验证与再验证的方法课件

1、药品生产验证与再验证吴晓丽2010年11月07日第1页，共70页。第一章 总述第2页，共70页。1、介绍验证的必要性2、企业现阶段在验证工作实施过程中存在的问题3、验证的组织机构设置及日常管理4、验证的分类及应用范围5、验证的文件形式6、培训在验证工作中的重要地位 第3页，共70页。一、药品生产验证的必要性 是质量保证体系的需要，是产品生产的基础，质量保证的三个基本原则：1、质量、安全及其有效性必须设计和建立在产品之中；2、质量不能从产品中检查出来； 3、每个生产步骤都到控制。 工艺和系统验证是达到这个目标的根本条件。（药品生产质量管理规范是质量保证体系的一部分，同时引入全面质量管理的概念）验

2、证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是实施GMP的基础。第4页，共70页。 相关信息： 2006年，142家药品生产企业被停产停业整顿，依法吊销4家企业的药品生产许可证，收回GMP(药品生产质量管理规范)认证证书86张。 2006年10月份，国家局修订的GMP征求意见稿已公布，全文十五章三百四十三条。 2006年9月，药品GMP认证检查项目共265项，其中关键项目（条款号前加“*”）127项,一般项目139项。 第5页，共70页。二、现阶段企业在进行验证工作中可能存在的问题 缺乏时间 缺乏人员 缺乏足够的经验和知识 工艺的改变 各种验证间关系不明确 缺乏完善的文件体系 缺乏实施验证

3、低水平的文件设计第6页，共70页。三、验证的组织机构设置及管理程序 确定验证的组织机构应为常设机构 成立验证领导小组（作为公司文件明确） 分设各验证工作小组 明确领导小组及工作小组的验证工作职责 确立验证项目（新增项目的确定） 确立验证工作程序 确立验证文件的管理方式 第7页，共70页。 验证工作程序确立的原则 对验证文件的形式进行规定 验证方案的起草、审核、批准 验证工作的实施 验证实施情况的总结 验证结果的总结 验证报告 验证过程中存在问题的纠偏程序第8页，共70页。 可能在的问题 未进行授权 无组织机构 验证职责不明确 主管验证工作的领导对验证工作不了解 验证参与的主要人员变更后工作未继

4、续 没有制订验证的工作计划（年计划）第9页，共70页。四、验证的几种分类1、前验证 开发阶段进行的验证。 在预先计划的验证方案基础上，建立用于生产的工艺过程、程序、系统、设备或机械达到与预期目的一样的文件依据。 是新工艺、新品种向生产转移的的必要条件，是新品研究的终点，同时也是正常生产的起点。 无菌产品的灭菌工艺必须进行前验证第10页，共70页。2、同步验证 一般用于产品验证及设备、系统的初次验证 对于产品验证一般要求在前验证的基础上对完整的工艺参数控制过程进行验证。 对于产品验证至少头三批正常生产批量的生产过程中进行对关键步骤和关键点的监控。 先决条件：要有完善的取样计划，经验证的检验方法及

5、基本完善的生产工艺。第11页，共70页。3、回顾性验证 对过去生产中累计的结果进行分析，来评估工艺过程的一致性。 一般用于产品的再验证或工艺用水系统的再验证。 一般用于生产批次量较多的品种。有至少6至20批以上的符合要求的数据。 运用统计学的方法，对所得数据进行总结，对偏差进行分析并得出验证结果。 确立工艺条件、检验方法、质量标准没有变更（三同一原则）。 一般不作为首选验证方案，也不需要预先制订方案。第12页，共70页。4、再验证 是一种重复进行的工艺验证，以提供根据变更控制程序对工艺过程/设备中的变更并没有对产品工艺特性及质量造成影响的证明。 验证工作程序中应明确再验证的周期。 第13页，共

6、70页。5、变更控制 主要可分为需要验证的变更和不需验证的变更： 生产工艺的改变； 质量标准的改变； 原料让步放行等。 设备系统的变更一般在验证中体现，不走变更程序。 所有的变更，均要经过相关专业的会审，一般由公司QA批准。（欧盟及美国GMP的规定）第14页，共70页。五、验证文件的形式 根据企业特点自行确定，一般要有以下几个方面： 1、验证的组织及分工 2、验证计划 3、验证的方案及审批 4、验证的实施过程 5、验证的总结 6、验证结果的审批 7、验证报告第15页，共70页。六、培训在验证工作中的重要性 培训的目的 培训的对象 培训的内容 培训的方式 培训的记录及归档 第16页，共70页。第

7、二章清洁验证及再验证第17页，共70页。一、清洁验证的重要性 清洁方法是药品生产过程的重要组分。 清洁方法不当，药品就可能受到前批生产留下的多种物质的污染。 清洁剂有残留污染的可能性。 微生物的残留对下批产品的生产可能带来污染。 进行清洁验证是确认清洁方法有效性的依据。 清洁有效期的确定依据。 （清洁、消毒方法的所有内容都在验证之列） 第18页，共70页。二、企业在验证中存在的问题 品种选择 多个品种生产时，是否使用了相同的清洁方法； 不同清洁方法进分别进行清洁验证； 一般情况下，同一设备采用一种清洁方法。 最难清洁物质的确定 活性成分 溶解度考察 中药的特殊情况第19页，共70页。二、企业在

8、验证中存在的问题 清洁方法单一 清洁操作规程制定不完善，与现有设备及品种的清洁需求不一致，不能达到清洁效果。 未针对不同品种采用不同的清洁方法。 清洁剂与消毒剂选择不合理。 清洁验证目的不明确 未针对清洁操作规程进行。 第20页，共70页。二、企业在验证中存在的问题 最难清洁部位和取样点 死角、清洁剂不易接触的部位、压力和流速迅速变化部位、容易吸附残留物的部位等。（取样难度） 残留量限度的确定 分析方法客观能达到的能力，浓度限度为10mg/kg。（接触面积、最小批量、安全因子等） 生物活性限度，正常日剂量的1/1000。（共用面积、最低日治疗量、安全因子、批数量等） 目检不得有可见的残留物。

9、微生物限度要求，（每25cm2不得超过50CUF） 第21页，共70页。二、企业在验证中存在的问题 取样与检验方法 最终淋洗水取样（用量必须小于最小批量） 擦拭取样（面积、擦拭方法、处理方法等） 空白取样法 回收率的研究（空白与对照相结合） 清洁有效期确定的依据 第22页，共70页。三、设备清洁的再验证1、再验证的周期要求 清洁程序做了重要修改 生产的产品改变，现有的清洁程序可能对之不适用 设备形状有重大变更 规定配制的清洁剂浓度或品种发生变化 到了规定的清洁的再验证周期第23页，共70页。三、设备清洁的再验证2、偏差处理 超出规定限度并证明非检验方法所致 考虑清洁规程的可行性 考虑验证方案的

10、可行性 做好详细记录并经审核批准重新修订实施第24页，共70页。3、再验证的方法 验证小组开展活动，提出再验证计划。 选定清洁方法。 制定验证方案，包括最难清除的物质和最难清洁的部位，确立合格标准，制定取样和检验的方法等。 按验证方案展开验证工作，做好记录。 纠偏措施：查找原因或制订新的清洁程序，重新验证。 第25页，共70页。最新中国GMP征求中对清洁验证的要求 清洁方法应经过验证证实其清洁的效果，以有效防止污染与交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况，所使用的清洁剂、取样方法和位置、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等等。 第26页，共70页。第三章生产工艺验证及再验证第27页，

11、共70页。一、工艺验证的重要性 保证药品生产在含量、质量、纯度及稳定性等方面对预定的质量标准具有良好的可靠性与重现性。 保证投入正常生产产品生产工艺的可行性与稳定性。 获得正式生产的产品工艺控制参数及质量控制指标（中间控制标准）。第28页，共70页。二、工艺验证中存在的问题 1、工艺验证的前提条件不明确 产品质量标准、工艺规程 相关标准操作规程（生产及检验） 批生产记录 经验证的检验方法 仪器、仪表、计量器具的校验 厂房、空气净化系统、纯化水系统及相关设备已得到验证 第29页，共70页。二、工艺验证中存在的问题 3、工艺验证应达到的限度设定 4、工艺验证中的取样方法与检验方法 5、工艺验证中的

12、批量问题 6、工艺验证的批数及周期 7、每个新产品进行生产时都必须进行生产工艺验证第30页，共70页。三、生产工艺的再验证1、再验证的周期 产品配方、生产步骤或批量有改变。 工艺设备有较大的变更。 采用了新的设备。 设备大修。 质量控制方法的大的变更。 中间控制及质量控制的结果表明有必要。 首次验证规定的周期第31页，共70页。2、生产工艺再验证的方法 到达规定周期的再验证，如批量较多时，可采取回顾性再验证；如批量较少时，可采取同步验证的方式进行。 局部配方、设备等环境因素进行局部验证。 质量标准有大的改变（如标准提升）时应进行全方位的验证。 质量标准（中间产品内控）改变时，对改变所影响的工艺

13、过程进行再验证。 第32页，共70页。3、生产工艺再验证方案 回顾性再验证为收集近期生产的6至20批以上的生产数据。其批记录符合GMP要求，记录中的偏差有合理的分析。 回顾性验证一般不适用于无菌生产工艺的再验证。 同步验证按首次验证的方法进行。 局部验证仅对局部工艺进行验证。 第33页，共70页。生产工艺回顾性再验证过程 1、验证目的 确认该品种工艺的可靠性和控制参数的正确性； 关键工序的质量的稳定性。 2、验证依据 技术参数（设备、产品的技术参数） 标准操作规程、标准管理规程 工艺规程 判定标准 第34页，共70页。 3、验证步骤 收集产品连续生产6至20批的各工序生产数据，一般采用列表的方

14、式来表明； 数据一般包括产品技术参数及质量控制参数； 用数理统计的方法对所得到的数据进行分析； 一般查找“控制图系数选用表”对其可允许接受的限度进行计算。 得出工序验证结论，进而对产品各工序验证总情况进行总结，得出结论，批准验证结果。第35页，共70页。第四章设备验证及再验证第36页，共70页。一、设备验证的实施过程 设计选型确认 安装确认 运行确认 性能确认 采取的纠偏措施及其批准 第37页，共70页。二、设备验证中存在的问题 验证过程确定达不到预期的设计参数 验证过程确定达不到预期的质量标准 验证过程中的纠偏问题 灭菌设备的验证无法进行（热分布均一性、热穿透或灭菌及去除热原的能力）第38页

15、，共70页。三、设备再验证1、强制性再验证 测试仪器、计量器具。 压力容器。2、定期再验证 正常情况下，每年验证一次。 设备大修后或更换后应进行验证。第39页，共70页。3、设备再验证的方法 应制订每年设备再验证的计划及组织形式； 每年定期进行的验证可只进行运行确认及性能确认； 设备大修或安装位置变更时应根据需要进行安装确认； 新进设备应按首次验证要求进行。 第40页，共70页。第五章工艺用水系统验证及再验证第41页，共70页。一、工艺用水系统验证过程安装确认过程1、设备部做设备开箱验收： 按设备购货合同和装箱单，对供应厂商提供的箱内物件进行清点核对。检查箱内设备出厂合格证、使用说明书、装配图

16、、安装图等原始资料和技术文件；检查主机、配件、材质、管件、阀门等器件质量，随机技术资料、各种仪器仪表校验合格证、检查结果应纪录；检查合格后，填入库单入库。2、设备部在设备开箱验收后建立设备资料档案，整理设备使用手册等技术资料，归档保存； 第42页，共70页。3、设备部安装前的现场准备工作 ： 主要对新制水间的承重地面、空间进行实地测量，检查设备所要求的水、电、气（汽）、线路及管道等位置、是否达到设备安装条件要求。4、质量部对计量器具、仪表进行校验。 5、设备部组织安装施工及完毕后清场，并作安装检查及清场记录。填写设备、工程安装验收单 。 第43页，共70页。6、安装后的检查确认：安装完成后，按

17、照供货合同和技术合同及供应商提供的技术资料、生产工艺流程及质量控制图、系统管网图确立安装确认的检查项目、检查内容及检查标准，逐项检查。如:纯化水的安装确认我们详细确立了如下检查项目、检查内容及标准：7、对安装后的管道进行试压并记录 ；8、在确认系统安装严密无泄漏的情况下，对水储罐、管道及分配系统进行清洁、钝化、消毒并作记录； 9、单体试车记录； 10、对水系统进行性能、质量、适用性评价。水系统安装完成后，根据系统设计方案及技术参数、设计图纸、采购定单、供应厂商提供的技术资料进行评价，并记录。 第44页，共70页。11、设备部整理纯化水系统所有设备操作手册和日常操作、维修、监测的SOP及各种记录

18、，对纯化水系统操作人员进行岗位培训并记录培训情况。12、纯化水操作人员根据GMP要求、设计标准、操作手册和单机试车资料起草操作SOP文件试行，按文件审批程序审批。13、由设备部汇总水系统的文件资料 ，报质量部审查，验证小组提出结论并签字后，验证组长审批。安装确认完成。 第45页，共70页。运行确认过程(1) 制水系统各设备运行情况检查确认；(2) 设备运行参数测定； 这两步主要进行如下工作：测定设备进出口水质，确认设备的脱盐率、水利用率、产水量等技术参数是否达到设计要求，水质分析指标按照技术合同确定的标准是否达到要求。(3)制水系统各步水质及分配系统水质取样、检测是否符合标准要求.4)管路及水

19、泵检查确认；检查管路、水泵、阀门、密封圈等有无泄漏、存水等缺陷 。第46页，共70页。(5)电器控制装置、计算机控制、显示、记录系统检查及数据传输偏差调整与确认；6)由质量管理部、工程设备部确认由制水岗位起草的水系统试行文件如:操作SOP、清洁与消毒SOP，生产岗位记录表，工程设备部起草的水系统维护、保养SOP，各种记录等.设备部写出水系统运行确认报告，报质量部审查，验证小组提出结论并签字后，验证组长审批。运行确认完成。 第47页，共70页。性能确认过程1、贮罐清洗、消毒方法验证 a、于纯化水贮罐内壁均匀喷洒1g/ml核黄素，按规定程序进行清洗，清洗完成后用紫外灯照射贮罐内壁，应无荧光。然后用

20、1mol/LNaOH进行循环消毒1小时。 b、对纯化水贮罐消毒后按规定程序进行淋洗，对淋洗用纯化水及最终淋洗水进行pH及电导率测定，两者应一致。 第48页，共70页。2、 水系统的初期验证 水系统按照设计要求安装、调试、运行确认完成后进入制水工艺生产的初期验证阶段，这一阶段对各个控制点的取样频繁，每天定时、定点、专人、按规程要求取样，持续三个周期（5天时一个周期）。纯化水系统初期验证：A、纯化水贮水罐、总送水口、总回水口、各用水点，在3个周期内每天按规程取样，并记录水温和流量。B、各使用点每天轮流取样，特别是最远处的使用点天天取样，并记录水温。C、纯化水制备系统关键控制点如：饮用水、一级反渗透

21、前、一级反渗透后、二级反渗透后，EDI出水口，每个验证周期取水一次，共3次（重新取样除外）。 第49页，共70页。3、水系统的后期验证 经过初期验证合格后，制水系统进入了使用阶段，但验证工作并没有结束，还需要对其进行后期验证，该阶段紧接初期验证，将持续一年时间。第50页，共70页。二、工艺用水系统验证中存在的问题 性能确认验证周期的确定 取样点的选择、各取样点的取样周期 消毒方法的验证 异常情况时的纠偏措施（如某一取样点水质不合格） 日常监控的要求 第51页，共70页。三、工艺用水系统的再验证 方法：即可采用同步验证的方法，也可采用回顾性验证。 同步验证需制定验证计划并按计划执行。 同步验证按

22、首次验证的方法进行，仅做性能确认即可。 回顾性验证可收集三个月的水质监控及检测数据，对其进行分析，总结。 影响制水工艺的关键设备变更时应做再验证。（改变装载状态、改变工艺参数、重大维修等）第52页，共70页。第六章空气净化系统验证及再验证第53页，共70页。一、空气净化系统验证方案（略） 第54页，共70页。二、空气净化系统的再验证1、正常运行时：空气净化系统每年验证一次。2、洁净厂房的性能发现偏移时应对系统进行检查，对于系统中存在的影响因素要进行排除，更换时应进行再验证。3、日常监控：应根据剂型来选择，如是无菌制剂，尘降菌的菌落检查每班都是要做的，且是动态情况下做。悬浮粒子至少半年是应该做一

23、次的。一般剂型每两月进行一次。第55页，共70页。3、高效过滤器检漏试验 用尘埃粒子计数器法： 通常用小采样量仪器如2.83L/min，以尘埃粒子计数法规定的限度做为判定标准，或发现有明显的粒子数变化。 操作方法：采样口距离过滤器2至3cm，移动速度5至20mm/s。 第56页，共70页。2、 DOP或PAO法 使用仪器：烟雾发生器、检漏器。 方法：接收器的采样头离过滤器距离约2cm，巡检速度在23cm/s以内。 标准：泄漏率应小于99.99%。 问题：价格高，费用贵。第57页，共70页。 第七章验证工作的检查要点第58页，共70页。 1、验证管理规程是否完善，如是否有计划、有组织、定周期、定

24、程序；验证组织工作是否规范，如是否按验证对象建立验证小组，制定验证方案，写出验证报告，收齐验证原始记录。第59页，共70页。 2、验证方案是否科学，验证方案中是否目的明确，方法科学可行，技术指标和验证周期预先设定，实施步骤具体详尽；3、验证报告是否可靠完整，如验证报告中是否有数据、结论、评价、建议；原始数据完整，指标量化；验证文件归档整齐；第60页，共70页。4、根据制品特点确定验证检查重点，无菌制品的生产验证应围绕验证工作对无菌制造过程的保证程度，最终可灭菌制品的生产验证重点是对产品的灭菌过程的完整性、可靠性进行验证。 第61页，共70页。 最新GMP征求意见稿有关验证方面的内容第62页，共70页。 第一节 原则第一百五十条 药品生产企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第63页，共70页。 第二节 基本要求第一百五十一条 每个药品生产企业应确定需要进行的确认和验证工作，以证明其特定操作的关键部分是受控的。第一百五十二条 药品生产企业确认和验证工作的要素应在验证主计划中以文件形式清晰说明。第64页，共70页。第一百五十三条 应建立和提供确认和验证的文件和记录，以证明：（一）厂房、辅助设