药理学教程课件：心血管药理

1、心 血 管 药 理(Cardiovascular Pharmacology)第17章 离子通道药物 (drugs acting on ion channels) 第1节 离子通道的特性和分类位置：细胞膜蛋白质功能：离子进出细胞之用意义：电活动的基础(静息电位/RP,动作电位/AP)调节：膜电位，受体分类：电压门控离子通道，化学门控离子通道/钠离子通道，钾离子通道，钙离子通道，氯离子通道。状态：静息，激活，失活* 第2节 作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物 作用于钠通道的药物主要为钠通道阻滞药 药物有：局麻药，抗癫痫药，I类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物 作用于钾通道的药物又称为钾通

2、道调控剂。 钾通道阻滞药： 磺酰脲类降糖药 抗心律失常药：索他洛尔 钾通道开放药: 降 压：吡那地尔，米诺地尔等； 抗心绞痛：尼可地尔（扩血管）； 心肌保护：对抗钙离子超负荷和氧自由基产生； 治疗心衰：尼可地尔（扩血管）三、作用于钙通道的药物(钙通道阻滞药)(一)钙离子与钙通道1.钙离子2.钙通道 电压门控钙通道：L、T、N、P、Q、R型 心血管系统以L、T为主 受体调控性钙通道 （二）钙拮抗药（calcium antagonist） 抑制Ca2+依赖过程和调节机制的药物,称为钙拮抗药。能选择性阻滞细胞膜上的钙通道，抑制Ca2+内流的药物称为钙通道阻滞剂(calcium channel blo

3、cker, CCB)。(一)定义1.WHO分类(1987)：基于药物化学结构。 类：苯烷胺类，如维拉帕米 类：二氢吡啶类，如硝苯地平 PDC选择性钙拮抗剂 类：苯硫氮卓类，如地尔硫卓 类：二苯哌嗪类，如氟桂利嗪 类：普尼拉明类，如普尼拉明 PDC非选择性钙拮抗剂 类：其它，如哌克昔林 (二)分类2.IUPHAR分类(1992)：基于药物作用离子通道的选择性。类：选择性作用于L型钙通道，按照化学结构又分为4个亚类： a类：二氢吡啶类 b类：地尔硫卓类 c类：苯烷胺类 d类：粉防己碱类：选择性作用于其他电压依赖性钙通道 作用于T型钙通道：米贝地尔，苯妥英钠 作用于N型钙通道：芋螺毒素 作用于P型钙

4、通道：某些蜘蛛毒素类：非选择性 二苯哌嗪类：如氟桂利嗪。 普尼拉明类：如普尼拉明。 其 它 药：如哌克昔林。(1)松弛血管平滑肌,扩张血管(2)对小动脉敏感性高于小静脉(3)不同钙拮抗剂对不同部位血管具有一定的选择性(4)二氢吡啶类扩血管作用较强(三)药理作用(1)直接作用：负性肌力作用,负性频率和负性传导作用。(2)间接作用：钙拮抗剂扩张血管降低血压反射性兴奋心 脏加强心肌收缩,加快心率,加快传导(3)对抗细胞内Ca2+超负荷，对缺血心肌有保护作用1.心脏2.血管 7.其它系统 松弛血管外平滑肌;抗哮喘;抑制腺体分泌;抑制肥大细胞释放 颗粒等。 3.血流动力学效应 (1)心脏前后负荷降低。

5、(2)心肌耗氧量降低。 (3)冠脉供氧量增加。 (4)增加肾血流，排钠利尿。4.对血小板和红细胞的作用抑制血小板聚集,增加红细胞变形能力,降低血液粘度。5.抗动脉粥样硬化作用6.神经系统 抑制神经元电活动;对抗多种原因引起的癫痫发作;增强吗啡的镇痛作用等。 1.钙拮抗剂与静息状态的钙通道亲和力较低，而对开放状态和失活状态的钙通道作用明显。2.钙拮抗剂与钙通道的相互作用呈现出明显的频率依赖性或使用依赖性。 (四)作用方式(1)高血压：二氢吡啶类降压作用最明显,常用硝苯地平、非洛地平、拉西地平等。(2)心绞痛：对各型心绞痛皆有效。常用硝苯地平，维拉帕米,地尔硫卓等。(3)心律失常：常用维拉帕米,地

6、尔硫卓等。(4)心功能不全：常用长效钙拮抗药氨氯地平。(5)脑血管疾病：如脑动脉硬化,一过性脑缺血,脑血管栓塞,脑血栓,脑溢血,脑血管痉挛性偏头痛等,常用第类钙拮抗剂，如氟桂利嗪，尼莫地平也常用。(6)动脉粥样硬化(五)临床应用1.心脑血管疾病2.其它疾病：支气管哮喘 肺动脉高压 急性胃肠痉挛 痛经 偏头痛 外周血管痉挛性疾病等(六)不良反应 较少,相对安全,主要见于心肌抑制和血管扩张引起。 常用三种钙拮抗药对心血管作用的比较 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓冠脉张力 冠脉血流量 + + +扩张外周血管 + + +心率 0，+ 心肌收缩力 0，+ 房室结传导 0 房室结有效不应期 0 注：+增加，

7、减少，0无影响第18章 抗心律失常药(antiarrhythmic agents)心肌的电生理特性 心律失常发生的机制 抗心律失常药的基本电生理作用 抗心律失常药的分类抗心律失常药的主要不良反应 常用抗心律失常药 第1节 心肌的电生理学基础 1.心肌细胞的分类：*第1节 心肌的电生理特性2.心肌细胞的跨膜电位及其离子基础:* 静息电位/RP,动作电位/AP, AP分为去极化和复极化两个过程、五个时相,形成 与Na+、K+、Ca2+有关。第1节 心肌的电生理特性3.心肌的电生理特性： 兴奋性 自律性 传导性*第2节 心律失常发生机制 1.冲动起源异常 (1)自律细胞自律性异常:如窦性心动过速,窦

8、性心动 过缓 (2)非自律细胞产生异常自律性：见于病理情况下 (3)后除极(afterdepolarization)与触发激动(triggered activity) 定义：后除极是指在一次AP开始复极后的一段时间内,膜电位自发出现的一种振荡性除极活动。当这种振荡电位使膜电位除极达到TP时,即可产生冲动,叫触发激动。 后除极分类: 早后除极(EAD)：发生于AP复极的2、3相* 迟后除极(DAD)：发生于AP复极相终末 后除级产生机理: 早后除极：病理情况膜对K+通透性复 极电流复极过程受阻,膜电位不稳定振荡性除极达阈电位(TP),激活慢通道,Ca2+内流AP形成异常冲动产生。 迟后除极：病理

9、情况细胞内Ca2+超负荷膜对Na+通透性Na+短暂内流达TP,异常冲动产生。后除极分类: 早后除极(EAD)：发生于AP复极的2、3相 迟后除极(DAD)：发生于AP复极相终末*后除级产生机理: 早后除极：病理情况膜对K+通透性复 极电流复极过程受阻,膜电位不稳定振荡性除极达TP,激活慢通道,Ca2+内流AP形成异常冲动产生。 迟后除极：病理情况细胞内Ca2+超负荷膜对Na+通透性Na+短暂内流达TP,异常冲动产生。 后除极分类: 早后除极(EAD)：发生于AP复极的2、3相 迟后除极(DAD)：发生于AP复极相终末. 后除级产生机理: 早后除极：病理情况膜对K+通透性复 极电流复极过程受阻,

10、膜电位不稳定振荡性除极达TP,激活慢通道,Ca2+内流AP形成异常冲动产生。 迟后除极：病理情况细胞内Ca2+超负荷膜对Na+通透性Na+短暂内流达TP,异常冲动产生。2.冲动传导异常 (1)单纯传导异常： 传导减慢 传导阻滞 传导速度不均一 产生原因： 膜反应性降低 膜电位部分除极 快反应细胞产生慢AP (2)折返激动(reentry) 定义：心脏冲动经传导通路折返回原处而反复 运行的现象叫折返激动。 产生条件： 解剖学：传导环路 电生理:单向传导阻滞或邻近心肌细胞ERP不均一 结果： 单次折返早搏 连续折返各种快速型心律失常*折返激动（reentry）发生机制正常心肌单向传导阻滞折返形成3

11、.心律失常发生的分子机制 基因突变离子通道蛋白合成异常离子流动异常 发生心律失常 第3节 抗心律失常药的基本作用机理和分类 作用机理：影响心肌细胞离子通道改变离子流 动改变RP或AP影响心肌细胞电生 理特性抗心律失常作用1.降低自律性 抑Na+内流、抑Ca2+内流、促K+外流的药物可降低自律性。2.改变传导性 (1)改善传导 促K+外流改善传导取消单向传导阻滞取消折返激动。 (2)减慢传导 抑Na+内流(抑Ca2+内流或抑K+外流)减慢传导变单向传导阻滞为双向阻滞取消折返激动。 3.改变有效不应期(ERP)和动作电位时程(APD) (1)延长ERP: 抑Na+内流、抑Ca2+内流或抑K+外流可

12、延长ERP。 (2)改变ERP/APD比值。 (3)促使邻近细胞不均一的ERP趋向均一。4.减少后除极与触发激动。抗心律失常药的分类 缓慢型心律失常：阿托品、异丙肾上腺素 快速型心律失常：本章药物治疗类:钠通道阻滞药：阻滞钠通道，抑制Na+内流类:受体拮抗药：如普萘洛尔类:延长APD的药物：如胺碘酮类:钙拮抗剂：如维拉帕米抗心律失常药的主要不良反应 诱发心律失常（pro-arrhythmia）第4节 临床常用抗心律失常药 一、钠通道阻滞药(一)a类奎尼丁(quinidine)【药理作用】1.对心肌生理特性的影响 作用机理：抑Na+内流,抑K+外流,抑Ca2+内流,抑Na+内流为主 作用部位：快

13、反应细胞和慢反应细胞 作 用：(1)降低自律性 (2)减慢传导 抗心律失常 (3)延长APD和ERP (4)抑制心肌收缩力。2.对植物神经的作用：抗胆碱作用和受体阻滞作用0mV-85mV01234ADPERP【临床应用】1.广谱抗心律失常药：用于房性,房室交界及室性心律失常。2.主要用于室上性快速型心律失常,如心房纤颤,心房扑动及阵发性室上性心动过速。3.用电转复律术治疗房颤和房扑时,应配合使用奎尼丁防止转律后复发。【不良反应】1.金鸡钠反应。2.胃肠道反应。3.心脏毒性:各种心律失常：如窦房阻滞,窦性停搏,房室传导阻滞,室性心动过速等。4.低血压：心功不全者或低血压者慎用或禁用。普鲁卡因胺(

14、procainamide) 特点:1.为局麻药普鲁卡因的衍生物。2.抗心律失常作用同奎尼丁而稍弱,抗胆碱和抑制心肌收缩力作用弱,无受体阻滞作用。3.广谱抗心律失常药,主要用于室性心律失常,如室性早搏、室性心动过速等。4.口服可见胃肠道反应,静脉注射可致低血压,还可引起过敏反应等。 (二) b类利多卡因(lidocaine)【药理作用】作用机理：促K+外流,抑Na+内流,以促K+外流为主作用部位：对心房肌作用弱，对浦氏纤维和心室 肌作用强 作用：1.降低自律性2.缩短ERP和APD,使ERP/APD比值相对增大,使心室传导系统长短不一的ERP趋于一致,减少折返激动的发生3.对传导性的影响：双重作

15、用 (1)原有传导阻滞：减慢传导加重传导阻滞变单向传导阻滞为双向传导阻滞消除折返激动(2)膜电位轻度除极：加快传导取消单向传导阻滞取消折返激动。 0mV-85mV01234ADPERP【临床应用】 各种室性心律失常(主要用于转复和预防),急性心肌梗死的室性心律失常首选；对房性心律失常无效。【不良反应】1.中枢神经系统：如嗜睡等。2.剂量大可引起窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压等等。 苯妥英钠(phenytoin sodium)1.抗心律失常作用和机理与利多卡因相似,主要作用于希-蒲氏系统。2.降低心脏自律性,缩短ERP和APD,低浓度加快传导,高浓度抑制传导。3.主要用于强心苷中毒所致的心律

16、失常,包括房性和室性心律失常；对其它室性心律失常,疗效不如利多卡因；对非强心甙中毒引起的房性心律失常无效。4.大量可引起心动过缓，传导阻滞等。(三)C类氟卡尼(flecainide)1.明显阻滞Na+通道，减慢传导，降低自律性;抑制 钾电流,延长APD。2.影响心房、心室及希-浦氏纤维。3.口服有效，可口服给药。4.广谱抗心律失常药,用于室性和室上性心律失常普罗帕酮(propafenone，心律平)1.降低心房和心室的自律性，明显减慢传导，延长APD及ERP。可阻断受体及L-钙通道，具有负性肌力作用。2.用于室性早搏、室性心动过速和室上性心动过速,伴发心动过速和心房纤颤的预激综合症二、受体拮抗

17、药普萘洛尔(心得安, propranolol)【药理作用】 交感神经或CA释放激动心脏1受体Na+，Ca2+电流 心肌自律性，传导，ERP快速型心律失常。抗心律失常机理：(1)受体拮抗作用：普萘洛尔阻断心脏1受体抗心律失常作用。(2)膜稳定作用作用部位:窦房结，心房，浦氏纤维 作用: 1.降低自律性:在运动及情绪激动时作用明显。 2.减慢传导：阻断受体浓度的普萘洛尔并不影响传导速度，大于阻断受体浓度的普萘洛尔明显减慢传导。 3.延长房室结ERP。【临床应用】 主要用于交感神经或血中CA(甲亢、嗜酪细胞瘤)所引起的心律失常。(1)窦性心动过速：疗效最好。(2)室上性心动过速：有效。(3)房扑,房

18、颤：可减慢心室率,与强心苷或地尔硫卓合用可增强作用。(4)对兼有心绞痛,高血压的心律失常更适宜。对心肌梗死患者，减少心律失常发生，缩小心肌梗死范围，降低死亡率。(5)严重心衰、哮喘、高血脂和高血糖等慎用或禁用。三、延长APD的药物胺碘酮(amiodarone)【药理作用】作用机理：阻滞钠、钙、钾通道，非竞争性阻断和 受体，阻断T3、T4与受体结合。1.明显延长房室结、心房肌、心室肌、浦氏纤维的APD和ERP：与阻滞钾通道有关。2.减慢房室结和浦氏纤维传导:可能与阻滞钠,钙通道有关。3.降低窦房结、浦氏纤维的自律性：可能与阻滞钠、钙通道及受体阻断有关。4.松弛血管平滑肌,扩张血管,可治疗心绞痛。

19、【临床应用】 广谱抗心律失常药,用于室性及室上性心律失常，如房扑、房颤、阵发性室上性心动过速、室性心动过速等，可转为窦性心律。【不良反应】1.长期服用可见消化道反应。2.角膜微小沉淀。3.长期服用影响甲状腺功能,可引起甲状腺功能亢进或低下。4.心血管：窦性心动过缓，房室传导阻滞，低血压、心功能不全。 同类：索他洛尔 四、钙拮抗药 维拉帕米,地尔硫卓等,其中以维拉帕米最为常用。维拉帕米(verapamil)【药理作用】作用机理：阻滞钙通道，抑Ca2+内流，还可抑制 IKR。作用部位：慢反应细胞窦房结、房室结及病理 状态下快反应细胞的慢反应电活动作 用: 1.降低自律性 2.减慢房室结传导 3.延

20、长ERP【临床应用】1.阵发性室上性心动过速，首选，静脉注射。2.房颤、房扑、房性心动过速,可减慢心室率。3.对室性心律失常效果差。4.对兼有高血压和冠心病的心律失常更适宜。 注意： 心动过缓,传导阻滞和低血压者禁用;禁与受体阻滞剂合用。第19章 治疗充血性心力衰竭的药物 (Drugs used in treatment of congestive heart failure,CHF)概论RAAI利尿药受体阻断药 强心药血管扩张药第1节 CHF发病机制和治疗药物分类1.概述：心功能不全又称心力衰竭，是指在各种病理因素作用下心脏循环功能受损，导致心输出量不能满足机体的需要而产生的综合征。*2.心

21、功能不全发生的病理生理过程。3.影响心功能的因素:心肌收缩性,心率,心脏前后负荷4.心功能不全的分型及抗心功能不全药物的分类 (1)急性心功能不全：镇痛药；强心药；血管扩 张药；强效利尿药。 (2)慢性心功能不全：强心药，血管扩张药，利尿药， ACEI，受体阻断剂等。第1节 CHF发病机制和治疗药物分类1.概述：心功能不全又称心力衰竭，是指在各种病理因素作用下心脏循环功能受损，导致心输出量不能满足机体的需要而产生的综合征。2.心功能不全发生的病理生理过程。3.影响心功能的因素:心肌收缩性,心率,心脏前后负荷。4.心功能不全的分型及抗心功能不全药物的分类 (1)急性心功能不全：镇痛药；强心药；血

22、管扩张药；强效利尿药。 (2)慢性心功能不全：强心药，血管扩张药，利尿药，ACEI，受体阻断剂等。第1节 CHF发病机制和治疗药物分类1.概述：心功能不全又称心力衰竭，是指在各种病理因素作用下心脏循环功能受损，导致心输出量不能满足机体的需要而产生的综合征。2.心功能不全发生的病理生理过程。3.影响心功能的因素:心肌收缩性,心率,心脏前后负荷。4.心功能不全的分型及抗心功能不全药物的分类 (1)急性心功能不全：镇痛药；强心药；血管扩张药；强效利尿药。 (2)慢性心功能不全：强心药，血管扩张药，利尿药，ACEI，受体阻断剂等。第2节 RAAI(renin-angiotensin-aldostero

23、ne inhibitor)分类：ACEIAT1拮抗药抗醛固酮药顺应性血管紧张素 缓激肽分解心室、主动脉肥厚 醛固酮分泌血容量血管扩张血压激肽释放酶肾素血管紧张素原激肽原血管紧张素缓激肽PGI2 PGE2 EDHF NO 血管紧张素转化酶ACEI(抑制)血管扩张一、ACEI 1.作用缓解心衰症状，提高运动耐力，提高生活质量，降低病人的病死率，改善预后。治疗基础：扩张血管；减轻水、钠潴留；逆转左心室肥厚，防止重构，提高心脏和血管的顺应性 2抗CHF作用机制(1)对神经体液调节的影响抑制局部组织中的ACE组织中的Ang；Ang醛固酮释放水钠潴留；通过直接或间接作用，降低CA浓度，减少加压素和内皮素释

24、放，恢复1受体下调的数量，增加AC的活性。减少缓激肽的降解，保留其扩血管作用，缓激肽又可促进NO和PGI2释放； 恢复心钠肽的含量，清除自由基。(2)对血流动力学的影响: 抑制循环ACE循环Ang 外周血管总阻力； 扩张冠脉，增加冠脉血流量，改善心功能； 降低肾血管阻力，增加肾血流量，增加肾 小球滤过率，增加尿量，改善肾功能。(3)改善心肌肥厚及心室重构 阻止和逆转心肌肥厚及心室重构(ventricular re-modeling)，具有时间依赖性,治疗时间不少于半年。机制：Ang可致肥厚，促生长，促使相关原癌基因表达，ACEI减少Ang生成；增加缓激肽，增加NO和PGI2生成，间接逆 转心肌

25、肥厚。3.应用：作为治疗CHF的基础药，常和利尿药、 地高辛合用。宜从小剂量开始。 4.常用药物： 卡托普利(captopril) 依那普利(enalapril) 西拉普利(cilazapril) 贝那普利(benazapril)等二、AT1拮抗药(ARB)1.作用：拮抗Ang的一系列生物学作用。2.应用：高血压，CHF(适用于血浆肾素活性高， Ang增多者)，肾脏保护作用。3.注意：不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经 性水肿。与ACEI合用作用增强。4.药物：氯沙坦(losartan)缬沙坦(valsartan)厄贝沙坦(erbesartan)等 三、抗醛固酮药醛固酮作用： 保钠排钾，水钠潴

26、留； 促细胞生长，引起组织纤维化，心室重构； 增加VSMCs钙离子，增加外周阻力； 增加心肌细胞钠和钙离子，导致心律失常； 引起内皮细胞功能不良，增加PAI，致血栓； 激活脑盐皮质激素受体，引起中枢性高血压； 致炎作用； 产生氧自由基。三、抗醛固酮药抗醛固酮作用： 减轻水肿和水钠潴留； 改善心脏的重构； 改善血流动力学，降低病死率。应用： 螺内酯(spironolacton)：性激素相关的副作用多。 依普利酮：选择性醛固酮拮抗药，副作用少。 常和ACEI合用 第3节 利尿药 1作用：利尿：减少血容量，减轻前、后负荷，缓解静脉淤血引起的肺水肿和外周水肿。利尿排钠：减少VSMC钠钙交换，降低外周阻

27、力，降低后负荷2应用：适用：对前负荷增加者作用明显原则：宜小剂量，与ACEI合用 轻度CHF：单用噻嗪类； 中度CHF：噻嗪类和留钾利尿药合用； 重度CHF：静脉注射呋塞米。第3节 利尿药 3应用注意：剂量过大，有效循环血量减少，心输出量减少，加重心衰；有效循环血量减少，激活神经内分泌系统，兴奋RAAS，增加血浆NA；电解质紊乱，特别是低血钾； 第4节 受体阻断药 1.疗效：改善症状，提高射血分数，改善患者的生活 质量，降低死亡率，不良反应少。2.机制(1)抗交感神经作用： 阻断受体，拮抗交感神经对心脏的作用，防止高浓度 的Ang II对心脏的损害； 防止过量CA所致的大量Ca2+内流，并继而

28、导致的大量能耗和线粒体损伤，避免心肌细胞坏死； 改善心肌重构； 上调受体的数量，恢复其信号转导能力； 改善受体对CA的敏感性； 抑制RAAS，减轻心脏的前后负荷； 减慢心率，降低心肌氧耗。(2)对心脏功能和血流动力学的影响：初期用药可使心功能恶化，长期用药能明显改善心功能，纠正血流动力学变化。(3)抗心律失常和抗心肌缺血，降低心力衰竭时的猝死率。(4)卡维地洛还有阻断受体，抗氧化作用。3.应用： 主要用于扩张型心肌病CHF，还可用于缺血性CHF。从小剂量开始,并与强心苷合用。暂不作为CHF的一线治疗药,仅用于常规治疗无效时可考虑应用常用药物：卡维洛尔(carvedilol，最常用)美托洛尔(m

29、etoprolol)比索洛尔(bisoprolol)4.注意(1)合并用药：利尿药，ACEI，地高辛等；(2)小量开始：患者能够耐受而又不加重病情；(3)治疗时间长：心功能改善与治疗时间为正相 关，一般心功能改善需3个月；(4)注意适应症；(5)注意禁忌症：严重心动过缓，明显房室传导 阻滞，低血压，支气管哮喘等。第5节 强心药(cardiotonic agents) 1.定义:凡能增加心肌收缩力的药物称为强心药,又称正性肌力药。2.分类 (1)强心苷：直接加强心肌收缩力,如地高辛。 (2)受体激动剂：激动心脏1受体,加强心肌收缩性,如多巴酚丁胺，扎莫特罗。 (3)PDE抑制剂：抑制心肌细胞内P

30、DE细胞内cAMP心肌收缩性,如氨力农,米力农。 (4)钙增敏剂(calcium sensitizer)：增加肌钙蛋白对钙离子的敏感性,增加心肌收缩力;多数还抑制PDE-III。匹莫苯，噻唑嗪酮。一、强心苷(cardiac glycosides) 历史药理作用 临床应用 不良反应 给药方法 分类 【药理作用】一、对心脏作用1.加强心肌收缩性(1)表现 等张收缩:加快心肌纤维缩短速度,收缩期,舒张期 等长收缩:心肌收缩最大张力,张力上升速度。 衰竭心脏作功效率,使心室功能曲线、左移,射血分数*(2)特点 直接加强心肌收缩性。 对正常和衰竭心脏均有作用。 衰竭心脏输出量,不增加正常心脏输出量。 正

31、常心脏耗氧量,降低衰竭心脏耗氧量。【药理作用】1.加强心肌收缩性(1)表现 等张收缩:加快心肌纤维缩短速度,收缩期,舒张期 等长收缩:心肌收缩最大张力,张力上升速度。 衰竭心脏作功效率,使心室功能曲线、左移,射血分数。(2)特点 直接加强心肌收缩性。 对正常和衰竭心脏均有作用。 衰竭心脏输出量,不增加正常心脏输出量。 正常心脏耗氧量,降低衰竭心脏耗氧量。(3)作用机理 强心苷+强心苷受体(Na+-K+-ATP酶)抑制该酶活性Na+和K+转运障碍细胞内Na+细胞内外Na+浓度差外Na+交换内Ca2+ ,内Na+交换外Ca2+细胞内Ca2+浓度心肌收缩力。*2.减慢窦性心率(1)特点：只减慢衰竭心

32、脏的窦性频率。(2)机理 治疗量 继发作用:心肌收缩心输出量反射性心率 (3)作用机理 强心苷+强心苷受体(Na+-K+-ATP酶)抑制该酶活性Na+和K+转运障碍细胞内Na+细胞内外Na+浓度差外Na+交换内Ca2+ ,内Na+交换外Ca2+细胞内Ca2+浓度心肌收缩力。2.减慢窦性心率(1)特点：只减慢衰竭心脏的窦性频率。(2)机理 治疗量 继发作用：心肌收缩心输出量反射性心率 窦房结对迷走神经的敏感性。 兴奋迷走中枢。 大量：直接抑制窦房结 (3)意义 负性频率心动周期舒张期 心室充盈,有利于心输出量; 心肌自身供血; 心肌获得充分休息心功能改善。 负性频率心肌耗氧量。3.减慢传导(1)

33、特点：抑制房室结传导。(2)机理 迷走神经作用(继发效应)：加强心肌收缩 心输出量反射性迷走神经张力房室 传导。 非迷走神经作用：大剂量直接抑制房室传导(3)意义:强心苷抑制房室传导过快的心房冲动 不能通过房室结传到心室心室率。 4.对心肌电生理特性的影响 窦房结 心房 房室结 浦氏纤维 自律性 传导性 ERP 机理：(1)直接作用：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内失钾膜电位减小自律性增高、传导减慢等。(2)间接作用：正性肌力心输出量反射性迷走神经窦房结自律性,房室结传导,房室结ERP等。5.对心电图的影响P-P间期延长,P-R间期延长,Q-T间期缩短,T波变小、平坦、甚至倒置,S-T段降低。

34、中毒量强心苷引起各种心律失常,出现相应的心电图变化二、对神经和内分泌系统的作用中毒量：刺激CTZ引起呕吐，兴奋交感神经引起快速性心律失常。降低CHF患者血浆肾素活性。三、利尿作用 特点: 对心衰患者有利尿作用。 机制： (1)正性肌力作用心输出量增加肾血流量量增加。 (2)直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+再吸收。四、对血管的作用直接收缩血管，增加外周阻力。对心衰患者，增加心输出量，反射性降低交感神经活性而扩张血管。【临床应用】1.CHF(1)加强心肌收缩性,增加心输出量。 心输出量缓解心衰时动脉供血不足的症状; 心输出量肾血流量尿量水钠潴留 血容量缓解静脉瘀血症状; 心

35、输出量收缩末期心室残留血心室舒张 末期压力和容积回心血量缓解全身静脉 瘀血症状。(2)降低心肌耗氧量,改善心脏泵血功能。 疗效差异(1)对伴有心房纤颤或心室率快的心功能不全疗效好(2)对心脏瓣膜病、先天性心脏病和高血压等引起的心功能不全疗效较好。(3)对甲亢、严重贫血、维生素B1缺乏等引起的心功能不全,疗效较差。(4)对肺原性心脏病,活动性心肌炎引起的心功能不全,疗效差。(5)对严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎、心包积液引起的心功能不全,几乎无效。 评 价1.优点：作用较持久；无耐受；有神经内分泌样作用；可口服。2.缺点：长效作用差，无正性松弛作用，不能延长生存时间，毒性大，安全范围小3.1997

36、年强心苷研究结论：地高辛改善心功能和症状，增加运动耐量，提高生活质量，降低总住院率和心衰恶化的住院率，但不降低病死率。2.某些心律失常(1)心房纤颤：首选强心苷。 治疗原理：抑制房室传导阻止心房过多冲动 传入心室心室率。 治疗效果：不能终止房颤,只是减慢心室率。(2)心房扑动：常用强心苷。 治疗原理：、缩短心房ERP,变房扑为房颤； 、抑制房室传导,减慢心室率。 治疗效果：变房扑为房颤,进而减慢心室率,停 药后,部分病人可转为窦性节律。(3)阵发性室上性心动过速：强心苷兴奋迷走神经 减慢房室传导治疗阵发性室上性心动过速。【不良反应】 安全范围小，生物利用度和个体差异大，易中毒。1.中毒表现 (

37、1)胃肠道。 (2)CNS和色视障碍。 (3)心脏 表现：各种心律失常。 发生机理： 异位节律点自律性增高及迟后除极。 减慢房室传导。 抑制窦房结。 2.中毒预防(1)中毒诱因：低血钾,低血镁,高血钙,心肌缺氧,肝、肾功能不良等。(2)中毒先兆症状：室性早搏、二联律；窦性心动过缓；色视障碍。 3.中毒治疗 (1)停药。 (2)补钾：口服或静脉滴注，用于轻症。 (3)抗心律失常药： 快速性心律失常首选苯妥英钠，也可用利多卡因治疗中毒性室性心动过速及室颤。 窦性心动过缓,房室传导阻滞阿托品。 (4)地高辛抗体。 【给药方法】1.传统给药法：全效量+维持量。 全效量：短期内给足强心苷,所用剂量为全效

38、量。 速给法：快效类强心苷,24h内给足全效量,适用急重病例， 静脉给药。 缓给法：慢效或中效制剂,2-4日内给足全效量,适用轻症 病例，口服给药。 例如：地高辛全效量1.25-1.5mg，维持量0.125-0.5mg2.逐日恒量给药法： 适用轻症病例。 常用地高辛，口服，0.25mg/日，1周左右血药浓度达到稳态。【分类】(1)慢效类：如洋地黄毒苷(digitoxin)，口服给药。(2)中效类：如地高辛(digoxin)，口服给药。(3)快效类：西地兰(cedilanid)、毒K (strophantin)等, 静脉给药。二、受体激动剂( receptor agonists) 1.传统受体激

39、动剂 Ad、NA、IP。 特点: 正性肌力作用强大。 缺点：(1)加快心率。 (2)增加心肌耗氧量。 (3)部分对血管有收缩作用。 2.新型受体激动剂特点：选择性激动1,加强心肌收缩性,增加心输出量对心率影响较小。对外周血管影响较小或扩张外周血管,降低外周阻力,增加心输出量。用于顽固性心衰,常和强心苷、血管扩张药合用药物：(1)受体激动剂： 普瑞特罗；吡布特罗,易致心律失常,已不用。(2)受体部分激动剂：扎莫特罗。(3)DA类药物： 多巴酚丁胺主要激动1。 多巴胺常用中小量,主要激动1、DR。 异波帕胺激动1、2、DR。(4)受体阻断剂:美托洛尔(阻断) 三、磷酸二酯酶抑制剂(PDEI) (1

40、)作用：正性肌力+扩张血管心输出量。(2)机理：抑制PDE心肌和VSMC内cAMP心肌收缩力; 松弛VSM,扩张血管,外周阻力 心输出量。(3)特点：对心率影响不大。(4)应用：试用于急性心功能不全,耐强心苷的慢性顽固性心衰。(5)药物：氨力农(amrinone)：正性肌力较强,不良反应较多,基本不用。米力农(milrinone)：正性肌力强,不良反应轻，仅短期静脉注射治疗急性心衰 。第6节 血管扩张药(vasodilators) 1.治疗心衰的机理 (1)血管扩张药扩张外周小A和小V心脏前后负 荷改善心功能,心输出量。 (2)降低心肌耗氧量。2.应用：治疗慢性心衰的辅助药 顽固性心衰 急性心

41、功能不全 3.应用原则：(1)肺静脉压明显升高者： 选扩张静脉为主的药物，如硝酸盐类；(2)对心排出量低而肺静脉压高者： 选硝普钠，或肼屈嗪和硝酸酯类；(3)对心排出量明显减少而外周阻力升高者： 选扩张小动脉药物，如肼屈嗪、哌唑嗪。4.注意(1)可与强心药合用；(2)剂量不宜过大，否则血压降低，影响心肌供血。(3)左室充盈压无异常增高时，不要过度降低前负荷，否则左室充盈不足影响心输出量;(4)血管扩张药的减负荷作用可导致水钠潴留，由此产生耐受性，故应合并利尿药。 5.药物及分类 (1)硝基血管扩张药(nitrovasodilator) 硝酸酯类(硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯，VA), 硝普钠(A=

42、V)。 (2)受体阻断剂：哌唑嗪、酚妥拉明(AV)。 (3)直接松弛血管平滑肌药： 肼屈嗪(AV)。 (4)钙拮抗剂： 非洛地平,氨氯地平(AV):舒张血管作用强,抑制心肌作用弱。最佳适应症是继发于冠心病、高血压、心脏舒张功能障碍的心衰。 (5)ACEI：如卡托普利。第7节 治疗心衰药物的合理应用慢性心衰治疗以利尿药、ACEI为主。利尿药一般与ACEI和受体阻滞剂合用。ACEI：收缩期心衰必须用，终生用，无症状也用。受体阻滞剂：慢性心衰无禁忌症均需用，不能用于急症，常和利尿药、ACEI合用。洋地黄制剂：不能降低死亡率，一般先用ACEI和受体阻滞剂，如症状未改善，加用地高辛。本类药不主张早期用。

43、地高辛一般和ACEI、受体阻滞剂联合应用。其他药仅供参考。 第20章 抗心绞痛药(antianginal drugs)1.定义2.分型 (1)劳累性心绞痛:又分初发型、稳定型、恶化型三种 (2)自发性心绞痛:又称变异型心绞痛 (3)混合型:见于心肌需氧量增加或不增加时均可发作 临床不稳定型心绞痛包括: 初发型 恶化型 自发性 3.治疗原则： 增加心肌供氧; 降低心肌的耗氧; 辅助用药：抗血小板药，抗血栓药。4.影响心肌供氧和耗氧因素： 影响供氧因素：冠脉灌注压,冠脉阻力; 影响耗氧因素：心肌收缩力,每分钟射血时间和室壁张力。5.抗心绞痛药分类: (1)硝酸酯类：如硝酸甘油 (2)受体阻断剂：如

44、普萘洛尔 (3)钙拮抗剂：如硝苯地平、维拉帕米 (4)其他药物：卡维地洛，尼可地尔等第1节 硝酸酯类(nitrates) 硝酸甘油(nitroglycerin)【药动学】 口服易吸收,但首过效应大,生物利用度低(8%)。 舌下含化吸收迅速,生物利用度高(80%),应舌下含化给药。【药理作用】基本作用：松弛平滑肌,特别是VSM。作用机理；硝酸甘油释放NO激活GCcGMP激活依赖cGMP的PK肌球蛋白轻链去磷酸化平滑肌松弛。*1.血管：松弛VSM,扩张全身AV,尤以扩张毛细血管后V为强。2.心脏：治疗量对心脏无直接作用.但扩张血管,血压下降, 反射性引起心率加快和心肌收缩力加强。3.其它平滑肌：大

45、剂量松弛胆道,尿道,内脏平滑肌,但持续 时间短,无实用价值。【药理作用】基本作用：松弛平滑肌,特别是VSM。作用机理：硝酸甘油释放NO激活GCcGMP 激活依赖cGMP的PK肌球蛋白轻链 去磷酸化平滑肌松弛。1.血管：松弛VSM,扩张全身AV,尤以扩张毛细血管后V为强。2.心脏：治疗量对心脏无直接作用.但扩张血管,血压下降,反射性引起心率加快和心肌收缩力加强。3.其它平滑肌：大剂量松弛胆道,尿道,内脏平滑肌,但持续时间短,无实用价值。抗心绞痛作用机理1.减少心肌耗氧量: 扩张外周A,V心脏前,后负荷室壁张力心肌耗氧量2.重新分配冠脉血流,增加缺血区血液灌注。 (1)扩张A、V心脏前、后负荷左室

46、舒张末期压力血液由心外膜流向心内膜改善心内膜缺血区血液供应。 (2)舒张较大心外膜血管和侧枝血管,对阻力血管作用弱,缺血区阻力血管因缺氧和代谢产物处于舒张状态。在硝酸甘油作用下,非缺血区血管阻力大于缺血区,迫使血液从输送血管经侧枝血管流向缺血区,增加缺血区血液供应。(图)3.保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤 硝酸甘油释放NO促进PGI2和CGRP释放心肌保护。 缺点：扩张血管反射性心率、心肌收缩力耗氧量。【临床应用】1.心绞痛：最常用药物之一,各种心绞痛均有效,预防和治疗均可,舌下含化。2.急性心肌梗塞：缓解心绞痛症状,缩小心肌梗塞范围3.充血性心力衰竭。【不良反应】1.扩血管作用引起:2.耐

47、受性：VSMC内巯基耗竭有关。 硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯特点： 作用同硝酸甘油而弱,维持时间较长,可舌下含化给药。第2节 受体阻断剂(receptor blockers) 【药理作用】基本作用：受体阻断作用作用机理：阻断受体抗心绞痛作用机理：1.降低心肌耗氧量： 阻断心脏1心率,心肌收缩力耗氧量。2.增加缺血区心肌供血(1)阻断心脏1心率舒张期血液由心外膜流向心内膜心肌缺血区供血。(2)阻断冠脉2非缺血区阻力血管的阻力,缺血区阻力血管由于代谢产物而阻力血液由非缺血区流向缺血区。3.其他有利作用： 抑制脂肪分解酶的活性，减少游离脂肪酸(FFA)含量； 改善心肌缺血时对GS的摄取和利用，改善糖代

48、谢； 促进氧合血红蛋白结合氧的解离而增加组织供氧。 缺点：抑制心肌收缩力延长射血时间，心室收缩末期残留血量心室容积室壁张力心肌耗氧量心率舒张期心室充盈血量心室容积室壁张力心肌耗氧量。【临床应用】最常用药物之一1.劳累性(稳定型)心绞痛：对兼有高血压和心律失常者更适宜2.不适用于自发性心绞痛。3.心肌梗死：有效，慎用，因可抑制心肌收缩。 4.联合用药：与硝酸酯类合用,取长补短，增强抗心绞痛效果。 (1)协同降低心肌耗氧量和改善缺血区血液供应,抗心绞痛作 用加强。 (2)相互克服单用时的缺点： 普萘洛尔阻断作用取消硝酸甘油加快心率和增加心肌 收缩力、增加耗氧量的缺点； 硝酸甘油扩张血管作用克服普萘

49、洛尔所致的室壁张力增 加、耗氧量增加的缺点。应用注意：(1)普萘洛尔个体差异大,剂量应个体化。(2)长期服用应逐渐减量停药，否则有反跳现象。(3)与硝酸酯类合用时剂量不宜过大。(4)支气管哮喘、重度房室传导阻滞、潜在性心衰等 禁用。 第3节 钙拮抗剂(calcium antagonists) 硝苯地平(nifedipine) 维拉帕米(verapamil) 地尔硫卓(diltiazem)【药理作用】 基本作用：钙拮抗作用。 作用机理：阻滞钙通道、抑制Ca2+内流。 抗心绞痛作用机理 1.降低心肌耗氧量：钙拮抗作用心率,心肌收缩力心肌耗氧量；血管扩张心脏前后负荷室壁张力心肌耗氧量2.增加缺血区心

50、肌供血(1)扩张冠脉和侧枝循环,解除冠脉痉挛和降低冠脉阻 力冠脉血流量改善缺血区供血。(2)心率舒张期血液由心外膜流向心内膜。3.直接对缺血心肌的保护作用: 钙拮抗剂阻滞Ca2+内流减轻细胞内Ca2+超负荷减轻心肌缺血。4.抗血小板聚集缺点 硝苯地平扩血管作用强,用于抗心绞痛时，反射性引起心率,收缩力,使心肌耗氧量。 【临床应用】1.自发性心绞痛：首选。常用硝苯地平。2.劳累性心绞痛：有效。3.不稳定型心绞痛：有一定疗效,常用地尔硫卓。4.急性心肌梗塞：减轻心绞痛症状,缩小心肌梗塞范围,常用维拉帕米。5.伴有支气管哮喘、外周血管痉挛性疾病更适宜应用注意：伴有心衰的心绞痛,可用硝苯地平,禁用维拉

51、帕米；可与硝酸甘油合用,但应减少用量；硝苯地平可与受体阻断剂合用治疗心绞痛,但维拉帕米禁止合用。三类药物对心脏供氧及需氧诸因素的影响 决定因素 硝酸酯类 受体阻断药 钙拮抗药 室壁张力 心室容积 心室压力 心 率 收 缩 性 心内膜/心外膜 血流比率 侧支血流 第21章 抗动脉粥样硬化药(anti-atherosclerotic drugs) 1.动脉粥样硬化(As)2.药物分类： 调血脂药：(1)主要降低胆固醇和LDL的药物 (2)主要降低TG和VLDL的药物 抗氧化剂：普罗布考； 多烯脂肪酸类：不饱和脂肪酸； 保护动脉内皮药：肝素、硫酸类肝素、硫酸软骨素A、 硫酸葡聚糖。3.疗效评价 第1

52、节 调血脂药（lipidemic-modulating drugs） 1.血脂和脂蛋白： 血脂：chol、TG等 脂蛋白组成：chol、TG、PL和载脂蛋白组成。 脂蛋白：HDL、LDL、IDL、VLDL和CM。2.高脂蛋白血症分型： 家族性高乳糜微粒血症(型) 家族性高胆固醇血症(家族性高-脂蛋白血症) (型，又分为a和b型) 家族性异常-脂蛋白血症(型) 高前-脂蛋白血症(型) 混合型高脂血症(混合型高甘油三酯血症,型)高脂血症的分类临床 脂蛋白升 血脂变化 脂质来源 与As的关系分型 高的种类 I CM TG，TC 外源 无关a LDL TC 内源 明显促进 b VLDL,LDL TG，

53、TC 内源 明显促进III IDL TG，TC 内源 促进IV VLDL TG 内源 促进V CM,VLDL TG，TC 内源和外源 不明3.高脂血症的治疗及疗效(1)饮食疗法：低热量、低脂肪、低胆固醇。(2)体育锻炼。(3)药物疗法：降低LDL、VLDL、TC、TG、apo B， 升高HDL、apo A。一、主要降低胆固醇和LDL的药物 HMG CoA还原酶抑制剂 (HMG CoA reductase inhibitors)(statins，他汀类)1.作用：(1)调脂作用：TC、LDL、VLDL，HDL。(2)非调脂作用： 改善血管内皮功能，提高内皮对扩血管物质的反应性； 抑制VSMC增殖

54、和迁移，促进凋亡； 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞形成，使As斑块稳定和缩小 降低血浆C反应蛋白，减轻As的炎症反应过程； 抑制巨噬细胞和单核细胞的黏附和分泌功能； 抑制血小板聚集和提高纤溶活性。2.机制：HMG CoA还原酶是chol合成的限速酶.本类药物抑制此酶,减少chol合成；LDL受体表达增强，血浆LDL和VLDL清除增加；胆固醇合成减少也使apo B合成减少，使VLDL合成减少。 3.应用：主要用于原发性高胆固醇血症杂合子家族性高胆固醇血症(a和b)型高脂蛋白血症糖尿病性和肾性高血脂症为首选亦可用于肾病综合症、血管成行术后再狭窄、预防心脑血管病急性发作、缓解器官移植后的排异反应、治疗

55、骨质疏松。 4.不良反应: 少而轻. 胃肠道，转氨酶、ALP升高，骨骼肌溶解症。5.常用药物： 美伐他丁、洛伐他丁、普伐他丁、辛伐他丁和氟伐他丁等。 考来酰胺(cholestyramine,消胆胺)考来替泊(colestipol,降胆宁)【药理作用】特点: 降低血TC和LDL。作用机理：(1)促进肝中chol向胆酸转化。 (2)抑制chol吸收。【临床应用】a型高脂蛋白血症。【不良反应】1.胃肠道反应。2.长期应用影响脂溶性维生素和叶酸吸收。3.与香豆素类,强心甙,噻嗪类,某些抗生素,铁剂合用时,影响后者吸收。二、主要降低TG和VLDL的药物烟酸【药理作用】1.降低血TG,VLDL和LDL(主

56、要降低TG、VLDL)。2.升高HDL。作用机理：抑制脂肪分解，减少TG合成，提高脂蛋白酯酶(LPL)活性，减少载脂蛋白B的合成。【临床应用】 用于,，,型高脂蛋白血症。【不良反应】1.胃肠道刺激症状。2.皮肤潮红,全身瘙痒。3.肝损害。 同类药物：烟酸肌醇脂、烟酸山梨醇脂，其作用温和持久，不良反应较轻。 贝特类（fibrates）【药理作用】1.降低血TG、VLDL、LDL、TC，升高HDL。2.非调脂作用：抗凝血、抗血栓、抗炎等。3.抑制血小板聚集。作用机理：(1)抑制肝脏合成VLDL和TG;(2)提高脂蛋白酶活性,促进VLDL和TG分解代谢;(3)激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR

57、-） 【临床应用】b,型高脂蛋白血症，对家族性III型高脂血症效果更好。【不良反应】较轻1.消化道反应2.肝功损害3.肌炎(横纹肌溶解症)常用药物：氯苯丁酯，吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特。 第2节 抗氧化剂普罗布考(probucol，丙丁酚)1.作用：（1）抗氧化剂，抑制ox-LDL的形成。（2）降低TC、LDL，增加HDL。（3）抗As。2.应用：各型高胆固醇血症。3.不良反应：轻而少。主要为胃肠道反应，偶见其 他反应。此外，还有维生素E等。 第3节 多烯脂肪酸类不饱和脂肪酸(unsaturated fatty acids)作用特点:1.降低血TG、chol、LDL和VLDL，升高

58、HDL。2.抑制血小板聚集，改善血液流变学。3.抗As4.用于型高脂蛋白血症。5.常用药物有亚油酸丸、亚麻酯、亚油甲苄胺、二十碳五烯酸、鳕鱼肝油丸、益寿宁、脉通等 第4节 保护动脉内皮药肝素抗As作用：降低TC、TG、LDL、VLDL，升高HDL；对动脉内皮有高度亲和力，中和多种血管活性物质，保护动脉内皮；抑制白细胞向内皮下迁移；抑制VSMC增殖和迁移；加强酸性成纤维细胞生长因子的促微血管生成作用；抗血栓。 不利作用：抗凝血而导致的出血，不用于As。天然类肝素(硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素） 优点：出血少。第22章 抗高血压药(降压药)(antihypertensive drugs，h

59、ypotensive drugs)1.高血压的定义： 高血压是一种以动脉压升高为特征,可伴有心脏、血管、脑和肾等器官功能性或器质性改变的全身性疾病。成年人血压超过140/90mmHg可诊断为高血压。2.高血压分类 (1)原发性高血压 (2)继发性高血压 2004中国高血压防治指南分类正常血压：120/80mmHg正常血压上限：120-139/80-89mmHg期高血压：140-159/90-99mmHg期高血压：160/100mmHg 3.危害：VEC损伤As缺血性心脑血管病血管破裂中风心室负担加重，重构心脏病血管壁重构As主要危害器官：心、脑、肾4.血压形成和调节因素： 形成因素：心脏、血管

60、和血液 调节因素：主要有神经调节和体液调节。第1节 抗高血压药物的分类 1.利尿降压药:噻嗪利尿药袢利尿药保钾利尿药2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)：卡托普利等。AT1阻断药：氯沙坦等。肾素抑制药：雷米克林等。醛固酮受体阻断药: 依普利酮 3.钙通道阻滞药:硝苯地平等4.肾上腺素受体阻断药受体阻断药：哌唑嗪受体阻断药：普萘洛尔和受体阻断药：拉贝洛尔等5.交感神经抑制药中枢性抗高血压药：可乐定等。神经节阻断药：樟磺咪芬等。去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：利血平等。6. 血管扩张药: 直接舒张血管药:肼屈嗪,硝普钠等钾通道开放药:二氮嗪,米诺地尔 第2节 抗高