各种类型大肠癌的临床病理特性直肠癌的症状以便血、排便习惯改变（大便次数增多、里急后重、肛门坠胀等）和大便变形、变细多见。病情继续发展，则可出现肠梗阻。 初始评估病理学结肠镜、刚性直肠镜一般状况评分、脏器功能状态CEA分期评估（AJCC，Dukes）原发灶浸润深度（T分期）经直肠超声盆腔MRI特点：敏感性相当(94%),前者特异性较高（86%vs69%)CT不是最佳选择直

4、肠腔内超声：可以显示肠壁5层结构和周围组织器官了解直肠癌的壁内浸润深度、毗邻脏器的受累程度是直肠癌术前T分期的重要手段淋巴结分期（N）CT （86%,69%)直肠超声（67%,78%)MRI （66%,76%)特点：三种方法敏感性及特异性均欠理想远处转移(M)胸/腹/盆CTPET/CT不是常规推荐，个别情况下可以选择TNM分期系统（AJCC 2009）Dukes分类：A期 癌瘤浸润深度未穿出肌层，且无淋巴结转移。B期 癌瘤已穿出深肌层，并可侵入浆膜层、浆膜外或直肠周围组织，但无淋巴结转移。C期 癌瘤伴有淋巴结转移。D期 癌瘤伴有远处器官转移，或因局部广泛浸润或淋巴结广泛 转移而切除后无法治愈或

5、无法切除者。分期初治诊断时各期比例：期 15%期20-30%期30-40%期20-25%分期综合治疗的目的可切除的直肠癌：提高完全切除率减少局部复发及转移延长生存期不能手术的直肠癌：延长生存期提高生存质量晚期大肠癌治疗进展BSC 1980s5-FU/LV 1990s5-FU/LV Civ 1990s5-FU/LV/Irino 20005-FU/LV/Oxal 2000FOLFOX/ FOLFIRIFUFOX 2001FOLFOX/IRI+TargetTherapy 200406121824(月)中位生存期近年来晚期结直肠癌治疗进展RR 20% TTP 56 months OS 1012 mon

6、thsFirst-line efficacyRR 50%+ TTP 9+ months OS 24+ months5-FU5-FUOral fluoropyrimidinesIrinotecanOxaliplatin5-FUOral fluoropyrimidinesIrinotecanOxaliplatin CetuximabBevacizumabLow efficacy1995One option2000More options2005Many optionsRR 50% TTP 89 months OS 21 monthsIssuesOptimal regimensOptimal reg

7、imensCorrect sequencing各分期直肠癌的治疗模式cT1-2N0M0T1N0无危险因素者可经直肠切除或直肠内镜切除（组织学分级3/4，脉管侵犯，切缘阳性）T2N0及有危险因素的T1N0需经腹切除病理分期证实T1-2N0则无需进一步辅助治疗cT3-4，N+以手术治疗为主辅助放化疗等强调个体化治疗的原则辅助及新辅助治疗(/期)目的:降低局部复发及远处转移风险直肠癌局部复发率高(解剖因素,病理因素)局部治疗为直肠癌的新辅助/辅助治疗重要组成部分/期直肠癌的治疗NCCN指南推荐多学科综合治疗治疗手段包括手术、新辅助放化疗、辅助化疗、新辅助/辅助放疗等目前NCCN指南推荐同步放化疗-手

8、术-辅助化疗模式，围手术期辅助治疗共6个月术前放疗vs术后放疗术前放疗和术后放疗比复发率及毒性均较低（6%vs13%,27%vs40%)优势：增加保肛率；血供好，放疗敏感性高；放射性肠炎发生率低劣势：部分患者可能过度治疗（PT1-3N0的近端直肠癌无危险因素者无需放疗）术前同步放化疗vs术前放疗优势：复发率更低（8.1%vs16.5)病理CR率更高(11.4%vs3.6%)降低分期减少脉管侵犯、神经侵犯OS及保肛率相当劣势：3/4度毒性更多见（14.6%vs2.7%)同步放化疗方案的选择灌注5-FU/LV（类），卡培他滨（类）， Bolus 5-FU, 在局部复发率、总生存方面相当氟尿嘧啶类联

9、合奥沙利铂不能增加病理CR率、保肛率、及降期，3/4度不良事件增加氟尿嘧啶类联合奥沙利铂可减少手术时肿瘤残留，可能降低局部复发率放疗的实施3-4野多野照射靶区包括肿瘤或瘤床外扩2-5cm，骶前淋巴结和髂内淋巴结，累及前壁的T4包括髂外淋巴结，侵犯肛管者包括腹股沟淋巴结传统剂量45-50Gy/25-28f,不可切除者应大于54Gy小肠剂量小于45Gy术中放疗（IORT)适应症：作为常规放疗的局部加量，适用于T4或者复发者可减少周围正常组织的照射量，增加完全切除机会如不能做术中放疗，术后应尽快行10-20Gy小范围照射术中放疗（IORT）优点增强局部控制，减少边缘复发；定位准确；避免周围组织过度损

10、害。缺点需要特殊设施；并发症：神经病变，输尿管狭窄。术前短程放疗目前常用25Gy/5f与单纯手术相比，可降低局部复发率，有生存获益有限的数据表明，术前短程放疗和传统同步放化疗的复发率、总生存率相当术后肠梗阻等胃肠道并发症增多根治性手术基本原则：距离肿瘤至少510厘米连同原发灶、肠系膜及区域淋巴结一并切除； （en bloc） 全直肠系膜切除（TME）：直视、锐性、间隙、完整（肿瘤远端切除系膜5cm,肠管2cm）术中防止癌细胞扩散和局部种植;（无瘤原则）在根治癌瘤基础上，尽可能保存功能（特别是肛门功能）。（两个“最大”原则）直肠系膜及TME的定义盆筋膜脏层所包绕的直肠周围脂肪及结缔组织、血管和淋

11、巴管即构成所谓的直肠系膜。目前TME定义为完整切除直肠及其系膜，并保证切除标本边缘阴性，其目的是整块切除直肠癌原发病灶及所有的局域性播散病灶。 TME的理论基础6580直肠癌有直肠周围局部病变直肠系膜的残留与局部复发有关辅助化疗所有/期直肠癌经同步放化疗及手术后均需辅助化疗，不管术后病理状况直肠癌辅助化疗的证据多类推自结肠癌方案包括FOLFOX,5-Fu/Lv，CapecitabineOxaliplatinMeta分析表明，辅助化疗每推迟4周，OS降低14%，在允许情况下应尽早化疗转移性直肠癌50%-60%的直肠癌会发生远处转移，其中80%-90%发现时不能切除最常见的血行转移器官为肝脏，尸检

12、发现死于直肠癌者50%存在肝转移同时性肝转移：病变更弥散，手术根治切除的机会更低，预后差异时性肝转移：可切除的转移性直肠癌初始治疗可首选手术目的：根治性切除要求：所有临床可见病灶可完整切除（R0切除），并保证足够器官功能除个别情况外（肠梗阻、严重出血），任何姑息性切除应避免可切除的直肠癌肝转移5年生存率50%转换性化疗转换性化疗：由不可切除转换为可切除，同时可能消除亚临床的转移灶，检验化疗敏感性同样适用于可切除的转移性直肠癌（新辅助化疗）可能造成肝损伤，因肿瘤进展或者可见病灶完全缓解丧失手术机会转换性化疗应每2个月评估切除性转换性化疗方案FOLFOX,FOLFIRI,FOLFOXIRI可提高切

13、除率K-RAS野生型的FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗可进一步提高切除率（32%vs60%)贝伐单抗可联合化疗用于转化性化疗，但术前需停药至少6周（2个半衰期）不可切除的晚期直肠癌病变弥散，难以R0切除综合治疗可改善生活质量，延长生存期主要手段包括化疗及靶向治疗常用方案Mayo方案：CF/5-FU iv d1-d5 CF/5-FU2 (5-Fu持续48小时灌注）CF/5-FU/草酸铂（FOLFOX系列)CF/5-FU/CPT-11（FOLFIRI）Xeloda / L-OHP (XELOX)CF/UFT 靶向药物：Avastin(贝伐单抗，VEGFR拮抗剂）C225(EGFR拮抗剂）

14、常用化疗药及其作用机理5-FUCF乐沙定开普拓希罗达贝伐单抗（Avastin）西妥昔单抗（爱必妥，C225）乐沙定 的结构乐沙定 是一种带有草酸盐配体和1, 2-二氨基环己烷(DACH) 载体的水溶性铂类衍生物二氨基环己烷(DACH) 携带配体铂草酸水溶性配体NH2NH2PtOOCOOCNH3NH3ClCl顺铂结构PtE. Raymond, et al., Ann. Oncol., 1998; 9: 1-19反式-1-dach(1R,2R-DACH)草酸铂开普拓的作用和代谢机制开普拓氧化伊立替康活化SN-38拓扑异构酶IDNA单链不可逆断裂，抑制DNA复制和转录，导致细胞死亡SN-38（失活）

15、胆汁CYP3AUGT1A1肝脏内CECE: 羧基酯酶UGT1A1: 肝脏葡萄糖醛酸羧基 转移酶1A1A. Russo et al. J. Cell. Physiol. 204:742-749,2005.小肠肝卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤 正常组织希罗达CyDCE5-DFCR = 5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷; 5-DFUR = 5-脱氧-5氟嘧啶;CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶 卡培他滨的作用机理胸苷磷酸化酶(TP)EGFR靶点的重要作用*抑制细胞凋亡*促进细胞增殖*促进细胞的低分化*促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭Baselga. E

16、ur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.爱必妥 (西妥昔单抗)爱必妥 是靶向EGFR的嵌合性IgG1 单克隆抗体 爱必妥与 EGFR竞争性结合，阻断信号传导，抑制细胞增殖、转移、血管生成以及细胞刺激凋亡 肿瘤特征及促使VEGF过度表达环境IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factorEGFHypoxiaPDGFIL-8bFGFCOX-2Nitric oxideOncogenesVEGF释放与 VEGF受体结合并激活IGF-1增殖生存迁移血管增生渗透Increased expression(MMP, tPA, uPA, uPAr,eNOS, etc.) P PP P 抗VEGF抗体Avastin可阻止VEGF和受体作用重组人源化抗VEGF单抗93%人源, 7% 鼠源8x1010M道尔顿 T1/21721天Avastin 结合VEGF,阻止它与受体作用，激活并致旁路信号下传，最终导致血管退化，肿瘤萎缩。