阐述糖尿病治疗知识

1、阐述糖尿病治疗知识主要内容 诊断与分型 口服抗糖尿病药治疗 胰岛素治疗 糖尿病酮症酸中毒糖尿病诊断新标准 1. 糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平11.1mmol/l(200mg/dl) 或2. 空腹血浆葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l(126mg/dl) 或3. 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平 11.1mmol/l(200mg/dl)儿童的糖尿病诊断标准与成人一致诊断新标准的解释 糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTT中2小时血糖值 空腹指至少8小时内无任何热量摄入 任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量 OGTT是指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水

2、内口服 (如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克)口服OGTT试验 早餐空腹取血(空腹8-14小时后），取血后于5分钟内服完溶于250-300ml水内的无水葡萄糖75克（如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克） 试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床 从口服第一口糖水时计时，于服糖后1小时、2小时取血（用于诊断可仅取空腹及2小时血）口服OGTT试验试验前3日每日碳水化合物摄入量不少于150克试验前停用影响OGTT的药物如避孕药、利尿剂、-肾上腺能阻滞剂、苯妥因纳、烟酸3-7天，服用糖皮质激素者不作OGTT糖尿病诊断注意点 在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿病诊断标准者必须在另

3、一日按诊断标准内三个标准之一 复测核实。如复测未达糖尿病诊断标准，则需在随防中复查明确 急性感染、创伤、循环或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，不能依此诊断为糖尿病，须在应 激过后复查IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病诊断标准 （静脉血浆糖值）空腹血浆糖(mmol/l)2小时血浆糖(mmol/l)正常6.17.8IGRIFG 6.1-7.07.8IGT6.17.8-11.1IFG+IGT6.1-7.07.8-11.1糖尿病7.011.1糖尿病分型 临床阶段正常血糖正常糖耐量阶段高血糖阶段糖调节受损糖尿病 病因分型1型糖尿病：两个亚型2型糖尿病其他特殊类型糖尿病：八个亚型妊娠期糖尿病 起病急（

4、幼年多见）或缓（成人多见） 易发生酮症酸中毒，需应用胰岛素以 达充分代谢控制或维持生命 针对胰岛细胞的抗体如ICA、IAA、GAD、IA-2常阳性 可伴其他自身免疫病如Graves病、桥本氏甲状腺炎等1型糖尿病：自身免疫中介性（1A型） 酮症起病，控制后可不需胰岛素数月数年 起病时 HbA1c水平无明显增高 针对胰岛细胞抗体阴性 控制后胰岛细胞功能不一定明显减退1型糖尿病特发性（1B型）2型糖尿病 最多见：占糖尿病者中的90%左右 中、老年起病：近来青年人亦开始多见 肥胖者多见：常伴血脂紊乱及高血压 多数起病缓慢，半数无任何症状，在筛查中发现 发病初大多数不需用胰岛素治疗妊娠糖尿病（GDM）

5、妊娠中初次发现的糖尿病（妊娠前已知有糖尿病者称之为糖尿病合并妊娠） 75g OGTT中所见任何程度的糖耐量异常（DM/IGR） 产后6周需复查OGTT,重新确定诊断正常IFG或IGT糖尿病重新分型2型糖尿病的发生胰岛素抵抗胰岛素抵抗和高胰岛素血症但糖耐量正常胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减2型糖尿病细胞功能障碍Adapted from Saltiel & Olefsky Diabetes 1996;45:16612 型糖尿病降糖治疗单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药

6、物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗口服降糖药分类促胰岛素分泌剂磺脲类药物:格列吡嗪 格列齐特（强1）：锐意宁，达美康，BI，亚莫利非磺脲类药物:瑞格列奈 那格列奈 （强3）： 诺和龙，唐力双胍类药物:二甲双呱 （强2），eg:格华止胰岛素增敏剂:罗格列酮 吡格列酮（弱2）文迪雅，Actos （心脏副作用少）葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖 (弱1），eg: 拜糖平DPP4: Januvia (口服药）GLP-1: Biettea口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者1型糖尿病与胰岛素配合治疗磺脲类药物分类磺酰脲类分类第

7、一代甲磺丁脲 ( tolbutamide )氯磺丙脲 ( chlorpropamide )第二代格列苯脲 ( glibenclamide )格列奇特 ( gliclazide )格列吡嗪 ( glipizide )格列喹酮 ( gliquidone )第三代 格列美脲 ( glimepiride )磺脲类药物药代动力学化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列吡嗪 控释片 格列喹酮 达峰时间 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 半 衰 期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 维持时间 16-24 10-20 8-12 8-12 清除途径 50%尿 50%粪便 60-70%尿 20%

8、粪便 90%尿 10%粪便 90%尿 10%粪便 5%尿 95%粪便 代谢物 代谢物有降糖作用 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 第三代磺酰脲类药物 （格列美脲）所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，依从性好磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为低血糖- 低血糖发生往往不象胰岛

9、素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害可能的心血管不良反应-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应诺和龙 模拟自然 恢复生理性胰岛素分泌安全性及耐受性无肾毒性作用无严重低血糖不影响心肌细胞，对心血管无负面作用*无肝毒性作用胃肠道反应罕见不加速细胞功能衰竭* Diabetologia (2001) 44: 747-756双胍类药物种类苯乙双胍二甲双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖的转换双胍类药物作用机制胰 岛 素 分 泌 减 少减少肝糖

10、输出增加肌肉葡萄糖摄取双胍类（二甲双胍）药物优点降糖作用明显，存在剂量效应关系 最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞具有调脂、抗凝作用双胍类药物副作用常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见胰岛素增敏剂格列酮类的作用机制(1)高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受

11、体 )PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR。其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。TZD的常用剂量 药物常用剂量 罗格列酮4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天） Rosiglitazone package insert处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用噻唑烷二酮类(TZD)药物的副作用头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水肿，引起心衰可引起贫血和红细胞减少-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖

12、-伏格列波糖-拜唐苹: 抑制糖的分解延缓糖的吸收竞争性抑制糖苷酶减慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低干预IGTa -糖苷酶抑制剂（拜唐苹）一线治疗药物肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用降低餐后血糖作用比空腹血糖更强可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用作用不会随用药时间推移而降低无严重的不良反应：对肝、肾无影响2型糖尿病实用目标和治疗（第3版）亚太地区2型糖尿病政策组2002年5月口服药物的联合应用 联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡 单一药物不能满意控制血糖

13、不同作用机理的药物可以联合，扬长避短 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用效果因素2型糖尿病联合疗法的原则口服药物的联合应用 胰岛素促分泌剂 （磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂双胍类噻唑烷二酮类胰岛素结构胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同胰岛素分泌和代谢基础分泌：24 单位/天餐后分泌：2426 单位/天低血糖时 (血糖30mg/dl ):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半衰期:内源胰岛素5

14、分钟, 静脉注射外源胰岛素20分钟C肽 :5%在肝脏代谢;C肽半寿期:11.1 分钟; C肽外周血浓度是胰岛素的5倍胰岛素分类胰岛素分类：短效中效：经过人工处理的胰岛素：30/70，50/50胰岛素类似物：速效胰岛素：Noverapid, Homalog长效：Lantus, LevemirPremix(预混胰岛素）：一般一日2针Basal bolus 使用：more intensive: 一日4针胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理 胰岛素 敏感性 胰岛素 分泌大血管病变 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型 糖

15、尿病 糖耐量低减 出现胰岛 素抵抗 正常糖代谢 Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制第22章，131156页，1997）胰岛素使用适应证1型糖尿病2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等2型糖尿病何时要用胰岛素?1）有急性并发症如：酮症酸中毒等。2）有严重慢性并发症。3）创伤、大手术。4）肝、肾功能不全。5）妊娠期及哺乳期；6）口服磺脲类降糖药继发失效。7）经饮食、运动、口服药物治疗后血糖仍不能达标者。8）显著消瘦的病人。9）空服血糖高于

16、13.9mmol/L时。胰岛素补充治疗补充治疗的适应证补充治疗的方法在T2DM中使用睡前NPH的理论依据能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前（10 pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7 am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷胰岛素补充治疗的建议继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2 IU/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4 IU空腹血糖控制在4-6 mmol/L(个体化)胰岛素补充治疗口服抗糖药为基础，联合胰岛素一般睡前

17、NPH FPG控制满意后白天餐后血糖可以明显改善为改善晚餐后血糖，考虑早餐前 NPH 联合口服抗糖药 每日2次胰岛素注射, 可考虑停用胰岛素促分泌剂胰岛素补充治疗转换至替代治疗外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗先停用口服药改为INS 替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a糖苷酶抑制剂胰岛素替代治疗的注意点（1）替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合基础胰岛素设定：NPH:起效时间3小时，达峰时间6-8小时，持续时间14-16小时NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。基础量设置过小

18、：餐前血糖下降不满意基础量设置过大：可能造成夜间低血糖胰岛素替代治疗的注意点（2）替代治疗要求： 餐前设定 基础铺垫好，餐前R不应过大 替代治疗的胰岛素日剂量： 应在生理剂量范围。 过低，不利于血糖控制 过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加 替代治疗方案（1）两次注射/日两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素 优点：简单注意点： 1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生 低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如a糖酶抑制剂或二甲双胍， 3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖 4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意替代治疗方案（2） 三次注射

19、早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH 接近生理状态 注意点： 量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好替代治疗方案（3）四次注射 R R R NPH 睡前目前临床上常使用的方案 符合大部分替代治疗替代治疗方案（4）五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式能够模仿正常胰岛素分泌曲线的治疗方法 CSII胰岛素泵治疗 与自我监测血糖配合，胰岛素计量满足生理需 要，生活自由度增加。替代治疗方案（五）胰岛素强化治疗适应证1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性

20、高的2型糖尿病病人（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）妊娠合并糖尿病短期CSII强化治疗具有快速稳定控制血糖的作用2周的CSII治疗显著改善B细胞功能胰岛素第一时相分泌的部分恢复可能是经过短期CSII治疗的初诊2型糖尿病患者维持长期血糖控制的原因CSII治疗对初诊2型糖尿病患者 血糖及胰岛B细胞功能的影响胰岛素强化治疗初始剂量的确定按病情轻重:全胰切除病人日需要4050单位； 多数病人可从每日1824单位。国外主张 1型病人按0.50.8u/Kg体重,不超过1.0；2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重 普通短效胰岛素治疗的不足达峰时间慢90分钟达峰，较难与血糖达峰同

21、步由于起峰慢，为控制餐后2小时血糖、往往用剂量偏大。餐后2小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造成下餐前低血糖长期加餐体重 不加餐 进餐固定，生活局限性大 低血糖发生较多 超短效胰岛素的特点优点：A) 起效快，达峰快，更符合生理需求 B)克服了普通胰岛素的缺点:低血糖，加餐，进食固定等 C)可能使用更合理的剂量 注意事项： 1型DM: 基础及餐后胰岛素缺乏严重 2型DM：胰岛功能衰退明显时,基础状态INS超短效胰岛素的优点 与血糖的同步性最好 低血糖发生极少 最理想的泵用胰岛素2型糖尿病的治疗程序新诊断的2型糖尿病患者饮食控制、运动治疗超重/肥胖非肥胖二甲双胍或格列酮类或-糖苷酶抑制剂磺脲类或格

22、列奈类或双胍类或-糖苷酶抑制剂以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意非药物治疗口服单药治疗口服药间联合治疗2型糖尿病的治疗程序（续）口服药联合治疗以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或磺脲类/格列奈类+ -糖苷酶抑制剂血糖控制不满意血糖控制不满意口服药*和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合血糖控制不满意多次胰岛素*胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗注：*有代谢综合征表现者可优先考虑；*肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类；*如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂血浆葡萄糖（mmol/L ）空腹 7.0 7.0 非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0糖化血红蛋白（%） 7.5血压（mmHg） 130/80 140/90 体重指数（Kg/m） M25 M27 M27 F24 F26 F26 总胆固醇（mmol/L） 1.1 1