急性白血病本科第八版课件

1、白 血 病第一节概述定义(definition)白血病是一类造血干细胞(HSC)恶性克隆性疾病。源于恶性克隆的白血病细胞由于过度增殖；分化障碍；凋亡受阻，停滞在细胞发育的不同阶段；骨髓和其他造血组织白血病细胞大量累积，并浸润其他组织器官，正常造血受抑临床上表现为:贫血、出血、感染及肝、脾、 淋巴结肿大一系列症群 造血系统某一系列细胞异常肿瘤性增生白血病细胞大量累积器官和组织浸润正常造血受抑白 血 病白血病分类(classification of leukemia)依据：骨髓白血病细胞成熟程度及自然病程急性白血病(AL) (骨髓白血病细胞停滞在原始及早期阶段，自然病程几月)慢性白血病(CL) (

2、骨髓白血病细胞停滞在较晚期阶段，自然病程数年)急性淋巴细胞性白血病(ALL)急性非淋巴细胞白血病(ANLL)慢性粒细胞白血病(CML)慢性淋巴细胞白血病(CLL)发病率：2.76/10万（13亿35880）我国ALCL，AML ALL CML CLL男性女性病种随年龄呈不均匀分布与亚洲接近，低于欧美死亡率：第6位（男性）、第8位（女性） 第1位（儿童）【发病情况】 病毒因素放射因素化学因素遗传因素基因突变染色体断裂易位白血病【病因和发病机制】其他第二节急性白血病 造血干细胞恶性克隆 造血祖细胞增殖失调控、分化停滞、凋亡受阻异常原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）积聚 抑制骨髓正常造血 广泛浸润各脏

3、器 贫血、出血、感染 脏器浸润表现急性白血病（acute leukemia，AL）FAB分型法（1985，法、美、英协作组）MICM分型髓系和淋巴系肿瘤分类法（2019，WHO）【分型】FAB分型ALANLL（AML）ALLM0（minimally differentiated AML）M1（AML without maturation）M2（AML with maturation）M3（APL）M4（AMML）M5（AMoL ）M6（EL）M7（AMeL）L1L2L3M1M6M7原粒细胞早幼粒细胞原、幼单核细胞单核细胞有核红细胞原始巨核细胞90%10%M2M3 M4M4a M4bM530-8

4、9%10%30%粒系增生为主单核增生为主 20%20%80%50%30%急性髓细胞白血病FAB分型M0：原始细胞30%，POX 3%,MPO(+),CD33/CD13(+) 淋巴系抗原阴性，但有时CD7(+),TDT(+)注：以上各系细胞百分比均为非红系分类NEC（非红系细胞）原始细胞数/（1浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及有核红细胞）10020原始细胞30%或20%同时血片5% 急性淋巴细胞白血病FAB分型类型 细胞大小 胞浆 核型 L1 小细胞为主 较少 规则 L2 大细胞为主 较多 不规则 常见凹陷、折叠 L3 大细胞为主 较多 较规则 有空泡MICM分型形态学（morphol

5、ogy）免疫学（immunology）细胞遗传学（cytogenetics）分子生物学（molecular biology）FAB分类，是现代白血病分类的基础，以形态观察和组化染色方法结合进行分类，形态观察不同观察者及同一观察者在不同时间观察的重复性仅为6070，结合组化染色其重复性也只能提高至多89%。因此，尚有相当部分白血病细胞难以区别或未能分类。对细胞识别能力有限，并且主观性较强。用单克隆抗体检测细胞表面抗原分化特征的方法称为免疫分型。不同造血细胞，在不同的分化成熟阶段，其免疫学标志有所不同。免疫学分型大大提高了白血病分类的准确性。细胞膜表面的分化抗体国际统一用CD表示髓系单抗：CD33

6、、CD13、CD14、HLADRB淋巴单抗：CD19（全B）、CD20、CD10、HLA-DRT淋巴单抗：CD2、CD7、TDT（末端脱氧核苷酸转移酶）通过染色体高分辨技术或分子生物学 技术进行染色体核型分析诊断白血病的方法运用各种分子生物学技术检测相关基因，有利于探讨发病机制、判断预后，确定个体化治疗方案1、 有再现性染色体易位的AML （1） AML伴有t(8;21)（q22;q22),AML1(CBF-)/ETO （2） APL伴有t(15;17)(q22;q11-12）,PML/RAR及变异型 （3） AML伴骨髓中异常嗜酸粒细胞inv(16)(p13q22） 或t(16;16)(p1

7、3;q11)，CBF/MYH11 （4） AML伴有11q23（MLL）异常2、 AML伴多系病态造血 （1） 先前有MDS病史 （2） 先前无MDS病史3、治疗相关性AML和MDS4、无法归类的AML （1） M0M7（FAB分类） （2）急性嗜碱细胞白血病 （3）急性全髓增生伴有骨髓纤维化 急性髓系白血病的WHO分类 急性淋巴细胞白血病的WHO分类1、 前B细胞急性淋巴细胞白血病（细胞遗传学亚型） （1） t(9;22)(q34;q11)BCR/ABL （2） 11q23 MLL重组 （3） t（1；19）（q23；p13）E2A/PBX1 （4） t（12；21）（p12；q22）ETV

8、/CBF2、前T细胞急性淋巴细胞白血病3、Burkitts细胞白血病（L3） 【临床表现】 白血病细胞增多症状 正常血细胞减少症状感染出血浸润贫血 临床表现 【临床表现】 白血病细胞增多症状 正常血细胞减少症状感 染半数患者以发热为早期表现可出现低热或高热，伴有畏寒、出汗高热往往提示继发感染，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，革兰阳性菌有所上升长期应用抗生素者可出现真菌感染可发生病毒感染，偶见卡氏肺孢子虫病发热原因：瘤性发热、功能性粒细胞减少（主要为中性粒 细胞减少）正常骨髓造血功能受抑制表现（二）正常血细胞减少症状（一）感染常见病菌：

9、G()菌为主大 肠 杆 菌绿 脓 杆 菌念 珠 菌曲 霉 菌出血以出血为早期表现者近40出血部位：以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见；眼底出血可致视力障碍；APL易并发DIC，呈全身广泛性出血多数AL死于出血，其中多数为颅内出血出血原因：白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血 小板减少、凝血异常、感染正常血细胞减少症状（二）出血：可见于皮肤粘膜、鼻腔、齿龈、 阴道、眼底、消化道、泌尿道、颅内 皮肤淤斑正常血细胞减少症状（三）贫血正常细胞性贫血，呈进行性发展半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者贫血原因：红细胞生成受抑、出血 【临床表现】 白血病细胞增多症状 正常血细胞减少症

10、状浸润症状（一）淋巴结、肝、脾肿大 淋巴结肿大以ALL多见，一般无痛、无粘连，纵隔淋巴 结肿大常见于T细胞ALL，轻、中度肝脾肿大（二）骨骼和关节 常有胸骨下段压痛，儿童多见关节、骨骼疼痛，骨髓坏 死出现骨骼剧痛（三）眼部 绿色瘤粒细胞白血病，常累及骨膜，眼眶部位常见（四）口腔和皮肤 牙龈增生、肿胀；皮肤蓝灰色斑丘疹 M4和M5白血病细胞增多症状（五）中枢神经系统白血病（CNSL） 常发生在治疗后缓解期，儿童常见 白血病髓外复发的最常见部位 ALL最常见，其次为M4、M5和M2（六）睾丸 无痛性肿大，白血病髓外复发的第二常见部位，多见于 ALL（七）其它 肺、心、消化道、泌尿生殖系统均可受累粒

11、细胞肉瘤（绿色瘤）皮肤皮肤浸润可见局部隆起，变硬、 呈紫红色、类似皮下结节非浸润性皮肤损害包括斑丘疹， 多形红斑，Sweet综合症牙龈增生肝、脾、淋巴结肿大骨骼和关节的浸润胸骨压痛较为特异骨、关节疼痛，多见于儿童，易误诊 多见于急淋骨髓坏死时剧痛中枢神经系统白血病（CNS-L）急淋最常见多发于缓解期白血病复发的根源蛛网膜、硬脑膜浸润多见脑实质、颅神经浸一、血象二、骨髓象三、细胞化学四、免疫学检查五、染色体和基因改变六、血液生化改变【实验室和辅助检查】一、血象WBC：多数，也有正常或 WBC100109/L高白细胞性白血病 WBC1.0109/L白细胞不增多性白血病 中性粒细胞减少 多数可见数量

12、不等的原始和/或幼稚细胞RBC： 常有不同程度的正常细胞性贫血PLT： 减少，约5060109/L， 晚期极度减少（2109/L）【实验室和辅助检查】二、骨髓象有核细胞增生明显活跃或极度活跃白血病性原始和幼稚细胞 少量成熟细胞 “裂孔”现象白血病细胞是形态异常的原始及幼稚细胞Auer小体见于ANLL，不见于ALL，有助于二者鉴别正常粒系、红系及巨核系细胞10为低增生性急性白血病骨髓原始细胞20%（WHO分类) 30% (FAB分类)【实验室和辅助检查】急性髓系白血病(M0-M7)的细胞形态学图片：0Auer小体L1L3L2急淋白血病急粒白血病急性单核细胞白血病过氧化物酶（POX）（）分化差的原

13、始细胞（）（）分化好的原始细胞（）（）（）（）糖原染色（PAS）（）成块或颗粒状（）或（）弥漫性淡红色（）或（）淡红色钟表面状非特异酯酶(NSE)（）（）或（）NaF抑制50（）NaF抑制50中性粒细胞碱性磷酸酶（ALP/NAP）增加减少或（）正常或增加三、细胞化学【实验室和辅助检查】POX染色AML，POXALL，PASM5，非特异性酯酶M5，非特异性酯酶，NaF抑制四、免疫学检查根据白血病细胞表达的系列抗原，确定其细胞来源淋巴系B系：CD79a、CD10、CD19、CD20、CD22、 CyIg、sIgT系：CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、 CD1a髓 系粒系红系：GlyA

14、、CD71巨核系：CD41、CD61单核意义：区别AML和ALL， ALL亚型，诊断M0、M7、 混合型白血病My+ALL、Ly+AMLCD11b、CD13-16、CD33、CD64、MPO【实验室和辅助检查】CD33ALFile: chenjianhui.001Acquisition Date: 17-Feb-05Region% GatedR1100.00R217.81R328.50R436.75R53.08R67.66R2R3R4R5R6B-ALLANLL各亚型免疫标记 亚型免疫标记M0CD34M1CD34、33、13M2CD33、15、13M3CD33、13、HLA-DRM4CD33、1

15、5、14、13M5CD33、15、14、13M6CD33、血型糖蛋白M7CD33、41、42、61ALL免疫表型 亚型免疫标记早期B型CD19+， CD10-普通型CD19+， CD10+前B细胞型CD19+，CD10+，CyIg+B细胞型CD19+，CD10+，CyIg+，SmIg+前T细胞型CD7+， CD2-T细胞型CD7+， CD2+五、染色体和基因改变白血病类型染色体改变基因改变M2t(8;21)(q22;q22)AML1-ETOM3t(15;17)(q22;q21)PML-RARM4EoInvdel(16)(q22)CBF-MYH11M5tdel(11)(q23)MLL/ENLL3

16、 (B-ALL) t(8;14)(q24;q32)MYC-IgH重排ALL(5%-20%)t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL白血病部分亚型的染色体和基因改变【实验室和辅助检查】急粒M3t (15, 17) 急粒M2t (8, 21)PML-RAR形成示意图APL患者染色体异常t(15;17)(q22;q21) 六、血液生化改变血清尿酸（特别在化疗期间）尿酸排泄量尿酸结晶凝血指标异常DIC血清、尿溶菌酶活性M4、M5脑脊液检查：压力，WBC，Pro，Glu，涂片可找到白血病细胞CNSL【实验室和辅助检查】【诊断】1、临床表现：贫血、感染、出血、浸润2、血象：WBC高低不一，中性粒细胞

17、减少，涂片可有 原始或幼稚细胞；Hb；PLT3、骨髓象：骨髓有核细胞增生明显或极度活跃，原始 细胞/非红系细胞30%(FAB分型法） 20%（WHO分类）4、形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学检查注：原始细胞：原始粒细胞、APL的早幼粒细胞、 原始及幼稚单核细胞、原始及幼稚淋巴细胞【鉴别诊断】一、MDS 主要鉴别点：骨髓象原始细胞20二、类白血病反应 主要鉴别点：有感染的原发病；抗感染治疗有效；骨髓象无异常增 多的原始细胞；NAP活力明显增高三、传染性单核细胞增多症 主要鉴别点：外周血中出现大量异型淋巴细胞，血清噬异性抗体效 价逐步上升，骨髓象中原始细胞不增多，病程短，可自愈四、AA、IT

18、P及MA 主要鉴别点：骨髓象中原始细胞不增多五、急性粒细胞缺乏症恢复期 主要鉴别点：多有明确病因；血象血小板正常；骨髓中早幼粒细 胞中无Auer小体及染色体异常；短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常 化疗 支 持 疗 法造血干细胞 移 植 髓外白血病 防 治 靶向治疗【治疗】目的：降低肿瘤负荷 改善生活质量 延长生存期抗 白 血病 治 疗（一）、化学治疗目标：迅速获得CR并延长生存期原则：早治、联合、充分、间歇、个体化、分阶段CR标准：1、白血病的症状和体征消失2、血象：中性粒细胞绝对值1.5109/L 血红蛋白100g/L（男） 血小板100109/L， 外周血白细胞分类中无白血病细胞 3、骨髓象：

19、原粒细胞早幼粒细胞（原单幼单核细胞或原淋幼淋巴 细胞）5。红细胞及巨核细胞系列正常1、化学治疗的策略化疗方法1、联合应用化疗药物：利用药物的作用机制不同， 增加疗效，减低毒副作用2、间歇（分疗程）：使静止期（G0期)白血病细胞 进入增殖期，使正常造血细胞恢复3、分阶段： 诱导缓解： 迅速达到CR 巩固缓解： 维持缓解：逐步消灭残存白血病细胞，防止复发，延长无病生存期1013108106104血液学完全缓解分子缓解急性白血病临床缓解和分子缓解示意图为什么要巩固强化治疗？白血病细胞细胞遗传学缓解诱导缓解治疗 标准方案：VDLP（除外成熟B） CR 75-90% HD-MTX、高剂量CVAD成熟B

20、CR 70-80%缓解后治疗 巩固强化：6-8个疗程， B细胞白血病强调HD-Ara-C、HD-MTX的应用 T细胞白血病强调HD-Ara-C 、HD-CTX的应用 维持治疗：MTX+6-MP ，成熟B不用维持治疗 总疗程：3年 总生存率：5年生存率30-40%高危20%标危 50-60%2、ALL的治疗 CNSL发生率高达33-50% 尽早行预防性鞘内给药联合高剂量化疗 CNSL发生率仅为2%急淋白血病CNS预防（1） 诱导缓解治疗 APL以外的AML 方案：标准DA/ HA（国内）方案 可用NVT替代DNR，可用IDA替代DNR IDA+Ara-CVP-16 疗效：CR率6585 APL：

21、 方案：ATRA、As2O3 、联合化疗 疗效：CR率和治愈率达到80%以上3、AML的治疗维甲酸综合征 多见于APL单用维甲酸诱导过程中，3% 30%发生率易患因素：初诊时白细胞高及治疗后迅速上升者临床表现：发热，体重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼 吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包 积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰甚 至死亡 机 制：细胞因子释放（IL-1，TNF、IL-6） 粘附分子表达增多（CD116、W65、 VLA-4、CD11a/CD54） 治 疗：停用、激素、单采、化疗、吸氧、利尿对于经济状况较差或年龄大于55岁或有合并症，不能采用上述治疗者，可采用一般剂量的不同药物组合的化疗方案，

22、每1-2月轮换巩固维持2年。但长生存仅为10 15%根据细胞遗传学进行危险分组：不良组:5/5q-、7/7q-、8、(11q23)或复杂染色体异常，首选HSCT良好组:t(8;21)，inv(16)，del(16)，t(16;16)，首选HD-Ara-c为主的 联合化疗，复发后再行HSCT 中间组:正常核型和其他核型者，HSCT或高剂量化疗均可HD-Ara-C 2-3g/m2（4疗程）、HSCT（2） 缓解后治疗 除APL以外的AML蒽环类化疗2个疗程，ATRA+小剂量化疗2 3年As2O3巩固，交替化疗As2O3+ATRA+化疗 监测RT-PCR，指导治疗（2） 缓解后治疗 APL目前无固定

23、模式4、中枢神经系统白血病的治疗治疗方法： 鞘内注射 预防性鞘内注射：MTX 10mg地塞米松10mg 每周2次，共三周 治疗性鞘内注射：MTX 10 15mg地塞米松10mg 每周2次至脑脊液恢复正常后改为 5 10mg 地塞米松10mg 每6 8周一次，直至全身化疗结束 (AML：Ara-c 地塞米松10mg) 大剂量化疗：HDAra-c/HDMTX 颅脑及脊髓照射 5、睾丸白血病治疗双侧睾丸放疗不良反应：可致不育6、其他老年患者：常规化疗方案减少剂量不能耐受联合化疗者：小剂量阿糖胞苷或三尖衫酯碱高白细胞白血病：血细胞分离机去除白细胞 预防肿瘤溶解综合征难治及复发白血病：中剂量阿糖胞苷联合其他药物 临床试验中的新的治疗方法 （二） 造血干细胞移植（骨髓移植）同基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植异体造血干细胞移植自体造血干细胞移植分类异基因造血干细胞来源：同胞供者非血缘关系供者脐血移植时机：异体造血干细胞移植 白血病完全缓解后(CR1) 除儿童非高危组急淋及伴t(15;17)APL外 自体