药品生产变更控制系统及不合格物料处理课件

1、药品生产变更控制系统及不合格物料的处理 主讲人：李小鹏1第1页，共31页。一、变更控制系统变更的定义？2010年版GMP有关变更控制的条款为什么要进行变更控制变更管理的原理引起变更的原因引起变更的范围变更处理的级别变更控制的分类变更处理的流程 2第2页，共31页。什么是变更控制？ 对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复性（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。变更控制：是一项书面规程。说明了当药品生产、包装和检测中涉及到对厂房设施、原材料、设备和工艺的变更，或出现其他任何可能对产品质量或支

2、持系统产生影响的变更时所采取的行动和措施。3第3页，共31页。为什么要进行变更控制？确保标准的权威性，防止随意变化。确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。从法规角度需要进行必要的变更审批程序。变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。便于质量追溯，进行质量跟踪。为质量信息系统提供基础信息（质量回顾）。4第4页，共31页。药品生产管理规范（2010年修订 ）第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、

3、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。第二百四十二条变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。第二百四十三条与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。第二百四十四条改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当

4、对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。第二百四十五条变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。第二百四十六条质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。5第5页，共31页。变更控制的原则变更控制的原则 .应进行风险管理的手段来评估变更的风险。 .评估法规的符合性。 . 变更应由开发、生产、质量、法规、医学等专家进行评估，预先设定接受标准。 .变更实施后，应评估效果、避免对药品质量的不良影响。 6第6页，共31页。引起变更的原因法律规定目标成本有效性可利用性陈旧过时CAPA改进内部引起的变更7第7

5、页，共31页。变更控制的范围产品的上市和撤市厂房的设施、布局公用系统，如水系统工艺设备原辅料、包装材料及供应商标准和分析方法工艺及关键参数清洁规程与产品接触的介质，如润滑剂、清洁剂等计算机软硬件影响法规的注册、备案文件的变更8第8页，共31页。变更的分类按级别分类： 级别（关键质量变更） 级别（主要质量变更） 级别（一般须申报的变更）9第9页，共31页。变更的分类计划外 非计划变更实际上就是偏差，应当按照偏差处理程序/非一致性报告系统进行处理。计划内 计划性变更是计划好的经过预先批准的变更，有可能是临时变更或永久变更。 .工艺变更 .产品配方或设计变更 .厂房设施，设备，公用设施和自动化系统的

6、变更 .批记录，生产指令，sop的变更 .分析方法，标准的变更 .原材料变更10第10页，共31页。变更控制的流程变更申请变更审核批准申请确认实验法规批准批准实施实施跟踪文件归档11第11页，共31页。变更控制的流程提出变更申请对变更申请进行评估，审核，列出相关的实施计划进行试验和验证，更新相关规程批准变更的实施实施变更，跟踪并反馈实施效果部门和个人相关部门申请人及相关部门质量部门法规部门相关部门12第12页，共31页。变更控制的职责变更申请部门：提供详细的变更方案、依据，变更的执行，变更前的人员培训。相关部门：进行细致的评估，完成相关的变更计划。质量部门：制定流程，组织审核和评估，制定实施计

7、划，批准变更并跟踪便跟的效果。法规部门：评估变更对注册文件的影响，进行法规申请，批准变更的实施。变更管理员：协调变更文件的起草、评估、实施、归档。13第13页，共31页。变更流程涉及部门变更申请变更申请的编号变更申请的评估和审核14第14页，共31页。变更流程变更申请的批准变更实施前的准备、试验变更的备案和准备变更跟踪、评价和实施15第15页，共31页。变更流程变更的反馈变更的归档16第16页，共31页。变更管理的几个关键点完善的流程专业的人员变更委员会、专业人士文件的变更法规的影响17第17页，共31页。变更管理贯穿于产品的生命周期研发：根据各个阶段特点制定相应程序技术转移：记录并评估任何变

8、化生产：完善的流程产品撤出：评出影响18第18页，共31页。二、不合格物料处理1.不合格物料的来源2.经检验不合格的物料由物料所在部门填写不合格品处理报告单，提出书面处理意见报质量管理部审核并签署处理意见。3.不合格物料的处理19第19页，共31页。1.不合格物料的来源 进厂后经检验不合格的原辅料；在库房贮存保管过程中由于养护不当或超过有效期造成不合格的物料；在生产过程中被污染而产生的不合格物料；品名、规格、剂量、用法、适应症、禁忌、有效期等项目印错的标签、说明书及大、中、小盒、铝箔等；批准文号、注册商标、条形码、公司名称印错的标签、说明书及大、中、小盒；大、中、小盒纸质差，或在运输途中已损坏

9、或可能破损的。被污染的内包装材料。 药品生产过程中的不合格中间体、半成品及成品。 20第20页，共31页。2、处理意见 经检验不合格的物料由物料所在部门填写不合格品处理报告单，提出书面处理意见报质量管理部审核并签署处理意见。21第21页，共31页。3.不合格物料的处理不合格原辅料的处理 质量责任在于供应方的不合格原辅料不得退回供应方，而必须及时就地封存，并向省药品监督管理部门汇报。由物料部通知供应方来人，由质量管理部通知省药品监督管理部门来人，对不合格的原辅料进行就地销毁。销毁时，必须要有质量管理部部长、省药品监督管理部门的人员在场。如属生产耗损或贮存过程中产生的不合格原、辅料，则由其所在部门

10、负责销毁、质量管理部负责监督。销毁要有记录，质量管理部门负责人、操作人员必须签字（如属供货质量问题的原辅料，省药品监督管理部门的现场监督人员必须签字）。22第22页，共31页。3.不合格物料的处理不合格包装材料的处理不合格的印字包装材料不得退回供应方，必须作销毁处理。如属印刷原因、运输原因而导致的不合格包装材料，由物料部通知供货厂方来人核实，物料部执行，在质量管理部门的监督下销毁。物料贮存过程中产生的不合格包装材料，则须经物料部长批准，仓库保管员执行，在质量管理部监督下销毁。属生产耗损的包装材料，直接由操作人员销毁，质监员监督。销毁要有记录，操作人、监督人均应签字。23第23页，共31页。不合

11、格中间体、半成品、成品处理：1.不合格中间体、半成品的处理车间在生产中发生的不合格中间产品，质监员立即报告车间主任，车间立即将产生不合格品的工序停产，把不合格品转移至不合格品暂存库，挂上“不合格”标志牌，并标明不合格品的品名、来源、批号、数量、记录人。质监员同时将情况报告质量管理部和生产部。车间主任召开分析会，必要时，质量管理部和生产部派人参加，查明原因，提出改进措施。由车间主任填写不合格品处理报告单，由生产部审核后报质量管理部审核，经主管副总批准后执行。生产部按批准的方法处理，处理过程中必须要有质监员现场监督并记录。对上述处理过程在批记录中要有偏差分析。24第24页，共31页。不合格中间体、

12、半成品、成品处理：2.不合格成品的处理经中心化验室检验不合格的成品，由成品保管员负责将黄色绳及“待验”标志取下，叫搬运工将不合格品转移至不合格品库区，挂上“不合格”标志，并标明产品名称、规格、批号、数量、来源及记录人。质量管理部会同生产部到车间进行调查。必要时由主管副总经理主持召开质量分析会，质量、生产、工程、物料、技术等部门负责人及相关人员参加，分析问题，查找原因，提出解决措施和方法。在确保产品质量的情况下，并有切实可行的措施，该批产品可以返工，返工后产品，经检验合格，方可入库。若该产品不能返工，按不合格品销毁管理制度销毁。该不合格品如涉及到相邻批次时，应一并处理。上述处理过程，在批生产记录

13、中要有偏差分析。25第25页，共31页。不合格品销毁：1.不合格品的确认：经质量管理部检验不符合质量标准的物料或中间体、半成品、成品。2.需销毁的不合格原料、辅料、包装材料、生产尾料、中间体、成品由物料所在部门提出申请，填写不合格品销毁单，写明品名、规格、批号、数量报质量管理部审核、主管副总经理批准后方可执行销毁； 26第26页，共31页。不合格品销毁 3.不合格品销毁处理方法：对报废的退回产品、原辅料、成品、中间体、生产尾料等脱去外包装后进行焚烧或深埋，深埋至少1.5米深。对报废的退回的包装材料特别是标签、说明书、合格证、印有文字的内包装材料进行烧毁。销毁方式或地点有可能对环境造成影响的，必

14、须征得当地环保部门的同意。27第27页，共31页。不合格品销毁 4.销毁执行现场要有质监员在现场监控，监督整个销毁过程符合要求，并作好记录，存档备查。5.销毁特殊管理的药品，应请当地药品监督管理部门派人现场监督销毁。6.销毁记录应写明：品名、规格、批号、数量、销毁日期、销毁地点、销毁方式、销毁人、监督人签字，销毁记录保存到销毁日期后三年。28第28页，共31页。不合格品管理：1.凡不合格原辅料不准投入生产，不合格半成品不得流入下工序，不合格成品不准出厂。2.当发现不合格原辅材料 、半成品（中间产品）和成品时应按下列要求管理。立即将不合格品隔离于规定的存放区，挂上明显的不合格标志；必须在每个不合格品的包装单元或容器上标明品名、规格、批号、生产日期等；填写不合格品处理报告单，内容包括：品名、规格、批号、数量，查明不合格的日期、来源，不合格项目及原因、检验数据及负责查明原因的有关人员等,分送各有关部门。29第29页，共31页。不合格品管理： 由质量管理部门会同生产部门查明原因，提出书面处理意见，负责处理的部门限期处理，质量管理部门负